Telmisartan/hydrochlorothiazid ratiopharm Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Při současném podávání hydrochlorothiazidu a telmisartanu nedochází u zdravých dobrovolníků k
vzájemnému ovlivnění farmakokinetiky jednotlivých látek.

Absorpce
Telmisartan: Po perorálním podání je vrcholové koncentrace telmisartanu dosaženo za 0,5 - 1,5 hodiny po
podání dávky. Absolutní biologická dostupnost telmisartanu v dávce 40 mg činila 42 %, v dávce 160 mg %. Jídlo nepatrně redukuje biologickou dostupnost telmisartanu s redukcí plochy pod křivkou závislosti
plazmatických koncentrací na čase (AUC) přibližně od 6 % (dávka 40 mg) do 19 % (dávka 160 mg). Po hodinách po podání telmisartanu nalačno nebo současně s jídlem se jeho plazmatické koncentrace neliší.
Nepředpokládá se, že by menší redukce AUC mohla vést ke snížení terapeutické účinnosti. Telmisartan se
při opakovaném podávání v plazmě významně nekumuluje.
Hydrochlorothiazid: Po perorálním podání kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid je vrcholových hladin
hydrochlorothiazidu dosaženo přibližně za 1,0 - 3,0 hodiny po podání dávky. Na základě kumulativního
renálního vylučování hydrochlorothiazidu byla absolutní biologická dostupnost okolo 60 %.

Distribuce
Telmisartan je významně vázán na plazmatické proteiny ( 99,5 %), především na albumin a kyselý
alfa-1-glykoprotein. Zjevný distribuční objem telmisartanu je přibližně 500 litrů, což navíc svědčí o
jeho tkáňové vazbě.
Hydrochlorothiazid je z 68 % vázán na bílkoviny v plazmě a jeho distribuční objem je 0,83 - 1,14 l/kg.

Biotransformace
Telmisartan je metabolizován konjugací na farmakologicky neaktivní acyl-glukuronid. Glukuronid mateřské
sloučeniny je jediným metabolitem identifikovaným u člověka. Po podání jednotlivé dávky telmisartanu
značeného 14C představuje glukuronid přibližně 11% měřené radioaktivity v plazmě.
Izoenzymy cytochromu P450 nejsou do metabolismu telmisartanu zapojeny.
Hydrochlorothiazid není u člověka metabolizován.

Eliminace
Telmisartan: Po intravenózním i po perorálním podání byla většina 14C značeného telmisartanu v podané
dávce (> 97 %) vyloučena stolicí cestou biliární exkrece. Jen nepatrné množství bylo nalezeno v moči.
Celková plazmatická clearance telmisartanu po perorálním podání je > 1500 ml/min.
Terminální eliminační poločas byl delší než 20 hodin.

Hydrochlorothiazid je téměř kompletně v nezměněné podobě vylučován močí. Okolo 60 % perorální
dávky je eliminováno během 48 hodin. Renální clearance činí přibližně 250 - 300 ml/min. Terminální
eliminační poločas hydrochlorothiazidu je 10 - 15 hodin.

Linearita/nelinearita
Telmisartan: Farmakokinetika perorálně podaného telmisartanu v dávkách 20 - 160 mg není lineární
díky většímu než proporcionálnímu nárůstu plazmatických koncentrací (Cmax a AUC) při narůstajících
dávkách.
Hydrochlorothiazid vykazuje lineární farmakokinetiku.

Další zvláštní populace

Starší pacienti
Farmakokinetika telmisartanu pacientů starších a pacientů mladších 65 let se neliší.

Pohlaví
Plazmatické koncentrace telmisartanu jsou obecně 2 - 3x vyšší u žen než u mužů. Nicméně v klinických
studiích nebyla u žen shledána významně vyšší odezva krevního tlaku nebo významně vyšší incidence
ortostatické hypotenze. Úprava dávkování není nutná. Byla zjištěna tendence k vyšším plazmatickým
koncentracím hydrochlorothiazidu u žen oproti mužům. Není to považováno za klinicky významné.

Porucha funkce ledvin
Renální exkrece nepřispívá ke clearance telmisartanu. Na základě zkušeností s pacienty s mírnou
až středně závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30 - 60 ml/min, průměr okolo 50 ml/min)
není nutná žádná úprava dávkování u pacientů se sníženou renální funkcí. Telmisartan není z krve
odstraňován hemodialýzou. U pacientů s poruchou renální funkce je rychlost eliminace hydrochlorothiazidu
snížena. V typické studii na pacientech s průměrnou clearance kreatininu 90 ml/min byl eliminační poločas
hydrochlorothiazidu prodloužen. U pacientů s nefunkční ledvinou je eliminační poločas okolo 34 hodin.

Porucha funkce jater
Farmakokinetické studie u pacientů s poruchou funkce jater prokázaly zvýšení hodnot absolutní biologické
dostupnosti telmisartanu téměř na 100 %. Poločas eliminace se u pacientů s poruchou funkce jater nemění.