Telmark Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antagonisté angiotensinu II, samotní; ATC kód: C09CA07.

Mechanismus účinku:
Telmisartan je specifický antagonista receptoru angiotenzinu II (typu AT1) účinný po perorálním podání. S
vysokou afinitou vytěsňuje angiotenzin II z jeho vazebného místa na subtypu receptoru AT1, který odpovídá
za známé působení angiotenzinu II. Telmisartan nemá na receptoru AT1 žádnou parciální agonistickou
aktivitu a váže se selektivně na tento receptor. Vazba má dlouhodobý charakter. Telmisartan nevykazuje
afinitu k ostatním receptorům, včetně AT2 a ostatních méně charakterizovaných receptorů AT. Funkční
význam těchto receptorů není znám, stejně jako efekt jejich možné zvýšené stimulace angiotenzinem II,
jehož hladiny se podáváním telmisartanu zvyšují. Plazmatické hladiny aldosteronu se podáváním
telmisartanu snižují. Telmisartan neinhibuje u lidí plazmatický renin ani neblokuje iontové kanály.

Telmisartan neinhibuje enzym konvertující angiotenzin (kinázu II), což je enzym, který rovněž rozkládá
bradykinin. Proto se nepředpokládá, že by telmisartan potencoval nežádoucí účinky zprostředkované
bradykininem.
Dávka telmisartanu 80 mg u člověka téměř zcela inhibuje zvýšení krevního tlaku vyvolané angiotenzinem II.
Inhibiční účinek přetrvává déle než 24 hodin a je měřitelný po dobu až 48 hodin.

Klinická účinnost a bezpečnost:
Léčba esenciální hypertenze
Po první dávce telmisartanu dojde v průběhu tří hodin postupně k poklesu krevního tlaku. Maximální
redukce krevního tlaku se dosáhne obvykle v průběhu 4 až 8 týdnů od zahájení léčby a přetrvává během
dlouhodobé terapie.
Antihypertenzní účinek trvá 24 hodin po podání přípravku včetně posledních 4 hodin před podáním
následující dávky, jak bylo prokázáno ambulantním monitorováním krevního tlaku. Ve studiích
kontrolovaných placebem po dávce 40 a 80 mg telmisartanu je toto potvrzeno poměrem minimálních a
maximálních hodnot tlaku krve, který byl konzistentně nad 80 %. Existuje zjevná závislost mezi podanou
dávkou přípravku a časem potřebným k návratu systolického krevního tlaku (STK) na původní hodnoty.
Údaje týkající se diastolického krevního tlaku (DTK) nejsou jednotné.

U pacientů s hypertenzí snižuje telmisartan jak systolický, tak i diastolický krevní tlak bez ovlivnění tepové
frekvence. Příspěvek diuretického a natriuretického efektu léčivého přípravku k jeho hypotenznímu
působení musí být ještě určen. Antihypertenzní účinnost telmisartanu je srovnatelná se zástupci jiných tříd
antihypertenziv (což bylo prokázáno v klinických studiích porovnávajících telmisartan s amlodipinem,
atenololem, enalaprilem, hydrochlorothiazidem a lisinoprilem).

Po náhlém přerušení léčby telmisartanem se během několika dnů krevní tlak postupně vrací k hodnotám před
léčbou bez vzniku „rebound“ fenoménu.

V klinických studiích přímo srovnávajících dvě antihypertenziva byl výskyt suchého kašle významně nižší u
pacientů léčených telmisartanem než u pacientů léčených inhibitory enzymu konvertujícího angiotenzin.

Kardiovaskulární prevence

Klinická studie ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global
Endpoint Trial) srovnávala účinky telmisartanu, ramiprilu a kombinace telmisartanu a ramiprilu u
kardiovaskulárních výsledků u 25620 pacientů ve věku 55 let nebo starších s anamnézou onemocnění
koronárních arterií, cévní mozkovou příhodu, TIA, periferní arteriální onemocnění nebo diabetes mellitus 2.
typu s prokázaným orgánovým postižením (např. retinopatie, hypertrofie levé srdeční komory, makro- nebo
mikroalbuminurie) a kteří představují populaci s rizikem vzniku kardiovaskulárních příhod.
Pacienti byli randomizováni do jedné ze tří následujících léčebných skupin: telmisartan 80 mg (n=8542),
ramipril 10 mg (n=8576) nebo kombinace telmisartanu 80 mg a ramiprilu 10 mg (n=8502), a následně
sledováni po dobu průměrně 4,5 roku.
Pokud jde o primární kombinovaný cílový parametr účinnosti – snížení úmrtí z kardiovaskulárních příčin,
nefatálních infarktů myokardu, nefatálních cévních mozkových příhod nebo hospitalizace z důvodu
městnavého srdečního selhání, telmisartan vykazoval podobný účinek jako ramipril. Incidence primárního
cílového parametru u skupin užívajících telmisartan a ramipril byl podobný (16,7 %, resp. 16,5 %). Relativní
riziko pro telmisartan ve srovnání s ramiprilem bylo 1,01 (97,5% IS 0,93 - 1,10; p (non-inferiorita) = 0,0019,
v rozpětí 1,13). Úmrtnost ze všech příčin byla u pacientů léčených telmisartanem 11,6 % a ramiprilem
11,8 %.
Telmisartan byl také podobně účinný jako ramipril, pokud se týká předem stanoveného sekundárního
cílového parametru účinnosti – úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatálních infarktů myokardu a nefatální
cévní mozkové příhody [0,99 (97,5 % IS 0,90 – 1,08), p (non-inferiorita) = 0,0004], který byl primárním

cílovým parametrem účinnosti referenční studie HOPE (z anglického Heart Outcomes Prevention
Evaluation) zaměřené na zkoumání účinku ramiprilu ve srovnání s placebem.
V klinické studii TRANSCEND byli randomizováni pacienti netolerující inhibitory ACE, jinak byla vstupní
kritéria stejná jako ve studii ONTARGET. Pacienti užívali telmisartan 80 mg (n=2 954) nebo placebo
(n=2 972), obojí nad rámec standardní péče. Průměrná doba sledování byla 4 roky a 8 měsíců. Nebyl
prokázán statisticky významný rozdíl v incidenci primárního kombinovaného cílového parametru (úmrtí
z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkty myokardu, nefatální cévní mozkové příhody nebo
hospitalizace z důvodu městnavého srdečního selhání) – 15,7 % pro telmisartan, 17,0 % pro placebo s
relativním rizikem 0,92 (95% IS 0,81 – 1,05, p = 0,22). Telmisartan byl účinnější než placebo v předem
stanoveném sekundárním kombinovaném cílovém parametru – úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální
infarkty myokardu a nefatální cévní mozkové příhody [0,87 (95% IS 0,76 – 1,00, p = 0,048)]. Prospěch
nebyl prokázán u kardiovaskulární mortality (relativní riziko 1,03, 95% IS 0,85 – 1,24).
U pacientů léčených telmisartanem byl hlášen kašel a angioedém méně často než u pacientů léčených
ramiprilem, zatímco u pacientů léčených telmisartanem byla hypotenze hlášena častěji.
Kombinace telmisartanu s ramiprilem nepřinesla další prospěch ve srovnání se samotným ramiprilem nebo
samotným telmisartanem. Incidence kardiovaskulární mortality a mortality ze všech příčin byly v kombinaci
numericky vyšší. Navíc v této skupině byla zaznamenána vyšší incidence hyperkalémie, selhání ledvin,
hypotenze a synkopy. U této skupiny pacientů se proto používání kombinace telmisartanu s ramiprilem
nedoporučuje.
Ve studii „Účinná prevence sekundárních cévních mozkových příhod“ (PRoFESS) u pacientů ve věku 50 let
a starších, kteří prodělali nedávno cévní mozkovou příhodu, byl zaznamenán zvýšený výskyt sepse u
telmisartanu v porovnání s placebem, a to 0,70 % versus 0,49 % [RR 1,43 (95% interval spolehlivosti 1,00 -
2,06]; výskyt fatálních případů sepse se zvýšil u pacientů léčených telmisartanem (0,33 %) oproti pacientům
léčeným placebem (0,16 %) [RR 2,07 (95% interval spolehlivosti 1,14 – 3,76)]. Pozorovaná zvýšená míra
výskytu sepse spojené s podáváním telmisartanu může být náhodným nálezem nebo může souviset s dosud
neznámým mechanismem.
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone
and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro
angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního
onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů.
Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního
poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto
výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat
současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)
byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo
blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním
ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení
rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve
skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí
účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti
placebové skupině.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Telmark u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyla stanovena.


Hypotenzní účinky dvou dávek telmisartanu byly hodnoceny u 76 pacientů s hypertenzí, převážně s
nadváhou ve věku 6 až 18 let (tělesná hmotnost ≥ 20 kg a ≤ 120 kg, průměrně 74,6 kg) po podání
telmisartanu v dávce 1 mg/kg (n = 29 léčených pacientů) nebo 2 mg/kg (n = 31 léčených pacientů) po dobu týdnů léčby. Sekundární hypertenze nebyla do hodnocení zahrnuta. U některých sledovaných pacientů byly
užité dávky vyšší než jsou doporučené k léčbě hypertenze u dospělé populace a dosáhly denní dávky
srovnatelné se 160 mg, která byla testována u dospělých pacientů. Průměrné změny systolického krevního
tlaku oproti výchozímu stavu (primární cíl), upravené s ohledem na věkovou skupinu, byly -14,5 (1,7) mm
Hg ve skupině s telmisartanem 2 mg, -9,7 (1,7) mm Hg ve skupině s telmisartanem 1 mg/kg a -6,0 (2,4) mm
Hg ve skupině s placebem. Upravené změny diastolického tlaku oproti výchozímu stavu byly -8,4 (1,5) mm
Hg, -4,5 (1,6) mm Hg a -3,5 (2,1) mm Hg. Změna byla závislá na dávce. Údaje o bezpečnosti z této studie u
pacientů ve věku 6 až 18 let jsou obecně podobné jako u dospělých. Bezpečnost dlouhodobé léčby
telmisartanem u dětí a dospívajících nebyla hodnocena.

Zvýšení eosinofilů hlášené v této skupině pacientů nebylo u dospělých zaznamenáno. Jeho klinický význam
a závažnost nejsou známy.
Tyto klinické údaje neumožňují stanovit účinnost a bezpečnost telmisartanu u pediatrické populace s
hypertenzí.