Taxotere Bezpečnost (v těhotenství)

byly výhradně sledovány cíle přežití a úspěchy v zachování orgánu nebyly hlavním cílem. Pacienti v
rameni s docetaxelem dostali docetaxel cisplatinou kontinuální intravenózní infuzí 5-fluoruracilu opakovaly každé 3 týdny do celkem 3 cyklů. Všichni pacienti, u nichž nemoc neprogradovala, dostali
chemoradioterapii cisplatinu intravenózní infuzí 5- fluoruracilu každé 3 týdny celkem třikrát. Všichni nemocní, kteří neprogredovali, byli podle protokolu léčeni chemoradioterapií.
Pacienti v obou léčebných ramenech dostali po úvodní chemoterapii s minimálním odstupem 3 týdny a
ne později než 8 týdnů chemoradioterapii. Během radioterapie byla podávána karboplatina infuze do maximálního počtu 7 dávek. Radioterapie byla provedena megavoltážním přístrojem s
použitím denní frakcionace Kdykoliv po ukončení chemoradioterapie krční dissekci. Všichni pacienti ve studii v rameni s docetaxelem dostávali profylakticky antibiotika.
Primární cíl studie, celkové přežití,docetaxelem než v rameni PF porovnání s PF mediánu doby sledování 41,9 měsíců. Sekundární cíl, doba do progrese rizika progrese nebo smrti a 22 měsíční prodloužení mediánu doby do progrese TPF a 13,1 po PFp = 0,004. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v následující tabulce.


Účinnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s lokálně pokročilým spinocelulárním karcinomem
hlavy a krku, SCCHN
Cílová hodnota Docetaxel + Cis + 5-FU
n = Cis + 5-FU
n = Medián celkového přežití 70,30,Poměr rizika:
*p- hodnota
0,0,Medián PFS 35,13,Poměr rizika:
**p- hodnota
0,0,Nejlepší celková odpověď na chemoterapii 71,64,***p-hodnota 0,Nejlepší celková odpověď na léčbu ve studii [chemoterapie +/-
chemoradioterapie] 76,71,***p- hodnota 0,Poměr rizika menší než 1 ve prospěch docetaxel + cisplatina + fluoruracil
* nepřizpůsobený log-rank test
** nepřizpůsobený log-rank test, nepřizpůsobený mnohonásobnému porovnávání
***Chí-kvadrát test, nepřizpůsobený mnohonásobnému porovnávání
NA-neuvádí se

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky netrvá na povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem
TAXOTERE u karcinomu prsu, nemalobuněčného karcinomu plic, karcinomu prostaty, karcinomu
žaludku a karcinomu hlavy a krku nezahrnujícího nasofaryngeální karcinom typu II a III méně
diferencovaný pro všechny podskupiny pediatrické populace použití
5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Farmakokinetika docetaxelu byla hodnocena ve studiích fáze I u pacientů s tumory po aplikaci dávky
20 až 115 mg/m2. Kinetický profil docetaxelu je nezávislý na dávce a odpovídá tříkompartmentovému
farmakokinetickému modelu s farmakokinetiku docetaxelu v podobných dávkách třetí fáze je částečně dána relativně pomalým výstupem docetaxelu z periferního kompartmentu.

Distribuce

Po podání dávky 100 mg/m2 jednohodinovou infuzí bylo dosaženo střední hodnoty vrcholu
plazmatické hladiny 3,7 μg/ml spolu s odpovídající plochou pod křivkou
hodnoty celotělové clearance byly 21 l/h/m2 a distribuční objem v ustáleném stavu 113 l. Rozptyl
celotělové clearance byl mezi jedinci zhruba 50 %. Docetaxel je vázán z více než 95 % na proteiny
plazmy.

Eliminace

U tří pacientů s nádorem byla provedena studie pomocí docetaxelu značeného uhlíkem 14C. Docetaxel
byl vylučován v průběhu sedmi dnů močí i stolicí po oxidativní metabolizaci terciální butylesterové
skupiny zprostředkované cytochromem P450. Vylučování močí představovalo zhruba 6 %, stolicí asi
75 % podané radioaktivity. Kolem 80 % radioaktivity detekované ve stolici se vyloučí v průběhu
prvních 48 hodin jako jeden hlavní neaktivní metabolit a tři méně významné neaktivní metabolity
a velmi malé množství ve formě nezměněného léčivého přípravku.

Zvláštní populace

Věk a pohlaví
Populační farmakokinetická analýza docetaxelu byla provedena u 577 pacientů. Farmakokinetické
parametry stanovené pomocí modelu se velmi blížily těm, které byly stanoveny na základě studií
fáze I. Farmakokinetika docetaxelu nebyla ovlivněna věkem nebo pohlavím pacienta.

Porucha funkce jater
U malého počtu pacientů těžké poškození jaterních funkcí hodnota alkalické fosfatázy  2,5násobek horní hranice normyv průměru o 27 %
Retence tekutin
Clearance docetaxelu se nezměnila u pacientů s lehkou nebo středně těžkou retencí tekutin a pro
pacienty se závažnou retencí tekutin nejsou žádné údaje k dispozici.

Kombinovaná léčba

Doxorubicin
Pokud byl podán v kombinaci, neovlivňoval docetaxel clearance doxorubicinu ani plazmatické hladiny
doxorubicinolu cyklofosfamidu nebyla ovlivněna jejich současným podáním.

Kapecitabin
Studie fáze I hodnotící efekt kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu a opačně neprokázaly žádný
vliv kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu docetaxelu na farmakokinetiku významného metabolitu kapecitabinu 5’-DFUR.

Cisplatina
Clearance docetaxelu v kombinované léčbě s cisplatinou byla obdobná jako clearance při monoterapii.
Farmakokinetický profil cisplatiny podané krátce po docetaxelu byl obdobný jako clearance při podání
samotné cisplatiny.

Cisplatina a 5-fluoruracil
Kombinované podání docetaxelu, cisplatiny a 5-fluoruracilu u 12 pacientů se solidními nádory nemělo
vliv na farmakokinetiku žádného léčivého přípravku.

Prednizon a dexametazon
Vliv prednizonu na farmakokinetiku docetaxelu aplikovaného se standardní premedikací
dexametazonem byl studován u 42 nemocných.

Prednizon

Nebyl zaznamenán žádný vliv prednizonu na farmakokinetiku docetaxelu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Kancerogenní potenciál docetaxelu nebyl studován.

Bylo prokázáno, že docetaxel je genotoxický aneugenním mechanismem v mikronukleolárním testu in
vitro a v testu aberace chromozómů na buňkách CHO-K1 a v mikronukleolárním testu in vivo u myší.
V Amesově testu nebo ve zkoušce genové mutace CHO/HGPRT však docetaxel mutagenitu
neindukoval. Tyto výsledky jsou v souladu s farmakologickou aktivitou docetaxelu.

Nežádoucí účinky na varlatech pozorované ve studiích toxicity u hlodavců naznačují, že docetaxel
může poškodit samčí plodnost.