Tatica Vedlejší a nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
V analýze nežádoucích účinků složených studií fáze 3 s abirateronem byly nežádoucími účinky
pozorovanými u ≥10 % pacientů periferní otok, hypokalemie, hypertenze, infekce močových cest a zvýšení
alaninaminotransferázy a/nebo zvýšení aspartátaminotransferázy.
Další závažné nežádoucí účinky zahrnují srdeční poruchy, hepatotoxicitu, fraktury a alergickou
alveolitidu.

Abirateron může způsobit hypertenzi, hypokalemii a retenci tekutin; jedná se o farmakodynamický
následek jeho mechanismu účinku. Ve studiích fáze 3 byly předpokládané mineralokortikoidní nežádoucí
účinky pozorovány častěji u pacientů léčených abirateron-acetátem než u pacientů léčených placebem:
hypokalemie 18 % oproti 8 %, hypertenze 22 % oproti 16 % a retence tekutin (periferní otok) 23 % oproti
17 %. U pacientů léčených abirateron-acetátem oproti pacientům léčeným placebem: byla hypokalemie
dle CTCAE (Obecná terminologická kritéria nežádoucích účinků, verze 4.0) stupňů 3 a 4 pozorována u
% oproti 1 %. Hypertenze dle CTCAE (verze 4.0) stupňů 3 a 4 se vyskytla u 7 % oproti 5 % pacientů a
retence tekutin (periferní edém) stupňů 3 a 4 byla pozorována u 1 % oproti 1 % pacientů.
Mineralokortikoidní účinky byly většinou lékařsky úspěšně zvládnutelné. Současné podávání
kortikosteroidů incidenci a závažnost těchto nežádoucích účinků snižuje (viz bod 4.4).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Ve studiích u pacientů s pokročilým metastazujícím karcinomem prostaty, kterým byl podáván analog
LHRH, nebo u pacientů dříve léčených orchiektomií, byl abirateron podáván v dávce 1000 mg denně
v kombinaci s nízkou dávkou prednisonu nebo prednisolonu (5 mg nebo 10 mg denně v závislosti na
indikaci).

Nežádoucí účinky pozorované v klinických studiích a během postmarketingového sledování jsou uvedeny
dále dle kategorií četnosti. Kategorie četnosti jsou definovány jako: velmi časté (≥1/10); časté (>1/100 až
<1/10); méně časté (>1/1000 až <1/100); vzácné (>1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000) a není
známo (z dostupných údajů nelze určit).
Stránka 7 z
V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky uvedeny s klesající závažností.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky zjištěné v klinických studiích a postmarketingovém sledování

Třídy orgánových systémů Nežádoucí účinek a frekvence
Infekce a infestace Velmi časté: infekce močových cest Časté: sepse
Poruchy imunitního systému Není známo: anafylaktické reakce
Endokrinní poruchy Méně časté: adrenální insuficience
Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté: hypokalemie
Časté: hypertriglyceridemie
Srdeční poruchy Časté: srdeční selhání*, angina pectoris, fibrilace
síní, tachykardie
Méně časté: jiné arytmie
Není známo: infarkt myokardu, prodloužení QT
intervalu (viz body 4.4 a 4.5)
Cévní poruchy Velmi časté: hypertenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Vzácné: alergická alveolitidaa
Gastrointestinální poruchy Velmi časté: průjem
Časté: dyspepsie
Poruchy jater a žlučových cest Velmi časté: zvýšení alaninaminotransferázy
a/nebo zvýšení aspartátaminotransferázyb
Vzácné: fulminantní hepatitida, akutní selhání
jater
Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté: vyrážka
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové
tkáně
Méně časté: myopatie, rhabdomyolýza
Poruchy ledvin a močových cest Časté: hematurie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté: periferní otok
Poranění, otravy a procedurální komplikace Časté: fraktury**
⁎ Srdeční selhání zahrnuje také městnavé srdeční selhání, dysfunkci levé komory a snížení ejekční frakce
⁎⁎ Fraktury zahrnují osteoporózu a všechny zlomeniny s výjimkou patologických fraktur
a Spontánní hlášení z postmarketingového sledování
b Zvýšení alaninaminotransferázy a/nebo aspartátaminotransferázy zahrnuje zvýšení ALT, zvýšení AST a
abnormální jaterní funkce.

U pacientů léčených abirateron-acetátem se vyskytly následující nežádoucí účinky dle CTCAE (verze 4.0)
stupně 3 závažnosti: hypokalemie 5 %, infekce močových cest 2 %, zvýšení alaninaminotransferázy
a/nebo aspartátaminotransferázy 4 %, hypertenze 6 %, fraktury 2 %, periferní otok, srdeční selhání a
fibrilace síní, vše s frekvencí 1 %. Hypertriglyceridemie a angina pectoris dle CTCAE (verze 4.0) stupně se vyskytly u <1 % pacientů. Infekce močových cest, zvýšení alaninaminotransferázy a/nebo
aspartátaminotransferázy, hypokalemie, srdeční selhání, fibrilace síní a fraktury dle CTCAE (verze 4.0)
stupně 4 se vyskytly u <1 % pacientů.

U hormonálně senzitivní populace byla pozorována vyšší incidence hypertenze a hypokalemie (studie
3011). U hormonálně senzitivní populace (studie 3011) byla hypertenze hlášena u 36,7 % pacientů
v porovnání s 11,8 % a 20,2 % ve studiích 301 a 302.
U hormonálně senzitivní populace (studie 3011) byla hypokalemie pozorována u 20,4 % pacientů
v porovnání s 19,2 % a 14,9 % ve studiích 301 a 302.

Stránka 8 z Incidence a závažnost nežádoucích účinků byla vyšší v podskupině pacientů s výchozím stupněm
výkonnostního stavu ECOG2 a rovněž u starších pacientů (≥75 let).

Popis vybraných nežádoucích účinků

Kardiovaskulární účinky
Ze všech tří studií fáze 3 byli vyloučeni pacienti s nekontrolovanou hypertenzí, klinicky významným
onemocněním srdce, které se manifestovalo jako infarkt myokardu nebo arteriální trombotické příhody
v předchozích 6 měsících, pacienti se závažnou nebo nestabilní anginou pectoris nebo selháváním srdce
NYHA třídy III nebo IV (studie 301) nebo třídy II až IV (studie 3011 a 302) nebo s naměřenou ejekční
frakcí <50 %. Všichni zahrnutí pacienti (pacienti s aktivní medikací i pacienti na placebu) byli zároveň
léčeni androgen-deprivační léčbou, zejména s použitím analogů LHRH, což bylo spojeno s diabetem,
infarktem myokardu, cerebrovaskulární příhodou a náhlou srdeční smrtí. Výskyt kardiovaskulárních
nežádoucích účinků ve studiích fáze 3 u pacientů užívajících abirateron-acetát byl ve srovnání s placebem
následující: fibrilace síní 2,6 % oproti 2,0 %, tachykardie 1,9 % oproti 1,0 %, angina pectoris 1,7 % oproti
0,8 %, srdeční selhání 0,7 % oproti 0,2 % a arytmie 0,7 % oproti 0,5 %.

Hepatotoxicita
U pacientů léčených abirateron-acetátem byla hlášena hepatotoxicita se zvýšením ALT, AST a celkového
bilirubinu. Napříč klinickými studiemi fáze 3 byly hepatotoxicity stupně 3 a 4 (např. zvýšení ALT nebo
AST >5násobek horní hranice normálu nebo zvýšení bilirubinu >1,5násobek horní hranice normálu)
hlášeny u 6 % pacientů léčených abirateron-acetátem, typicky během prvních 3 měsíců po zahájení léčby.
Ve studii 3011 byla hepatotoxicita stupně 3 nebo 4 pozorována u 8,4 % pacientů léčených abirateronem.
U deseti pacientů, kteří dostávali abirateron, bylo kvůli hepatotoxicitě jeho podávání ukončeno; dva měli
hepatotoxicitu stupně 2, šest mělo hepatotoxicitu stupně 3 a dva měli hepatotoxicitu stupně 4. Žádný
pacient ve studii 3011 na hepatotoxicitu nezemřel. Ve studiích fáze 3 bylo zhoršení jaterních testů
pravděpodobnější u pacientů, jejichž jaterní testy byly zvýšeny již na počátku, ve srovnání s pacienty,
jejichž jaterní testy byly na počátku normální. Došlo-li ke zvýšení ALT nebo AST na >5násobek horní
hranice normálu nebo ke zvýšení bilirubinu na >3násobek horní hranice normálu, bylo podávání
abirateron-acetátu ukončeno. Ve dvou případech došlo k významnému zvýšení hodnot výsledků jaterních
testů (viz bod 4.4). U těchto dvou pacientů s normální funkcí jater na počátku léčby došlo ke zvýšení ALT
nebo AST na 15 až 40násobek horní hranice normálu a ke zvýšení bilirubinu na 2 až 6násobek horní
hranice normálu. Po ukončení léčby došlo u obou pacientů k normalizaci jaterních testů a jeden z pacientů
byl znovu léčen bez opakovaného zvýšení jejich hodnot. Ve studii 302 byla zvýšení ALT nebo AST stupně
nebo 4 pozorována u 35 (6,5 %) pacientů léčených abirateron-acetátem.
Zvýšené hladiny aminotransferáz se vrátily k normálu u všech kromě 3 pacientů (2 s novými
mnohočetnými metastázami v játrech a 1 se zvýšením AST přibližně 3 týdny po poslední dávce
abirateron-acetátu). Ve studiích fáze 3 byla ukončení léčby kvůli zvýšením ALT nebo AST nebo
abnormálním jaterním funkcím hlášena u 1,1 % pacientů léčených abirateron-acetátem a u 0,6 % pacientů
léčených placebem; kvůli hepatotoxicitě nebyla hlášena žádná úmrtí.

V klinických studiích bylo riziko hepatotoxicity omezeno vyloučením pacientů s výchozí hepatitidou nebo
významnými abnormalitami v jaterních testech. Ze studie 3011 byli vyloučeni pacienti s výchozími
hodnotami ALT a AST >2,5násobek ULN, bilirubinu >1,5násobek ULN a pacienti s aktivní nebo
symptomatickou virovou hepatitidou nebo s chronickým onemocněním jater; ascitem nebo krvácivými
poruchami sekundárními k dysfunkci jater. Ze studie 301 byli vyloučeni pacienti s výchozí hodnotou ALT
a AST ≥2,5násobek ULN bez přítomnosti metastáz v játrech a pacientů s výchozí hodnotou ALT a AST
>5násobek ULN, pokud v játrech byly přítomny metastázy. Pro studii 302 nebyli pacienti s metastázami
v játrech vhodní a pacienti s výchozí hodnotou ALT a AST ≥2,5násobek ULN byli ze studie vyloučeni.
Objevující se zvýšení abnormalit v jaterních testech u pacientů v klinických studiích bylo rázně řešeno
požadavkem na přerušení léčby a povolením jejího obnovení po návratu jaterních testů na výchozí
hodnoty (viz bod 4.2). U pacientů s ALT nebo AST >20násobek ULN nebyla léčba znovu zahájena.
Bezpečnost znovuzahájení léčby u takovýchto pacientů není známa. Mechanismus hepatotoxicity nebyl
vysvětlen.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby
hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu
Stránka 9 z
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek