Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tamloset 40 mg/5 mg tablety
Tamloset 40 mg/10 mg tablety
Tamloset 80 mg/5 mg tablety
Tamloset 80 mg/10 mg tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Tamloset 40 mg/5 mg tablety
Jedna tableta obsahuje telmisartanum 40 mg a amlodipinum 5 mg (ve formě amlodipini besilas).

Tamloset 40 mg/10 mg tablety
Jedna tableta obsahuje telmisartanum 40 mg a amlodipinum 10 mg (ve formě amlodipini besilas).

Tamloset 80 mg/5 mg tablety
Jedna tableta obsahuje telmisartanum 80 mg a amlodipinum 5 mg (ve formě amlodipini besilas).

Tamloset 80 mg/10 mg tablety
Jedna tableta obsahuje telmisartanum 80 mg a amlodipinum 10 mg (ve formě amlodipini besilas).

Pomocné látky se známým účinkem
Tamloset 40 mg/5 mg tablety
Jedna tableta obsahuje 57 mg laktosy (ve formě monohydrátu laktosy) a 146,54 mg sorbitolu.

Tamloset 40 mg/10 mg tablety
Jedna tableta obsahuje 57 mg laktosy (ve formě monohydrátu laktosy) a 146,54 mg sorbitolu.

Tamloset 80 mg/5 mg tablety
Jedna tableta obsahuje 114 mg laktosy (ve formě monohydrátu laktosy) a 293,08 mg sorbitolu.

Tamloset 80 mg/10 mg tablety
Jedna tableta obsahuje 114 mg laktosy (ve formě monohydrátu laktosy) a 293,08 mg sorbitolu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta

40 mg/5 mg: Oválné, mírně bikonvexní, dvouvrstvé tablety. Jedna strana tablety je hnědožlutá,
mramorovaná. Druhá strana tablety je bílá nebo téměř bílá a s vyraženou značkou „K3“. Rozměry:
16 mm × 8,5 mm.
40 mg/10 mg: Oválné, mírně bikonvexní, dvouvrstvé tablety. Jedna strana tablety je hnědožlutá,
mramorovaná. Druhá strana tablety je bílá nebo téměř bílá a s vyraženou značkou „K2“. Rozměry:
16 mm × 8,5 mm.
80 mg/5 mg: Oválné, mírně bikonvexní, dvouvrstvé tablety. Jedna strana tablety je hnědožlutá,
mramorovaná. Druhá strana tablety je bílá nebo téměř bílá. Rozměry: 18 mm × 9 mm.
80 mg/10 mg: Oválné, mírně bikonvexní, dvouvrstvé tablety. Jedna strana tablety je hnědožlutá,
mramorovaná. Druhá strana tablety je bílá nebo téměř bílá a s vyraženou značkou „K1“. Rozměry:

18 mm × 9 mm.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Tamloset je indikován k substituční léčbě u pacientů s esenciální hypertenzí, jejichž krevní
tlak je odpovídajícím způsobem kontrolován kombinací telmisartanu a amlodipinu podávanými
souběžně ve stejných dávkách jaké jsou v kombinaci.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučená dávka přípravku Tamloset je jedna tableta denně.

Kombinace s fixní dávkou není vhodná pro počáteční léčbu.

Před přechodem na přípravek Tamloset mají být pacienti kontrolováni na stabilních dávkách
jednotlivých složek používaných ve stejnou dobu. Dávka přípravku Tamloset má být stanovena na
základě dávek jednotlivých složek obsažených v kombinaci v době změny přípravku.

Maximální denní dávka amlodipinu je 10 mg a maximální denní dávka telmisartanu je 80 mg.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti

U starších pacientů není nutná úprava dávky. Opatrnosti je ale zapotřebí při zvyšování dávkování (viz
body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není třeba dávky upravovat. U pacientů
s těžkou poruchou funkce ledvin nebo postupujících hemodialýzu jsou omezené zkušenosti. Je třeba
opatrnosti, protože amlodipin a telmisartan nejsou dialyzovatelné.

Porucha funkce jater

Přípravek Tamloset je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.3).
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater nebylo určeno doporučené dávkování,
proto má být přípravek Tamloset podáván s opatrností. U těchto pacientů nemá dávka telmisartanu
překročit 40 mg jednou denně (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost telmisartanu/amlodipinu u dětí ve věku do 18 let nebyla dosud stanovena.
Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Přípravek Tamloset lze podávat s jídlem nebo bez jídla. Doporučuje se podávat přípravek Tamloset
spolu s tekutinou.

4.3 Kontraindikace


- Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).
- Obstrukce žlučovodů.
- Těžká porucha funkce jater.
- Závažná hypotenze.
- Šok (včetně kardiogenního šoku).
- Obstrukce výtokové části levé komory (např. vysoký stupeň aortální stenózy).
- Hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu.
- Souběžné užívání přípravku Tamloset s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno
u pacientů s diabetem mellitem nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz
body 4.5 a 5.1).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Těhotenství

Léčba pomocí antagonistů receptoru angiotensinu II nesmí být zahájena během těhotenství. Pokud
není pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotensinu II považováno za nezbytné, pacientky
plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou, která má ověřený
bezpečnostní profil při podávání v těhotenství. Jestliže je těhotenství diagnostikováno, léčba pomocí
antagonistů receptoru angiotensinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit
jiný způsob léčby (viz body 4.3 a 4.6).

Porucha funkce jater

Přípravek Tamloset nemá být podáván pacientům s cholestázou, s obstrukcí žlučovodů nebo s těžkou
poruchou funkce jater (viz bod 4.3), jelikož telmisartan je převážně vylučován žlučí. U těchto pacientů
lze očekávat sníženou jaterní clearance telmisartanu.
Hodnoty plazmatického poločasu amlodipinu a AUC jsou u pacientů s poruchou funkce jater vyšší;
dávkovací schéma u těchto pacientů nebylo stanoveno.
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater je proto nutné podávat přípravek
Tamloset s opatrností.

Renovaskulární hypertenze

Pacientům s oboustrannou stenózou renální arterie nebo se stenózou arterie zásobující jedinou funkční
ledvinu, kteří jsou léčeni přípravky ovlivňujícími renin-angiotensin-aldosteronový systém, hrozí
zvýšené riziko závažné hypotenze a renální nedostatečnosti.

Porucha funkce ledvin a transplantace ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin, kteří užívají telmisartan/amlodipin, se doporučuje pravidelné
sledování sérových hladin draslíku a kreatininu. Nejsou žádné zkušenosti s podáváním
telmisartanu/amlodipinu pacientům po nedávné transplantaci ledvin.
Amlodipin a telmisartan nejsou dialyzovatelné.

Intravaskulární hypovolemie

U pacientů s poklesem objemu intravaskulárních tekutin a/nebo koncentrace sodíku v důsledku např.
intenzivní diuretické terapie, omezování soli v dietě, průjmů nebo zvracení, se zejména po první dávce
může objevit symptomatická hypotenze. Takové stavy se mají ještě před podáním
telmisartanu/amlodipinu korigovat. Pokles objemu a/nebo koncentrace sodíku se má před podáním
telmisartanu/amlodipinu korigovat.

Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)


Bylo prokázáno, že souběžné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání
ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů
pro angiotensin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II nemají být používány souběžně u pacientů
s diabetickou nefropatií.

Ostatní stavy provázené stimulací systému renin-angiotensin-aldosteron

U pacientů, jejichž cévní tonus a renální funkce závisí převážně na aktivitě systému renin-angiotensin-
aldosteron (např. u pacientů s těžkým městnavým srdečním selháním nebo u pacientů s průvodním
renálním onemocněním včetně stenózy renální arterie), byla léčba přípravky ovlivňujícími tento
systém, jako je telmisartan, spojena s akutní hypotenzí, hyperazotémií, oligurií, nebo vzácně s akutním
selháním ledvin (viz bod 4.8).

Primární aldosteronismus

Pacienti s primárním aldosteronismem obvykle nereagují na antihypertenziva působící mechanismem
inhibice renin-angiotensinového systému. Proto se u nich léčba telmisartanem nedoporučuje.

Stenóza aortální a mitrální chlopně, hypertrofická obstrukční kardiomyopatie

Stejně jako při podávání jiných vazodilatancií je nutná zvýšená opatrnost u pacientů se stenózou
aortální nebo mitrální chlopně nebo u pacientů s hypertrofickou obstrukční kardiomyopatií.

Srdeční selhání

Pacienti se srdečním selháním musí být léčeni s opatrností. V dlouhodobé placebem kontrolované
studii u pacientů s těžkým srdečním selháním (třída NYHA III a IV) byla u pacientů léčených
amlodipinem hlášena vyšší incidence plicního edému než u pacientů užívajících placebo (viz bod 5.1).
Blokátory kalciových kanálů, včetně amlodipinu, musí být podávány s opatrností pacientům
s městnavým srdečním selháním, z důvodu zvýšeného rizika dalších kardiovaskulárních příhod
a mortality.

Diabetičtí pacienti léčení insulinem nebo antidiabetiky

U těchto pacientů se může při léčbě telmisartanem objevit hypoglykemie. Proto je u nich vhodné
zvážit sledování hladiny glukosy v krvi; a pokud je indikováno, může být potřeba úprava dávky
insulinu nebo antidiabetik.

Hyperkalemie

Podávání léčivých přípravků, které ovlivňují systém renin-angiotensin-aldosteron, může vést
k hyperkalemii.

Hyperkalemie může být fatální u starších pacientů, u pacientů s poruchou funkce ledvin, u diabetiků,
u pacientů souběžně léčených jinými léčivými přípravky, které mohou zvyšovat hladinu draslíku,
a/nebo u pacientů s určitými interkurentními příhodami.

Při zvažování zahájení souběžného podávání léčivých přípravků, které ovlivňují systém renin-
angiotensin-aldosteron, je nutno zhodnotit poměr přínosu a rizika.

Hlavní rizikové faktory hyperkalemie, které je třeba zvažovat, jsou:

- Diabetes mellitus, porucha funkce ledvin, věk (> 70 let).
- Kombinace s jedním nebo více léčivými přípravky, které ovlivňují systém renin-angiotensin-
aldosteron, a/nebo s přípravky pro suplementaci draslíku. Mezi léčivé přípravky nebo
terapeutické třídy léčivých přípravků, které mohou vést k hyperkalemii, patří náhražky soli
obsahující draslík, kalium šetřící diuretika, ACE inhibitory, antagonisté receptoru angiotensinu
II, nesteroidní antiflogistika (NSAID, včetně selektivních inhibitorů COX-2), heparin,
imunosupresiva (cyklosporin nebo takrolimus) a trimethoprim.
- Interkurentní příhody, zejména dehydratace, akutní kardiální dekompenzace, metabolická
acidóza, zhoršení renálních funkcí, náhlé zhoršení stavu ledvin (například infekční
onemocnění), rozpad buněk (například při akutní ischémii končetiny, rabdomyolýze, rozsáhlém
traumatu).

U těchto rizikových pacientů musí být hladina draslíku v séru pečlivě monitorována (viz bod 4.5).

Etnické rozdíly

Jak bylo pozorováno pro inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu, telmisartan a další antagonisté
receptoru angiotensinu II jsou zřejmě méně účinné ve snižování krevního tlaku u černošské populace
v porovnání s ostatními, pravděpodobně díky vyšší prevalenci nízké hladiny reninu u černošské
populace s hypertenzí.

Jiné

Stejně jako u kteréhokoliv jiného antihypertenzivního léčivého přípravku může nadměrné snížení
krevního tlaku u pacientů s ischemickou kardiomyopatií nebo s ischemickým kardiovaskulárním
onemocněním vyvolat infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu.

Bezpečnost a účinnost amlodipinu při hypertenzní krizi nebyla stanovena.

U starších pacientů je třeba opatrnosti při zvyšování dávek (viz body 4.2 a 5.2).

Laktosa
Tento přípravek obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy,
úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.

Sorbitol
Tento přípravek obsahuje sorbitol. Je třeba vzít v úvahu aditivní účinek souběžně podávaných
přípravků obsahujících sorbitol (nebo fruktosu) a příjem sorbitolu (nebo fruktosy) ve stravě. Obsah
sorbitolu v léčivých přípravcích pro perorální podání může ovlivnit biologickou dostupnost jiných
léčivých přípravků pro perorální podání, které jsou podávány souběžně.
80 mg/5 mg tablety a 80 mg/10 mg tablety obsahují 293,08 mg sorbitolu v každé tabletě, což odpovídá
mg/kg/den, pokud je tělesná hmotnost 58,6 kg. Pacienti o hmotnosti 58,6 kg nebo méně s hereditární
intolerancí fruktosy (HFI) nemají užívat tento léčivý přípravek.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce související s telmisartanem

Digoxin

Při společném podávání telmisartanu s digoxinem bylo pozorováno zvýšení mediánu vrcholové
plazmatické koncentrace digoxinu (49 %) i minimální plazmatické koncentrace digoxinu

v rovnovážném stavu (20 %). Při zahájení léčby telmisartanem, při úpravách dávky a při ukončení
léčby telmisartanem je nutno monitorovat hladinu digoxinu, aby se udržela v terapeutickém rozmezí.

Stejně jako další léčivé přípravky ovlivňující systém renin-angiotensin-aldosteron může telmisartan
vyvolat hyperkalemii (viz bod 4.4). Riziko se může zvýšit v případě kombinované léčby s dalšími
léčivými přípravky, které mohou rovněž vyvolat hyperkalemii (náhražky soli obsahující draslík,
kalium šetřící diuretika, ACE inhibitory, antagonisté receptoru angiotensinu II, nesteroidní
antiflogistika (NSAID, včetně selektivních inhibitorů COX-2), heparin, imunosupresiva (cyklosporin
nebo takrolimus) a trimethoprim).

Výskyt hyperkalemie závisí na přidružených rizikových faktorech. Riziko je zvýšeno v případě výše
vyjmenovaných léčebných kombinací. Riziko je významně vyšší v kombinaci s kalium šetřícími
diuretiky a v kombinaci s náhražkami soli obsahujícími draslík. Kombinace například s ACE
inhibitory nebo NSAID představuje nižší riziko za předpokladu, že opatření pro použití jsou přísně
dodržována.

Nedoporučené souběžné podávání

Kalium šetřící diuretika nebo přípravky pro suplementaci draslíku

Antagonisté receptoru angiotensinu II, jako je telmisartan, zmenšují ztrátu draslíku navozenou
diuretiky. Kalium šetřící diuretika, například spironolakton, eplerenon, triamteren nebo amilorid,
přípravky obsahující draslík nebo náhražky soli obsahující draslík mohou vést k významnému zvýšení
hladiny draslíku v séru. Pokud je indikováno jejich souběžné podávání z důvodu prokázané
hypokalemie, je nutno je podávat se zvýšenou opatrností a za častých kontrol hladin draslíku v séru.

Lithium

Reverzibilní zvýšení koncentrací lithia v séru a jeho toxicita byly hlášeny při souběžném podávání
lithia spolu s inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu a s antagonisty receptoru angiotensinu II
včetně telmisartanu. Pokud je podávání takové kombinace nutné, doporučuje se pečlivě monitorovat
hladinu lithia v séru.

Souběžné podávání vyžadující opatrnost

Nesteroidní antiflogistika (NSAID)

NSAID (tj. kyselina acetylsalicylová v protizánětlivých dávkách, COX-2 inhibitory a neselektivní
přípravky skupiny NSAID) mohou snižovat antihypertenzní účinek antagonistů receptoru
angiotensinu II.
U některých pacientů s oslabenou funkcí ledvin (například u dehydratovaných pacientů nebo starších
pacientů s poruchou funkce ledvin) může mít souběžné podávání antagonistů receptoru angiotensinu II
a léčivých přípravků, které inhibují cyklooxygenázu, za následek další zhoršení funkce ledvin, včetně
možného vzniku akutního selhání ledvin, které je obvykle reverzibilní. Z tohoto důvodu je nutno
podávat takovou kombinaci velmi opatrně, zejména u starších pacientů. Pacienti musí být patřičně
hydratováni a je třeba zvážit kontroly funkce ledvin po zahájení a také v pravidelných intervalech
během této kombinované terapie.

Ramipril

V jedné studii vedlo souběžné podávání telmisartanu a ramiprilu ke 2,5násobnému zvýšení AUC0-a Cmax ramiprilu a ramiprilátu. Klinický význam tohoto zjištění není znám.

Diuretika (thiazidová nebo kličková diuretika)

Před zahájením léčby telmisartanem mohou vysoké dávky diuretik, jako jsou furosemid (kličkové

diuretikum) a hydrochlorothiazid (thiazidové diuretikum), vést k volumové depleci a k riziku
hypotenze.

Souběžné podávání, které je nutno zvažovat

Jiná antihypertenziva

Účinek telmisartanu na snížení krevního tlaku může být zvýrazněn při souběžném podávání jiných
antihypertenziv.

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo
aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená
funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující
RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Na základě farmakologických vlastností lze očekávat, že následující léčivé přípravky mohou
umocňovat hypotenzní účinek všech antihypertenziv včetně telmisartanu: baklofen, amifostin. Navíc
může být ortostatická hypotenze zhoršena alkoholem, barbituráty, narkotiky nebo antidepresivy.

Kortikosteroidy (systémové podání)

Snížení antihypertenzivního účinku.

Interakce související s amlodipinem

Vliv dalších léčivých přípravků na amlodipin

Inhibitory CYP3A
Souběžné podávání amlodipinu se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A4 (inhibitory
proteáz, azolová antimykotika, makrolidy jako erythromycin nebo klarithromycin, verapamil nebo
diltiazem) může významně zvyšovat expozici amlodipinu vedoucí k zvýšenému riziku hypotenze.
Klinický význam těchto farmakokinetických změn je zřetelnější u starší populace. Doporučuje se
pečlivé klinické monitorování pacientů a úprava dávky.

Induktory CYP3A
Při souběžné léčbě se známými induktory CYP3A4 se mohou měnit plazmatické koncentrace
amlodipinu. Proto je zapotřebí během souběžné léčby, zejména silnými induktory CYP3A4 (např.
rifampicin, třezalka tečkovaná), a po ní monitorovat krevní tlak a případně zvážit úpravu dávky.

Grapefruit a grapefruitová šťáva

Souběžné podávání amlodipinu a grapefruitu nebo grapefruitové šťávy není doporučováno, protože
biologická dostupnost amlodipinu může být u některých pacientů zvýšena a může vést ke zvýšení
hypotenzních účinků.

Dantrolen (infuze)

U zvířat byla pozorována v souvislosti s hyperkalemií po podání verapamilu nebo intravenózního
dantrolenu smrtelná fibrilace komor a kardiovaskulární kolaps. Vzhledem k riziku hyperkalemie je
doporučeno vyhnout se kombinaci s blokátory kalciových kanálů, jako je amlodipin, u pacientů
s podezřením na maligní hypertermii a při léčbě maligní hypertermie.

Vliv amlodipinu na další léčivé přípravky


Jiná antihypertenziva

Účinek amlodipinu na snížení krevního tlaku může být zvýrazněn při souběžném podávání jiných
antihypertenziv.

Takrolimus

Existuje riziko zvýšené hladiny takrolimu, pokud se podává souběžně s amlodipinem, avšak
farmakokinetický mechanismus této interakce není plně znám. Aby se zabránilo toxicitě takrolimu, je
nutné při podávání amlodipinu pacientovi léčenému takrolimem sledovat hladinu takrolimu v krvi
a v případě potřeby upravit dávku takrolimu.

mTOR inhibitory (Mechanistic Target of Rapamycin)

mTOR inhibitory, jako je sirolimus, temsirolimus a everolimus, jsou substráty CYP3A. Amlodipin je
slabým inhibitorem CYP3A. Při souběžném použití mTOR inhibitorů může amlodipin zvýšit expozici
mTOR inhibitorům.

Cyklosporin

Nebyly provedeny žádné studie lékové interakce s cyklosporinem a amlodipinem u zdravých
dobrovolníků nebo jiné populace kromě pacientů po transplantaci ledvin, u kterých bylo pozorováno
variabilní zvýšení minimální koncentrace hladin cyklosporinu (průměrně 0–40 %). Pozornost má být
věnována monitorování hladin cyklosporinu u pacientů po transplantaci ledvin užívajících amlodipin,
podle potřeby má být dávka cyklosporinu snížena.

Simvastatin

Souběžné podávání opakovaných dávek 10 mg amlodipinu spolu s 80 mg simvastatinu vedlo ke
zvýšení expozice simvastatinu až o 77 % ve srovnání se samotným simvastatinem. Proto má být dávka
simvastatinu u pacientů, kteří užívají amlodipin, omezena na 20 mg denně.

V klinických interakčních studiích neměl amlodipin farmakokinetický vliv na atorvastatin, digoxin
nebo warfarin.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Použití přípravku Tamloset není doporučeno v průběhu prvního trimestru těhotenství (viz bod 4.4).

Přípravek Tamloset je kontraindikován v průběhu druhého a třetího trimestru těhotenství vzhledem
k obsahu telmisartanu (viz body 4.3 a 4.4).

Telmisartan
Nejsou k dispozici odpovídající data o použití telmisartanu u těhotných žen. Studie na zvířatech
prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenity při podávání ACE inhibitorů během prvního
trimestru těhotenství nebyly přesvědčivé; malý nárůst rizika však nelze vyloučit. I když neexistují
žádné kontrolované epidemiologické údaje, pokud jde o riziko při podávání antagonistů receptoru
angiotensinu II, může pro tuto třídu léčivých přípravků existovat podobné riziko. Pokud pokračování
v léčbě antagonisty receptoru angiotensinu II není považováno za nezbytné, pacientky plánující
těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu vysokého krevního tlaku, a to takovou, která má
ověřený bezpečnostní profil při podávání v těhotenství. Jestliže je těhotenství diagnostikováno, léčba

pomocí antagonistů receptoru angiotensinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné
zahájit jiný způsob léčby.

Je známo, že expozice vůči antagonistům receptoru angiotensinu II během druhého a třetího trimestru
vede u lidí k fetotoxicitě (snížení funkce ledvin, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky)
a k novorozenecké toxicitě (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalemie) (viz bod 5.3).
Pokud by došlo k expozici vůči antagonistům receptoru angiotensinu II od druhého trimestru
těhotenství, doporučuje se sonografická kontrola funkce ledvin a lebky.
Děti, jejichž matky užívaly antagonisty receptoru angiotensinu II, musí být pečlivě sledovány ohledně
hypotenze (viz body 4.3 a 4.4).

Amlodipin
Bezpečnost amlodipinu u těhotných žen nebyla stanovena.
Ve studiích na zvířatech byla prokázána reprodukční toxicita ve vysokých dávkách (viz bod 5.3).

Kojení

Podávání přípravku Tamloset se nedoporučuje a je vhodnější zvolit alternativní léčbu s lepším
bezpečnostním profilem, zvláště při kojení novorozence nebo předčasně narozeného dítěte.

Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se používání telmisartanu během kojení.

Amlodipin je vylučován do mateřského mléka. Množství, které z matky přejde do kojence, má odhad
interkvartilního rozpětí 3–7 % (max. 15 %) mateřské dávky. Účinek amlodipinu na kojence není
známý.

Fertilita

Telmisartan
V předklinických studiích nebyly pozorovány žádné účinky telmisartanu na samčí a samičí fertilitu.

Amlodipin
U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly hlášeny reverzibilní biochemické
změny v hlavičkách spermií. Klinická data nejsou dostatečná, pokud jde o potenciální vliv amlodipinu
na fertilitu. Ve studii na potkanech byly zjištěny nežádoucí účinky na samčí fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Tamloset má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Při řízení
motorových vozidel nebo při obsluze strojů je třeba vzít v úvahu, že se při léčbě antihypertenzivy, jako
je přípravek Tamloset, může někdy objevit závrať nebo ospalost. Pokud pacienti užívající amlodipin
pociťují závrať, bolest hlavy, únavu nebo nauzeu, jejich schopnost reakce může být zpomalena.
Z tohoto důvodu je nutno doporučit opatrnost, zvláště na začátku léčby.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Telmisartan
Mezi závažné nežádoucí účinky patří anafylaktická reakce a angioedém, ke kterým může dojít vzácně
(≥1/10 000 až <1/1 000), a dále akutní selhání ledvin.

Celkový výskyt nežádoucích účinků v kontrolovaných studiích hlášených při podávání telmisartanu
u pacientů léčených pro hypertenzi byl obvykle srovnatelný s placebem (41,4 % vs. 43,9 %). Výskyt
nežádoucích účinků nemá souvislost s dávkováním a nevykazoval korelaci s pohlavím, věkem nebo
rasou pacientů. Bezpečnostní profil telmisartanu u pacientů léčených pro snížení kardiovaskulární

morbidity byl stejný s daty získanými u pacientů s hypertenzí.

Nežádoucí účinky uvedené níže byly shromážděny z kontrolovaných klinických studií u pacientů
léčených pro hypertenzi a z postmarketingových hlášení. Seznam rovněž bere v úvahu závažné
nežádoucí účinky a nežádoucí účinky vedoucí k přerušení léčby v rámci tří dlouhodobých klinických
studií zahrnujících 21 642 pacientů léčených telmisartanem pro snížení kardiovaskulární morbidity až
po dobu šesti let.

Amlodipin
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby jsou somnolence, závrať, bolest hlavy,
palpitace, zrudnutí, bolest břicha, nauzea, otok kotníků, edém a únava.

Tabulkový souhrn nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou rozděleny podle frekvence výskytu za použití následujícího pravidla:
velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až
<1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třída orgánových
systémů MedDRA
Nežádoucí účinky Frekvence
Amlodipin Telmisartan
Infekce a infestace Infekce močových cest včetně cystitidy,
infekce horních cest dýchacích včetně
faryngitidy a sinusitidy
- méně časté
Sepse včetně případů vedoucích k úmrtí1 - vzácné
Poruchy krve
a lymfatického systému
Anémie - méně časté
Eozinofilie - vzácné
Trombocytopenie velmi
vzácné
vzácné
Leukocytopenie velmi
vzácné
-
Poruchy imunitního
systému
Anafylaktická reakce, hypersenzitivita - vzácné
Alergické reakce velmi
vzácné
-
Poruchy metabolismu
a výživy
Hyperkalemie - méně časté
Hypoglykemie (u diabetických pacientů) vzácné
Hyperglykemie velmi
vzácné
-
Psychiatrické poruchy Deprese, insomnie méně časté méně časté
Změny nálady (včetně úzkosti) méně časté
Úzkost - vzácné
Zmatenost vzácné -
Poruchy nervového
systému
Somnolence časté vzácné
Závrať, bolest hlavy (zvláště na začátku
léčby)
časté -
Třes, dysgeuzie, hypestezie, parestezie méně časté -
Synkopa méně časté méně časté
Hypertonie, periferní neuropatie velmi
vzácné
Poruchy oka Porucha zraku (včetně diplopie) časté vzácné
Poruchy ucha a labyrintu Tinitus méně časté -
Vertigo - méně časté
Srdeční poruchy Palpitace časté -

Bradykardie méně časté méně časté
Tachykardie - vzácné
Arytmie (včetně ventrikulární tachykardie
a atriální fibrilace)
méně časté -
Infarkt myokardu velmi
vzácné
-
Cévní poruchy Zrudnutí časté
Hypotenze méně časté méně častéOrtostatická hypotenze - méně časté
Vaskulitida velmi
vzácné
Kašel méně časté méně časté
Intersticiální plicní onemocnění velmi
vzácnéGastrointestinální
poruchy
Změna funkce střev (včetně průjmu či
zácpy), nauzea
časté -
Bolest břicha, dyspepsie časté méně časté
Průjem, nadýmání - méně časté
Zvracení méně časté méně časté
Sucho v ústech méně časté vzácné
Žaludeční diskomfort, dysgeuzie - vzácné
Pankreatitida, gastritida, hyperplazie
dásní
velmi
vzácné
-
Poruchy jater a
žlučových cest
Hepatitida velmi
vzácné

Abnormální jaterní funkce/jaterní porucha - vzácnéŽloutenka velmi
vzácné
Pruritus, vyrážka méně časté méně časté
Hyperhidróza méně časté méně časté
Erythema multiforme, exfoliativní
dermatitida, Stevensův-Johnsonův
syndrom, Quinckeho edém,
fotosenzitivita
velmi
vzácné
-
Ekzém, erytém, kopřivka, polékový kožní
výsev, toxický kožní výsev
Poruchy svalové
a kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Otok kotníků, svalové křeče časté -
Myalgie méně časté méně časté
Bolest zad méně časté méně časté
Artralgie méně časté vzácné
Svalové křeče - méně časté
Bolesti končetin, bolesti šlach (příznaky
podobné tendinitidě)
- vzácné
Poruchy ledvin
a močových cest
Porucha funkce ledvin včetně akutního
selhání ledvin
- méně časté

Poruchy močení, nykturie, zvýšená
četnost močení
méně časté -
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
Impotence, gynekomastie méně časté -
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Edém velmi časté -
Únava časté -
Astenie časté méně časté
Bolest na hrudi méně časté méně časté
Malátnost, bolest méně časté -
Příznaky podobné chřipce - vzácné
Vyšetření Zvýšená tělesná hmotnost, snížená tělesná
hmotnost
méně časté -
Zvýšení kreatininu v krvi - méně časté
Pokles hemoglobinu, zvýšení hladiny
kyseliny močové v krvi, zvýšení jaterních
enzymů, zvýšená hladina kreatinkinázy
v krvi
- vzácné
1, 2, 3, 4: pro další popis prosím viz část „Popis vybraných nežádoucích účinků“
*nejčastěji odpovídající cholestáze

Popis vybraných nežádoucích účinků

Sepse
Ve studii PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) byl pozorován
zvýšený výskyt sepse po podání telmisartanu ve srovnání s placebem. Může se jednat o náhodný nález
nebo může souviset s dosud neznámým mechanismem (viz také bod 5.1).

Hypotenze
Tento nežádoucí účinek byl hlášen jako častý u pacientů s kontrolovaným krevním tlakem, kterým byl
podáván telmisartan ke snížení kardiovaskulární morbidity nad rámec standardní péče.

Abnormální jaterní funkce/porucha funkce jater
K většině případů abnormální jaterní funkce/poruchy funkce jater po uvedení přípravku na trh došlo
u japonských pacientů. U japonských pacientů je vyšší pravděpodobnost výskytu tohoto nežádoucího
účinku.

Intersticiální plicní onemocnění
Případy intersticiálního plicního onemocnění byly hlášeny po uvedení přípravku na trh v časové
souvislosti s užitím telmisartanu. Příčinná souvislost však nebyla stanovena.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

U člověka jsou zkušenosti s předávkováním omezené.

Příznaky
Nejnápadnějšími projevy předávkování telmisartanem byly hypotenze a tachykardie; vyskytla se také
bradykardie, závrať, zvýšení sérového kreatininu a akutní renální selhání.

Dostupná data ukazují, že značné předávkování může způsobit nadměrnou periferní vazodilataci
a možnou reflexní tachykardii. Byla též hlášena výrazná a pravděpodobně prolongovaná systémová
hypotenze vedoucí až k šoku a úmrtí.
Nekardiogenní plicní edém byl vzácně hlášen v důsledku předávkování amlodipinem, nástup se může
projevit až opožděně (24–48 hodin po požití) a může vyžadovat ventilační podporu. Včasná
resuscitační opatření (včetně hypervolemie) k udržení perfuze a srdečního výdeje mohou být
spouštějící faktory.

Léčba
Pacient musí být pečlivě monitorován a je nutná symptomatická a podpůrná léčba. Postup závisí na
době od požití a na závažnosti příznaků. Navrhovaná opatření zahrnují vyvolání zvracení a/nebo
výplach žaludku. Aktivní uhlí může být užitečné při léčbě předávkování jak telmisartanem, tak
amlodipinem. Je třeba často sledovat sérové elektrolyty a kreatinin. Pokud se objeví hypotenze,
pacient musí být umístěn do polohy vleže a rychle je třeba podat náhradu solí a objemu.
Při obnově vaskulárního tonu a krevního tlaku mohou být užitečné vasokonstrikční látky, pokud
ovšem jejich aplikace není kontraindikována. K potlačení účinku blokátorů kalciových kanálů je
užitečné podat intravenózně monohydrát kalcium-glukonátu. Vzhledem k tomu, že amlodipin se ve
značné míře váže na bílkoviny v plazmě, nepředpokládá se, že by dialýza byla účinná. Ani telmisartan
není odstraňován hemodialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva ovlivňující renin-angiotensinový systém, blokátory receptorů pro
angiotensin II a blokátory kalciových kanálů, ATC kód: C09DB04.

Telmisartan

Mechanismus účinku

Telmisartan je specifický antagonista receptoru angiotensinu II (typ AT1) účinný po perorálním
podání. S velmi vysokou afinitou telmisartan vytěsňuje angiotensin II z jeho vazebného místa na
subtypu receptoru AT1, který odpovídá za známé působení angiotensinu II. Telmisartan nemá na
receptoru AT1 žádnou parciální agonistickou aktivitu a váže se selektivně na tento receptor. Vazba má
dlouhodobý charakter. Telmisartan nevykazuje afinitu k ostatním receptorům, včetně AT2 a ostatních
méně charakterizovaných receptorů AT. Funkční význam těchto receptorů není znám, stejně jako efekt
jejich možné zvýšené stimulace angiotensinem II, jehož hladiny se podáváním telmisartanu zvyšují.
Plazmatické hladiny aldosteronu se podáváním telmisartanu snižují. Telmisartan neinhibuje u lidí
plazmatický renin ani neblokuje iontové kanály. Telmisartan neinhibuje angiotensin konvertující
enzym (kininázu II), což je enzym, který rovněž rozkládá bradykinin. Proto se nepředpokládá, že by
telmisartan potencoval nežádoucí účinky zprostředkované bradykininem.

Dávka telmisartanu 80 mg u lidí téměř zcela inhibuje zvýšení krevního tlaku vyvolané angiotensinem
II. Inhibiční účinek přetrvává déle než 24 hodin a je měřitelný po dobu až 48 hodin.

Klinická účinnost a bezpečnost

Léčba esenciální hypertenze
Po první dávce telmisartanu dojde v průběhu tří hodin postupně k poklesu krevního tlaku. Maximální
redukce krevního tlaku se dosáhne obvykle v průběhu 4 až 8 týdnů od zahájení léčby a přetrvává
během dlouhodobé terapie.

Antihypertenzní účinek trvá konstantně 24 hodin po podání přípravku, včetně posledních 4 hodin před
podáním následující dávky, jak bylo prokázáno ambulantním monitorováním krevního tlaku. Ve

studiích kontrolovaných placebem po dávce 40 a 80 mg telmisartanu je toto potvrzeno poměrem
minimálních a maximálních hodnot tlaku krve („trough-to-peak ratio“), který byl konzistentně nad
80 %. Existuje zjevná závislost mezi podanou dávkou přípravku a časem potřebným k návratu
systolického krevního tlaku (STK) na původní hodnoty. Údaje týkající se diastolického krevního tlaku
(DTK) nejsou v tomto smyslu jednotné.

U pacientů s hypertenzí snižuje telmisartan jak systolický, tak i diastolický krevní tlak bez ovlivnění
tepové frekvence. Příspěvek diuretického a natriuretického efektu léčivého přípravku k jeho
hypotenznímu působení musí být ještě určen. Antihypertenzní účinnost telmisartanu je srovnatelná se
zástupci jiných tříd antihypertenziv (což bylo prokázáno v klinických studiích porovnávajících
telmisartan s amlodipinem, atenololem, enalaprilem, hydrochlorothiazidem a lisinoprilem).

Po náhlém přerušení léčby telmisartanem se během několika dnů krevní tlak postupně vrací
k hodnotám před léčbou bez vzniku „rebound“ fenoménu.

Výskyt suchého kašle byl významně nižší u pacientů léčených telmisartanem než u pacientů léčených
inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu v klinických studiích přímo srovnávajících tyto dva
léčebné režimy.

Kardiovaskulární prevence

Klinická studie ONTARGET (z anglického ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with
Ramipril Global Endpoint Trial) srovnávala účinky telmisartanu, ramiprilu a kombinace telmisartanu
a ramiprilu na kardiovaskulární výsledky u 25 620 pacientů ve věku 55 let nebo starších s anamnézou
ischemické choroby srdeční, cévní mozkové příhody, tranzitorní ischemické ataky, onemocnění
periferních tepen nebo diabetem mellitem 2. typu s prokázaným orgánovým postižením (např.
retinopatie, hypertrofie levé srdeční komory, makro- nebo mikroalbuminurie), což je populace
s rizikem vzniku kardiovaskulárních příhod.

Pacienti byli náhodně zařazeni do jedné ze 3 následujících léčebných skupin: telmisartan 80 mg
(n=8 542), ramipril 10 mg (n=8 576) nebo kombinace telmisartan 80 mg plus ramipril 10 mg
(n=8 502) a následně sledováni po dobu průměrně 4,5 roku.

Pokud jde o primární kombinovaný cílový parametr účinnosti klinické studie - snížení úmrtí
z kardiovaskulárních příčin, nefatálních srdečních infarktů, nefatálních cévních mozkových příhod
nebo hospitalizace z důvodu městnavého srdečního selhání, telmisartan ukázal podobný účinek jako
ramipril. Výskyt primárního cílového parametru u skupiny užívající telmisartan (16,7 %) a ramipril
(16,5 %) byl podobný. Relativní riziko pro telmisartan ve srovnání s ramiprilem bylo 1,01 (97,5% CI
0,93–1,10; p (non-inferiorita)=0,0019; v rozpětí 1,13). Úmrtnost ze všech příčin byla u pacientů
léčených telmisartanem 11,6 %, u ramiprilu 11,8 %.

Telmisartan byl také podobně účinný jako ramipril, pokud se týká předem stanoveného sekundárního
cílového parametru účinnosti - úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkty myokardu
a nefatální cévní mozkové příhody [0,99 (97,5% CI 0,90–1,08, p (non-inferiorita)=0,0004], které byly
primárním cílovým parametrem účinnosti referenční studie HOPE (z anglického Heart Outcomes
Prevention Evaluation), která zkoumala účinek ramiprilu ve srovnání s placebem.

Klinická studie TRANSCEND randomizovala pacienty netolerující ACE inhibitory, jinak byla vstupní
kritéria stejná jako ve studii ONTARGET. Pacienti užívali telmisartan 80 mg (n=2 954) nebo placebo
(n=2 972), obojí nad rámec standardní péče. Průměrná doba sledování byla 4 roky a 8 měsíců. Nebyl
prokázán statisticky významný rozdíl ve výskytu primárního kombinovaného cílového parametru
(úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální srdeční infarkty, nefatální cévní mozkové příhody nebo
hospitalizace z důvodu městnavého srdečního selhání) [15,7 % telmisartan, 17,0 % placebo
s relativním rizikem 0,92 (95% CI 0,81–1,05; p=0,22)]. Telmisartan byl účinnější než placebo
v předem stanoveném sekundárním kombinovaném cílovém parametru - úmrtí z kardiovaskulárních
příčin, nefatální srdeční infarkty a nefatální cévní mozkové příhody [0,87 (95% CI 0,76–1,00;

p=0,048)]. Prospěch nebyl prokázán u kardiovaskulární mortality (relativní riziko 1,03; 95% CI 0,1,24).

U pacientů léčených telmisartanem byl méně často hlášen kašel a angioedém než u pacientů, kterým
byl podáván ramipril. Naopak v případě telmisartanu byla častěji hlášena hypotenze.

Kombinace telmisartanu s ramiprilem nepřinesla další prospěch ve srovnání se samotným ramiprilem
nebo samotným telmisartanem. Výskyt kardiovaskulární mortality a mortality ze všech příčin byl
u této kombinace vyšší. Navíc v této skupině došlo k významně vyššímu výskytu hyperkalemie,
renálního selhání, hypotenze a synkop. U této skupiny pacientů se proto používání kombinace
telmisartanu s ramiprilem nedoporučuje.

Ve studii „Účinná sekundární prevence cévních mozkových příhod“ (PRoFESS) u pacientů ve věku
50 let a starších, kteří prodělali cévní mozkovou příhodu, byl zaznamenán zvýšený výskyt sepse po
telmisartanu ve srovnání s placebem, 0,70 % vs. 0,49 % [RR 1,43 (95% interval spolehlivosti 1,2,06)]; výskyt fatálních případů sepse byl zvýšen u pacientů léčených telmisartanem (0,33 %) vs.
pacienti léčení placebem (0,16 %) [RR 2,07 (95% interval spolehlivosti 1,14–3,76)]. Pozorovaná
zvýšená míra výskytu sepse spojená s podáváním telmisartanu může být náhodný nález nebo může
souviset s dosud neznámým mechanismem.

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotensin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu
a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastnost,
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat souběžně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotensin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a
chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní
mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a
zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální
dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Amlodipin

Amlodipin je inhibitorem transportu kalciových iontů dihydropyridinové skupiny (blokátor pomalých
kalciových kanálů neboli antagonista kalciových iontů) - inhibuje tedy transmembránový transport
kalciových iontů do srdečních buněk a buněk hladkého svalstva cévních stěn.

Mechanismus antihypertenzního působení amlodipinu vyplývá z jeho přímého relaxačního účinku na
hladké svalstvo cévní stěny. Přesný mechanismus, jímž amlodipin vede k ústupu anginózních bolestí,
nebyl dosud zcela poznán, avšak je známo, že amlodipin snižuje rozsah ischemického poškození
myokardu dvěma mechanismy:

1. Amlodipin dilatuje periferní arterioly a tak snižuje celkovou periferní rezistenci (afterload),
proti níž musí srdce přečerpávat krev. Vzhledem k tomu, že srdeční frekvence při tom zůstává

stabilní, snížení zatížení vede k odlehčení práce srdce a snížení spotřeby energie a kyslíkových
nároků v myokardu.

2. Mechanismus účinku amlodipinu zahrnuje pravděpodobně také dilataci hlavních větví
koronárních tepen a koronárních arteriol, a to jak v normálních, tak i v ischemií postižených
oblastech. Důsledkem této dilatace je zvýšení přísunu kyslíku do myokardu u pacientů
s koronárními spasmy (Prinzmetalovou čili variantní anginou pectoris).

U pacientů s hypertenzí amlodipin při dávkování 1× denně klinicky významně snižuje krevní tlak
vleže i vestoje po dobu celých 24 hodin. Vzhledem k pomalému nástupu účinku však podání
amlodipinu nevede k akutní hypotenzi.

U pacientů s anginou pectoris zvyšuje jedna denní dávka amlodipinu celkovou dobu tolerance fyzické
zátěže, oddaluje nástup anginózních bolestí a dobu do vzniku 1 mm depresí úseku ST na EKG,
a snižuje jak frekvenci anginózních atak, tak spotřebu tablet nitroglycerinu.

Při podání amlodipinu nebyly zjištěny žádné nežádoucí metabolické účinky ani změny koncentrací
lipidů v plazmě; podávání amlodipinu je vhodné i u pacientů s astmatem, diabetem či dnou.

Použití u pacientů s ischemickou chorobou srdeční (ICHS)

Účinnost amlodipinu v prevenci klinických příhod u pacientů s ischemickou chorobou srdeční (ICHS)
byla hodnocena v nezávislé multicentrické randomizované dvojitě zaslepené studii kontrolované
placebem u 1 997 pacientů (Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of
Thrombosis (CAMELOT)). Po dobu 2 let bylo léčeno 663 pacientů amlodipinem v dávce 5–10 mg,
673 pacientů enalaprilem v dávce 10–20 mg a 655 pacientů užívalo placebo, navíc ke standardní léčbě
statiny, betablokátory, diuretiky a acetylsalicylovou kyselinou. Klíčové výsledky účinnosti jsou
uvedeny v Tabulce 1. Výsledky indikují, že léčba amlodipinem vedla k menšímu počtu hospitalizací
kvůli angině a revaskularizačních operací u pacientů s ICHS.

Tabulka 1 Incidence významných klinických výstupů studie CAMELOT
Poměr kardiovaskulárních příhod,
počet (%)
Amlodipin vs. Placebo
Výstup Amlodipin Placebo Enalapril Poměr rizik (HR)
(95% CI)
p-
hodnota
Primární cílový parametr
Kardiovaskulární nežádoucí
příhoda
110 (16,6) 151 (23,1) 136 (20,2) 0,69 (0,54–0,88) 0,Jednotlivé složky
Koronární revaskularizace 78 (11,8) 103 (15,7) 95 (14,1) 0,73 (0,54–0,98) 0,Hospitalizace kvůli angině 51 (7,7) 84 (12,8) 86 (12,8) 0,58 (0,41–0,82) 0,Nefatální IM 14 (2,1) 19 (2,9) 11 (1,6) 0,73 (0,37–1,46) 0,Cévní mozková příhoda nebo
TIA
(0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) 0,50 (0,19–1,32) 0,Kardiovaskulární úmrtí 5 (0,8) 2 (0,3) 5 (0,7) 2,46 (0,48–12,7) 0,Hospitalizace kvůli CHF 3 (0,5) 5 (0,8) 4 (0,6) 0,59 (0,14–2,47) 0,Resuscitovaná srdeční zástava 0 4 (0,6) 1 (0,1) Neuplatňuje se 0,Nový výskyt onemocnění
periferních cév
(0,8) 2 (0,3) 8 (1,2) 2,6 (0,50–13,4) 0,Zkratky: CHF, městnavé srdeční selhání (congestive heart failure); CI, interval spolehlivosti; IM,
infarkt myokardu; TIA, tranzitorní ischemická ataka.


Použití u pacientů se srdečním selháním

Hemodynamické studie a kontrolované klinické studie, při nichž pacienti se srdečním selháním třídy
II-IV podle NYHA podstoupili zátěžový test, ukázaly, že amlodipin nevede ke zhoršení klinického
stavu hodnoceného pomocí tolerance fyzické zátěže, ejekční frakce levé komory a klinické
symptomatologie.

Z placebem kontrolované studie (PRAISE) vyplynulo, že u pacientů s chronickým srdečním selháním
stupně III-IV dle NYHA léčených digoxinem, diuretiky a inhibitory angiotensin konvertujícího
enzymu (ACE) nedošlo po podání amlodipinu ke zvýšení rizika mortality nebo rizika kombinované
mortality a morbidity u pacientů se srdečním selháním.

V následující, dlouhodobé, placebem kontrolované studii (PRAISE-2) s amlodipinem u pacientů se
srdečním selhání NYHA III a IV bez klinických příznaků nebo bez objektivního nálezu svědčícího pro
probíhající ischemickou chorobu, kteří užívali stabilní dávky ACE inhibitorů, digitalisu nebo diuretik,
neměl amlodipin žádný vliv na celkovou kardiovaskulární mortalitu. Ve stejné skupině pacientů bylo
užívání amlodipinu spojeno s vyšším výskytem plicního edému.

Studie hodnotící preventivní léčbu infarktu myokardu (ALLHAT)

ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), dvojitě
zaslepená, randomizovaná, mortalitní-morbiditní studie sledovala srovnání léčby novějšími léčivými
přípravky: amlodipin 2,5–10 mg/den (blokátor kalciového kanálu), lisinopril 10–40 mg/den (ACE
inhibitor), podávanými jako terapie první linie, s léčbou thiazidovým diuretikem chlortalidonem 12,25 mg/den při léčbě lehké až středně těžké hypertenze.

Celkem 33 357 pacientů s hypertenzí ve věku 55 či více let bylo randomizováno a následně sledováno
průměrně po dobu 4,9 let. Pacienti měli minimálně jeden další rizikový faktor ICHS, včetně: infarktu
myokardu nebo cévní mozkové příhody v anamnéze (> 6 měsíců před vstupem do studie) nebo jiného
dokumentovaného aterosklerotického onemocnění (celkem 51,5 %), diabetu 2. typu (36,1 %), HDL
cholesterolu < 35 mg/dl (11,6 %), hypertrofie levé komory diagnostikované na EKG či
echokardiografií (20,9 %), kouření cigaret (21,9 %).

Primární cílový parametr byl souborem fatálních koronárních příhod či nefatálních infarktů myokardu.
V tomto sledovaném parametru nebyl zjištěn významný rozdíl mezi léčbou amlodipinem
a chlortalidonem: RR 0,98 95% CI [0,90–1,07] p=0,65. Mezi sekundárními cílovými parametry byla
incidence srdečního selhání (součást kombinovaného kardiovaskulárního cílového parametru)
významně vyšší ve skupině užívající amlodipin v porovnání se skupinou užívající chlortalidon (10,2 %
vs. 7,7 %, RR 1,38, 95% CI [1,25–1,52] p<0,001). Nicméně, nebyl zjištěn žádný významný rozdíl
v celkové mortalitě při léčbě amlodipinem a chlortalidonem. RR 0,96 95% CI [0,89–1,02] p=0,20.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Telmisartan

Absorpce
Absorpce telmisartanu je rychlá, i když rozsah jeho vstřebávání kolísá. Průměrná hodnota absolutní
biologické dostupnosti telmisartanu představuje asi 50 %. Pokud se telmisartan podává spolu s jídlem,
pohybuje se redukce plochy pod křivkou závislosti plazmatických koncentrací na čase (AUC0-∞)
přibližně od 6 % (dávka 40 mg) do 19 % (dávka 160 mg). Do 3 hodin po podání jsou plazmatické
koncentrace podobné, ať je telmisartan podán nalačno nebo souběžně s jídlem.

Linearita/nelinearita
Nepředpokládá se, že by malé snížení AUC u telmisartanu mohlo vést ke snížení terapeutické
účinnosti. Neexistuje lineární závislost mezi dávkami a plazmatickými hladinami. Hodnoty Cmax
a v menší míře i AUC rostou nerovnoměrně při dávkách překračujících 40 mg.


Distribuce
Telmisartan se z velké části váže na plazmatické bílkoviny (>99,5 %), především na albumin a alfa-kyselý glykoprotein. Distribuční objem v ustáleném stavu (Vdss) dosahuje přibližně 500 l.

Biotransformace
Telmisartan se metabolizuje konjugací na glukuronid výchozí látky. U konjugátu nebyla prokázána
žádná farmakologická aktivita.

Eliminace
Telmisartan je charakterizován biexponenciálním poklesem farmakokinetiky s terminálním poločasem
eliminace >20 hodin. Maximální plazmatická koncentrace (Cmax) a v menší míře plocha pod křivkou
plazmatických koncentrací v závislosti na čase (AUC) rostou nerovnoměrně s dávkou.
V doporučovaných dávkách nebyla prokázána klinicky významná kumulace telmisartanu. Plazmatické
koncentrace byly u žen vyšší než u mužů, avšak bez významného vlivu na účinnost.

Po perorálním (a intravenózním) podání se telmisartan téměř výhradně eliminuje stolicí, většinou jako
nezměněná substance. Kumulativní vylučování močí je < 1 % dávky. Celková plazmatická clearance
(Cltot) je vysoká (přibližně 1 000 ml/min) v porovnání s průtokem krve játry (kolem 1 500 ml/min).

Zvláštní skupiny pacientů

Pohlaví
Byly pozorovány rozdíly v plazmatických koncentracích v závislosti na pohlaví, s hodnotami Cmax
přibližně třikrát a AUC přibližně dvakrát vyššími u žen než u mužů.

Starší pacienti
Farmakokinetika telmisartanu se u starších pacientů a pacientů mladších než 65 let neliší.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin a těžkou poruchou funkce ledvin byly
pozorovány dvojnásobné koncentrace v plazmě, avšak u pacientů s renální insuficiencí podstupujících
hemodialýzu byly pozorovány nižší plazmatické koncentrace. Telmisartan se u pacientů s insuficiencí
ledvin do vysoké míry váže na plazmatické bílkoviny a dialýzou jej nelze odstranit. Poločas eliminace
se u pacientů s poruchou funkce ledvin nemění.

Porucha funkce jater
Farmakokinetické studie u pacientů s poruchou funkce jater prokázaly zvýšení hodnot absolutní
biologické dostupnosti až o 100 %. Poločas eliminace se u pacientů s poruchou funkce jater nemění.

Amlodipin

Absorpce, distribuce a vazba na bílkoviny
Po perorálním podání v terapeutických dávkách je amlodipin dobře resorbován s dosažením vrcholové
plazmatické koncentrace za 6–12 hodin po podání. Absolutní biologická dostupnost se pohybuje
v rozmezí 64–80 %. Distribuční objem je přibližně 21 l/kg. Studie in vitro prokázaly, že přibližně
97,5 % cirkulujícího amlodipinu je navázáno na plazmatické bílkoviny.
Příjem potravy neovlivňuje biologickou dostupnost amlodipinu.

Biotransformace/eliminace
Terminální plazmatický eliminační poločas činí 35–50 hodin a je při jedné denní dávce konzistentní.
Amlodipin je ve značné míře metabolizován na inaktivní metabolity v játrech. Močí se vylučuje
z 10 % v podobě nezměněné substance a ze 60 % ve formě metabolitů.

Zvláštní skupiny pacientů


Porucha funkce jater
O podávání amlodipinu pacientům s poruchou funkce jater existují pouze velmi omezené klinické
údaje. Pacienti s jaterní nedostatečností mají sníženou clearance amlodipinu, což má za následek delší
poločas a nárůst AUC o přibližně 40–60 %.

Starší pacienti
Doba potřebná k dosažení vrcholových plazmatických koncentrací amlodipinu je u starších a mladších
subjektů obdobná. Clearance amlodipinu se snižuje, což má za následek zvýšení AUC a prodloužení
eliminačního poločasu u starších pacientů. Podle očekávání došlo v závislosti na věku studované
skupiny u nemocných s městnavým srdečním selháním ke zvýšení AUC a eliminačního poločasu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Telmisartan
V předklinických studiích bezpečnosti po podání dávek, které vedly k expozici srovnatelné
s klinickým terapeutickým rozmezím, došlo u normotenzních zvířat ke snížení hodnot červeného
krevního obrazu (erytrocytů, hemoglobinu, hematokritu), změnám v renální hemodynamice (nárůst
urey a kreatininu v krvi) a ke zvýšení hladiny sérového draslíku. U psů byla pozorována dilatace
renálních tubulů a jejich atrofie. U potkanů a psů byly rovněž zaznamenány změny žaludeční sliznice
(eroze, ulcerace nebo zánět). Těmto farmakologicky vyvolaným nežádoucím účinkům, známým
z předklinického hodnocení inhibitorů angiotensin konvertujícího enzymu i antagonistů receptoru
angiotensinu II, bylo možné předejít perorálním podáním fyziologického roztoku.

U obou druhů byly pozorovány zvýšené hodnoty reninu v plazmě a hypertrofie/hyperplazie renálních
juxtaglomerulárních buněk. Tyto změny, představující rovněž skupinový účinek inhibitorů angiotensin
konvertujícího enzymu a antagonistů receptoru angiotensinu II, zřejmě nemají klinický význam.

Žádný jasný důkaz o teratogenním účinku nebyl pozorován, avšak v toxických dávkách telmisartanu
byl zjištěn vliv na postnatální vývoj potomků, jako jsou nižší tělesná hmotnost a opožděné otevírání
očí.

Testy in vitro neprokázaly mutagenní a významnou klastogenní aktivitu ani nebyl prokázán
kancerogenní účinek u potkanů a myší.

Amlodipin
Reprodukční toxikologie
Reprodukční studie u potkanů a myší prokázaly opoždění porodu, prodloužení doby porodu a snížené
přežívání mláďat při dávce asi 50× vyšší, než je maximální doporučená dávka u lidí vztažená na
mg/kg.

Porucha fertility
Neobjevil se žádný účinek na fertilitu potkanů léčených amlodipin-maleátem per os (samci byli léčeni
po dobu 64 dní a samice po dobu 14 dní před spářením) v dávkách až 10 mg amlodipinu/kg/den (asi
10násobek maximální doporučené dávky u lidí ve výši 10 mg/den na základě mg/m2). V jiné studii na
potkanech, kde byli samci potkanů léčeni amlodipin-besilátem po dobu 30 dnů v dávce srovnatelné
s dávkou pro člověka ve vztahu na mg/kg, bylo zjištěno snížení plazmatické hladiny folikuly-
stimulujícího hormonu a testosteronu, snížení hustoty spermií a počtu zralých spermií a Sertoliho
buněk.

Kancerogenita, mutagenita
U potkanů a myší léčených amlodipinem ve stravě po dobu dvou let v koncentracích vypočtených tak,
aby poskytly denní hladiny 0,5, 1,25 a 2,5 mg/kg/den nebyla zjištěna kancerogenita. Nejvyšší dávka
(u myší podobná a u potkanů dvojnásobná* než je maximální doporučená klinická dávka 10 mg
vztažené na mg/m2) se blížila maximální tolerované dávce u myší, ale ne u potkanů.

Studie mutagenity neodhalily žádné s lékem související účinky jak na genové, tak i na chromozomální

úrovni.

*při tělesné hmotnosti pacienta 50 kg


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Hydroxid sodný
Povidon KMeglumin
Monohydrát laktosy
Sorbitol
Žlutý oxid železitý (E 172)
Magnesium-stearát (E 470b)
Natrium-stearyl-fumarát
Mannitol
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Kyselina stearová

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

40 mg/5 mg a 40 mg/10 mg
Blistr (OPA/Al/PVC fólie - Al fólie): 30 a 100 tablet, v krabičce.
Perforovaný jednodávkový blistr (OPA/Al/PVC fólie - Al fólie): 30 × 1 a 100 × 1, v krabičce.

80 mg/5 mg a 80 mg/10 mg
Blistr (OPA/Al/PVC fólie - Al fólie): 28, 30 a 100 tablet, v krabičce.
Perforovaný jednodávkový blistr (OPA/Al/PVC fólie - Al fólie): 28 × 1, 30 × 1 a 100 × 1, v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko



8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Tamloset 40 mg/5 mg tablety: 58/1039/16-C
Tamloset 40 mg/10 mg tablety: 58/1040/16-C
Tamloset 80 mg/5 mg tablety: 58/1041/16-C
Tamloset 80 mg/10 mg tablety: 58/1042/16-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 14. 2. Datum posledního prodloužení registrace:


10. DATUM REVIZE TEXTU

25. 8.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Státního
ústavu pro kontrolu léčiv (www.sukl.cz).