Tamayra Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory a blokátory kalciových kanálů
ATC kód: C09BB
Ramipril

Mechanismus účinku
Ramiprilát, aktivní metabolit proléčiva ramiprilu, inhibuje enzym dipeptidylkarboxypeptidázu I (synonyma:
angiotenzin konvertující enzym, kinináza II). V plazmě a ve tkáních tento enzym katalyzuje přeměnu
angiotenzinu I na aktivní vazokonstrikční látku angiotenzin II a štěpí aktivní vazodilatátor bradykinin.
Snížená tvorba angiotenzinu II a inhibice štěpení bradykininu vedou k vazodilataci.
Protože angiotenzin II stimuluje také uvolňování aldosteronu, vyvolává ramiprilát snížení sekrece
aldosteronu. Průměrná odpověď na monoterapii ACE inhibitorem byla nižší u černošské (afrokaribské)
populace s hypertenzí (obvykle jde o populaci s nízkoreninovou hypertenzí) než u jiné populace.

Farmakodynamické účinky
Antihypertenzní vlastnosti:
14
Podání ramiprilu vyvolává výrazné snížení periferní arteriální rezistence. Obecně nedochází k
velkým změnám v renálním plazmatickém průtoku a v glomerulární filtraci. Podávání ramiprilu pacientům
s hypertenzí vede ke snížení krevního tlaku vleže a vestoje bez kompenzace zvýšením tepové frekvence. U
většiny pacientů dochází po jednorázovém perorálním podání k nástupu antihypertenzního účinku během až 2 hodin, maximálního účinku po jedné dávce je obvykle dosaženo během 3 až 6 hodin po perorálním
podání. Antihypertenzní účinek jedné dávky obvykle trvá 24 hodin.
Maximální antihypertenzní účinek při kontinuálním podávání ramiprilu je obvykle pozorován po 3 až týdnech. Bylo prokázáno, že při dlouhodobém podávání po dobu 2 let antihypertenzní účinek přetrvává.
Náhlé vysazení ramiprilu nevyvolává rychlý a nadměrný vzestup krevního tlaku.

Klinická účinnost a bezpečnost
Kardiovaskulární prevence
Byla provedena preventivní placebem kontrolovaná studie (HOPE-study), ve které byl přidáván ramipril ke
standardní léčbě u více než 9 200 pacientů. Do studie byli zahrnuti pacienti se zvýšeným rizikem
kardiovaskulárních onemocnění buď spolu s aterotrombotickým kardiovaskulárním onemocněním
(anamnéza ischemické choroby srdeční, cévní mozkové příhody nebo onemocnění periferních cév), nebo s
diabetem mellituem a s minimálně jedním rizikovým faktorem (prokázaná mikroalbuminurie, hypertenze,
zvýšená hladina celkového cholesterolu, nízká hladina HDL cholesterolu anebo kouření cigaret).
Studie prokázala, že ramipril statisticky významně snižuje incidenci infarktu myokardu, úmrtí z
kardiovaskulárních příčin a z důvodu cévní mozkové příhody, samotných a kombinovaných (primárně
kombinované příhody).

Tabulka 1. Studie HOPE: Hlavní výsledky
Ramipril (%) Placebo (%) Relativní riziko (95%
interval spolehlivosti)
Hodnota - p
Všichni pacienti n=4 645 n=4 652
Primárně
kombinované příhody
14,0 17,8 0,78 (0,70-0,86) < 0,Infarkt myokardu 9,9 12,3 0,80 (0,70-0,90) < 0,Úmrtí
z kardiovaskulárních
příčin
6,1 8,1 0,74 (0,64-0,87) < 0,Cévní mozková
příhoda
3,4 4,9 0,68 (0,56-0,84) < 0,Sekundární cílové
parametry

Úmrtí z jakékoliv
příčiny
10,4 12,2 0,84 (0,75-0,95) 0,Nutnost
revaskularizace
16,0 18,3 0,85 (0,77-0,94) 0,Hospitalizace kvůli
nestabilní angině
pectoris
12,1 12,3 0,98 (0,87-1,10) NS
Hospitalizace kvůli
srdečnímu selhání
3,2 3,5 0,88 (0,70-1,10) 0,Komplikace spojené
s diabetem mellitem
6,4 7,6 0,84 (0,72-0,98) 0,
Studie MICRO-HOPE, předdefinovaná podstudie studie HOPE, zkoumala účinek přidání 10 mg ramiprilu
k současnému léčebnému režimu v porovnání s placebem u 3577 pacientů ve věku ≥ 55 let (bez omezení
horní hranice věku) s převahou pacientů s diabetem 2. typu (a alespoň jedním dalším kardiovaskulárním
rizikovým faktorem), s normálním anebo s vysokým krevním tlakem.
Primární analýza ukázala, že u 117 (6,5 %) pacientů, kteří ve studii užívali ramipril, a u 149 (8,4 %)
15
pacientů na placebu se rozvinula zjevná nefropatie, což odpovídalo RRR 24 %; 95% CI [3-40], p = 0,027.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone
and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace ACE inhibitoru s blokátorem receptorů
pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního
onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie
VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou
tyto výsledky relevantní rovněž pro další ACE inhibitory a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
ACE inhibitory a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii ACE
inhibitorem nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a
chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně
ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková
příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí
účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji
hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Pediatrická populace
V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studi zahrnující 244 pediatrických
pacientů s hypertenzí (73 % s primární hypertenzí) ve věku 6-16 let dostávali pacienti buď nízkou, střední
či vysokou dávku ramiprilu pro dosažení plazmatické koncentrace ramiprilátu odpovídající rozmezí dávek
u dospělých 1,25 mg, 5 mg a 20 mg dle tělesné hmotnosti. Na konci 4týdenního období podávání ramiprilu
nebylo dosaženo cílového parametru ve snížení systolického krevního tlaku, ale při nejvyšší dávce se snížil
diastolický krevní tlak. Střední i vysoká dávka ramiprilu vykázaly významné snížení jak systolického, tak i
diastolického krevního tlaku u dětí s potvrzenou hypertenzí.
Tento účinek nebyl pozorován během 4týdenní dávku zvyšující, randomizované, dvojitě zaslepené studie u
218 pediatrických pacientů ve věku 6-16 let (75 % s primární hypertenzí), kdy následně byl přípravek
vysazen. Oba krevní tlaky, systolický i diastolický, vykázaly nízký rebound, ale statisticky nevýznamný
návrat k výchozí hodnotě, při všech třech velikostech zkoušené dávky [nízká dávka (0,625 mg – 2,5 mg);
střední dávka (2,5 mg – 10 mg); vysoká dávka (5 mg – 20 mg)] v závislosti na tělesné hmotnosti. Ramipril
nevykázal lineární odpověď na dávku u studované pediatrické populace.

Amlodipin

Mechanismus účinku
Amlodipin je inhibitorem transportu kalciových iontů ze skupiny dihydropyridinů (blokátorem pomalých
kalciových kanálů neboli antagonistou kalciových iontů) a inhibuje tedy transmembránový transport
kalciových iontů do srdečních buněk a buněk hladkého svalstva cévních stěn.
Mechanismus antihypertenzního působení amlodipinu vyplývá z jeho přímého relaxačního účinku na
hladké svalstvo cévní stěny. Přesný mechanismus, jímž amlodipin vede k ústupu anginózních bolestí, nebyl
dosud zcela určen, avšak je známo, že amlodipin snižuje rozsah ischemického poškození myokardu dvěma
mechanismy:
Amlodipin dilatuje periferní arterioly a tím redukuje celkovou periferní rezistenci (afterload), proti níž musí
srdce přečerpávat krev. Vzhledem k tomu, že srdeční frekvence zůstává stabilní, toto odlehčení srdce
snižuje myokardiální spotřebu energie a požadavky na kyslík.

16
Mechanismus účinku amlodipinu zahrnuje pravděpodobně také dilataci hlavních větví koronárních tepen a
koronárních arteriol, a to jak v normálních, tak i v ischemií postižených oblastech. Důsledkem této dilatace
je zlepšená dodávka kyslíku k myokardu u pacientů s koronárními spasmy (Prinzmetalovou čili variantní
anginou pectoris).
Amlodipin při dávkování jednou denně u pacientů s hypertenzí klinicky významně snižuje krevní tlak vleže
i vestoje po celých 24 hodin. Vzhledem k pomalému nástupu účinku však podání amlodipinu nevede k
akutní hypotenzi.
Při podání amlodipinu nebyly zjištěny žádné nežádoucí metabolické účinky na lipidy ani změny jejich
plazmatických koncentrací; podávání amlodipinu je vhodné i u pacientů s astmatem, diabetem či dnou.

Použití u pacientů se srdečním selháním
V dlouhodobé, placebem kontrolované studii (PRAISE-2) s amlodipinem u pacientů se srdečním selháním
NYHA III a IV bez klinických příznaků nebo bez objektivního nálezu svědčícího pro probíhající
ischemickou chorobu, kteří užívali stabilní dávky ACE inhibitorů, digitalisu nebo diuretik, neměl
amlodipin žádný vliv na celkovou nebo kardiovaskulární mortalitu. Ve stejné skupině pacientů bylo užívání
amlodipinu spojeno s vyšším výskytem plicního edému.

Studie léčby v prevenci infarktu myokardu (ALLHAT)
Randomizovaná, dvojitě zaslepená, studie morbidity a mortality ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-
Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), sledovala srovnání léčby novějšími léky: amlodipin
2,5-10 mg/den (blokátor kalciového kanálu) nebo lisinopril 10-40 mg/den (ACE inhibitor) jako léky první
volby proti léčbě thiazidovým diuretikem chlortalidonem 12,5-25 mg/den k léčbě lehké až středně těžké
hypertenze.
Celkem 33 357 pacientů s hypertenzí ve věku 55 let nebo starších bylo randomizováno a následně
sledováno průměrně 4,9 roku. Pacienti měli minimálně jeden další rizikový faktor ischemické choroby
srdeční, včetně infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody v anamnéze (> 6 měsíců před vstupem do
studie), nebo jiné dokumentované aterosklerotické kardiovaskulární onemocnění (celkem 51,5 %), diabetes
2. typu (36,1 %), HDL cholesterol < 35 mg/dl (11,6 %), hypertrofii levé komory diagnostikovanou na EKG
či echokardiografií (20,9 %), současné kouření cigaret (21,9 %).
Primární cílový parametr byl souborem fatální ischemické choroby srdeční či nefatálních infarktů
myokardu. V tomto sledovaném parametru nebyl statisticky významný rozdíl mezi léčbou amlodipinem a
chlortalidonem: RR 0,98 [95% CI (0,90-1,07) p=0,65]. Mezi sekundárními cílovými parametry byla
incidence srdečního selhání (součást složeného kombinovaného kardiovaskulárního cílového parametru)
významně vyšší ve skupině užívající amlodipin v porovnání se skupinou užívající chlortalidon [10,2 % vs.
7,7 %, RR 1,38, 95% CI (1,25-1,52) p<0,001]. Nicméně nebyl zjištěn žádný statisticky významný rozdíl v
celkové mortalitě při léčbě amlodipinem a chlortalidonem [RR 0,96, 95% CI (0,89-1,02), p=0,20].

Pediatrická populace (ve věku 6 let a starších)
Ve studii zahrnující 268 dětí ve věku 6-17 let s predominantní sekundární hypertenzí bylo prokázáno, že
dávky amlodipinu 2,5 mg i 5 mg snižovaly systolický krevní tlak významně více než placebo. Rozdíl mezi
oběma dávkami nebyl statisticky významný.
Dlouhodobý účinek amlodipinu na růst, dospívání a celkový rozvoj nebyl studován. Dlouhodobá účinnost
léčby amlodipinem v dětství na snížení kardiovaskulární morbidity a mortality v dospělosti nebyla rovněž
stanovena.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
přípravkem Tamayra u všech podskupin pediatrické populace ve schválené indikaci (informace o použití u
dětí viz bod 4.2).