Tafinlar Pro děti, pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost dabrafenibu u dětí a dospívajících dostupné žádné klinické údaje. Studie u mláďat zvířat prokázaly nežádoucí účinky dabrafenibu, které
nebyly u dospělých zvířat pozorovány
Způsob podání

Tafinlar je určen k perorálnímu podání. Tobolky se polykají celé a zapíjejí vodou. Nesmí se žvýkat ani
otevírat a z důvodu chemické nestability dabrafenibu se nesmí míchat s potravou ani nápoji.

Dabrafenib se doporučuje užívat ve stejnou dobu každý den, s intervalem přibližně 12 hodin mezi
jednotlivými dávkami. Pokud se užívá dabrafenib a trametinib v kombinaci, trametinib se má podávat
jednou denně ve stejnou dobu každý den buď s ranní dávkou, nebo s večerní dávkou dabrafenibu.

Dabrafenib se užívá nejméně 1 hodinu před jídlem nebo nejméně 2 hodiny po jídle.

Pokud pacient po užití dabrafenibu zvrací, nemá užít dávku přípravku znovu, ale má užít až další
plánovanou dávku.

Informace o způsobu podání trametinibu v kombinaci s dabrafenibem jsou uvedeny v SmPC
trametinibu.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Při podávání dabrafenibu v kombinaci s trametinibem je nutné před zahájením léčby prostudovat
SmPC trametinibu. V SmPC trametinibu jsou uvedeny další informace týkající se upozornění a
opatření spojených s léčbou trametinibem.

Testování mutace V600 v genu BRAF

Bezpečnost a účinnost dabrafenibu nebyly stanoveny u pacientů s melanomem nebo NSCLC
s divokým typem genu BRAF, proto se dabrafenib u těchto pacientů nemá používat
Dabrafenib a trametinib u pacientů s melanomem s progresí během léčby inhibitorem BRAF

Údaje u pacientů, kteří užívali dabrafenib v kombinaci s trametinibem po předchozí progresi
onemocnění na léčbě inhibitorem BRAF, jsou omezené, ukazují však na sníženou účinnost kombinace
dabrafenibu s trametinibem u těchto pacientů kombinací měly být zváženy u pacientů po předchozí léčbě BRAF inhibitory jiné léčebné možnosti.
Pořadí různých typů léčby u pacientů, u nichž došlo k progresi onemocnění na předcházející léčbě
inhibitorem BRAF, nebyla dosud stanovena.

Nové malignity

Při podávání dabrafenibu jak v monoterapii, tak v kombinaci s trametinibem, se mohou vyskytovat
nové malignity, a to jak kožní, tak mimo kožní lokalizaci.

Kožní malignity
Kožní spinocelulární karcinom U pacientů léčených dabrafenibem v monoterapii nebo v kombinaci s trametinibem byly zaznamenány
případy cuSCC MEK116513 u pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem se spinocelulární
karcinom objevil u 10 % pacientů pacientů užívajících vemurafenib v monoterapii. V celkové populaci pacientů s melanomem a
pokročilým NSCLC se spinocelulární karcinom objevil u 2 % dabrafenib v kombinaci s trametinibem. Medián doby do výskytu prvního spinocelulárního karcinomu
v studii MEK115306 byl 223 dní dabrafenib v kombinaci s trametinibem ve srovnání s 1% doby do výskytu prvního cuSCC byl v rameni kombinované adjuvantní léčby přibližně 18 týdnů,
v rameni s placebem 33 týdnů.

Před zahájením léčby dabrafenibem a poté každý měsíc v průběhu léčby a po dobu až 6 měsíců od
ukončení léčby se doporučuje provádět kožní vyšetření s ohledem na možný cuSCC. Ve sledování se
má pokračovat po dobu 6 měsíců po ukončení léčby dabrafenibem nebo do zahájení další
protinádorové léčby.

Kožní SCC je třeba léčit kožní excizí, v léčbě dabrafenibem, případně v léčbě kombinací dabrafenibu
s trametinibem, se pokračuje bez úpravy dávkování. Pacienty je třeba poučit, aby okamžitě
informovali svého lékaře, pokud se u nich objeví nové kožní léze.

Nově diagnostikovaný primární melanom
V klinických studiích byly hlášeny u pacientů léčených dabrafenibem případy nově diagnostikovaného
primárního melanomu. V klinických studiích s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem
byly tyto případy zaznamenány v průběhu prvních 5 měsíců léčby dabrafenibem v monoterapii.
Případy nově diagnostikovaného melanomu se léčí excizí a nevyžadují úpravu léčby. Monitorování
kožních lézí má probíhat stejně, jak je popsáno u kožního spinocelulárního karcinomu.

Malignity mimo kožní lokalizaci
Experimenty in vitro prokázaly paradoxní aktivaci signalizace MAP-kinázy kinaseinhibitorů BRAF. To může u pacientů s mutacemi RAS vést ke zvýšení rizika výskytu malignit
v jiných než kožních lokalitách při expozici dabrafenibu byly hlášeny v klinických studiích jak při léčbě jinými inhibitory BRAF leukemie a SCC hlavy a krku mimo kožní lokalizacis inhibitorem MEK, trametinibem
Před zahájením léčby má být u pacientů provedeno vyšetření hlavy a krku minimálně s vizuální
kontrolou ústní sliznice a vyšetřením lymfatických uzlin pohmatem, dále pak CT vyšetření hrudní a
abdominální oblasti. Během léčby mají být pacienti odpovídajícím způsobem monitorováni, což může
zahrnovat vyšetření hlavy a krku každé 3 měsíce a CT vyšetření hrudní/abdominální oblasti každých
měsíců. Doporučuje se provést anální vyšetření a vyšetření pánevní oblasti před zahájením a na
konci léčby nebo kdykoli je to považováno za klinicky indikované. Kompletní krevní obraz a
biochemie mají být provedeny dle klinické indikace.

Před zahájením podávání dabrafenibu pečlivě zvažte přínosy a rizika u pacientů s předchozím nebo
stávajícím nádorovým onemocněním spojeným s mutacemi RAS. Při užívání trametinibu v kombinaci
s dabrafenibem se změna dávky trametinibu nevyžaduje.

Po ukončení léčby dabrafenibem má pokračovat monitorování sekundárních/rekurentních malignit
v jiné než kožní lokalizaci po dobu až 6 měsíců nebo do zahájení další protinádorové léčby.
Abnormální nálezy mají být léčeny dle klinické praxe.

Hemoragie

U pacientů užívajících kombinaci dabrafenibu s trametinibem se vyskytly hemoragické příhody,
včetně těžkých hemoragických příhod a fatálních hemoragií do SmPC trametinibu
Poruchy vidění

V klinických studiích byly hlášeny u pacientů léčených dabrafenibem jak v monoterapii, tak
v kombinaci s trametinibem oční reakce, včetně uveitidy, iridocyklitidy a iriditidy.
Pacienti mají být v průběhu léčby rutinně sledováni s ohledem na subjektivní a objektivní oční
příznaky
V případě výskytu uveitidy není nutná úprava dávkování, pokud účinné lokální přípravky zvládají oční
zánět. Pokud není lokální léčba uveitidy účinná, přerušte podávání dabrafenibu až do vymizení očního
zánětu a poté opětovně zahajte podávání dabrafenibu sníženou dávkou o jednu dávkovací hladinu.
Změna dávky trametinibu se, je-li užíván v kombinaci s dabrafenibem, po stanovení diagnózy uveitidy
nevyžaduje.

V průběhu užívání dabrafenibu v kombinaci s trametinibem může dojít k odchlípení sítnice a okluzi
retinální žíly. Další informace jsou uvedeny v SmPC trametinibu dabrafenibu se, je-li užíván v kombinaci s trametinibem, po stanovení diagnózy odchlípení sítnice a
okluze retinální žíly, nevyžaduje.

Pyrexie

Horečka byla hlášena v klinických studiích s dabrafenibem v monoterapii a v kombinaci dabrafenibu
s trametinibem neinfekční febrilie, které byly definovány jako horečka doprovázená těžkým rigorem, dehydratací,
hypotenzí a/nebo akutním renálním selháním prerenálního původu u jedinců s původně normálními
renálními funkcemi zaznamenán v průběhu prvního měsíce léčby dabrafenibem v monoterapii. Pacienti s těžkými
neinfekčními febriliemi dobře reagovali na přerušení léčby a/nebo snížení dávky a podpůrnou léčbu.

Výskyt a závažnost horečky jsou vyšší v případě kombinované terapie. Ve studii MEK115306 byly
v rameni s kombinovanou terapií u pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem
hlášeny případy horečky u 57 % dabrafenibu v monoterapii, kde byla horečka hlášena u 33 % případů. Ve studii BRF113928 fáze II u pacientů s pokročilým NSCLC byly incidence a závažnost
horečky lehce zvýšeny v případě, kdy byl dabrafenib podáván v kombinaci s trametinibem stupně 3dabrafenib v kombinaci s trametinibem užívajících placebo
U přibližně poloviny pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem užívajících
dabrafenib v kombinaci s trametinibem, u kterých se rozvinula horečka, došlo k jejímu prvnímu
výskytu v prvním měsíci užívání léků, a přibližně třetina pacientů měla horečku třikrát či vícekrát.

Pokud je tělesná teplota pacienta ≥38 °C, léčba dabrafenibem i trametinibem, pokud se používají v kombinacipřípadě recidivy lze terapii také přerušit při prvním příznaku pyrexie. Je třeba zahájit podávání
antipyretik, jako jsou ibuprofen nebo acetaminofenon/paracetamol. V případech, kdy jsou antipyretika
nedostatečně účinná, je nutné zvážit podávání perorálních kortikosteroidů. U pacientů je třeba sledovat
známky a příznaky infekce. Pokud horečka ustoupí, lze léčbu zahájit znovu. Pokud je horečka spojena
s dalšími závažnými známkami nebo příznaky, lze léčbu po poklesu horečky a na základě klinického
obrazu znovu zahájit, ale s použitím nižší terapeutické dávky
Snížení ejekční frakce levé komory
Snížení ejekční frakce levé komory bylo hlášeno u pacientů léčených dabrafenibem v kombinaci
s trametinibem. Další informace jsou uvedeny v SmPC trametinibu užíván v kombinaci s trametinibem, změna dávky dabrafenibu se nevyžaduje.

Renální selhání

Renální selhání bylo hlášeno u < 1 % pacientů léčených dabrafenibem samostatně a u ≤1 % pacientů
léčených dabrafenibem v kombinaci s trametinibem. Hlášené případy byly obecně spojeny s pyrexií a
dehydratací a dobře reagovaly na přerušení léčby a obecná podpůrná opatření. Byla hlášena
granulomatózní nefritida kreatinin. Při zvýšení hladiny kreatininu může být, pokud je to klinicky odpovídající, zapotřebí léčbu
dabrafenibem přerušit. Použití dabrafenibu nebylo studováno u pacientů s renální insuficiencí
bod 5.2
Účinky na játra

V klinických studiích s dabrafenibem užívaným v kombinaci s trametinibem byly hlášeny nežádoucí
účinky na játra s trametinibem bylo prováděno monitorování jaterních funkcí každé čtyři týdny po dobu 6 měsíců po
zahájení terapie trametinibem. V monitorování jaterních funkcí je možno dále pokračovat podle
klinické potřeby. Další informace naleznete v SmPC trametinibu.

Hypertenze

V souvislosti s dabrafenibem užívaným v kombinaci s trametinibem bylo hlášeno zvýšení krevního
tlaku, a to u pacientů s preexistující hypertenzí i bez ní v SmPC trametinibu.

Intersticiální plicní onemocnění
V klinických studiích s dabrafenibem užívaným v kombinaci s trametinibem byly hlášeny případy
pneumonitidy nebo intersticiálního plicního onemocnění. Další informace jsou uvedeny v bodě 4.SmPC trametinibu.

Vyrážka

Vyrážka byla pozorována u přibližně 24 % pacientů v klinických studiích s dabrafenibem užívaným
v kombinaci s trametinibem nevyžadovala přerušení léčby nebo snížení dávky. Další informace jsou uvedeny v bodě 4.4 SmPC
trametinibu.

Rhabdomyolýza

Rhabdomyolýza byla hlášena u pacientů užívajících dabrafenib v kombinaci s trametinibem bod 4.8
Pankreatitida

Pankreatitida byla hlášena v klinických studiích s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem
u méně než 1 % pacientů léčených dabrafenibem v monoterapii a v kombinaci s trametinibem a u
přibližně 4 % pacientů léčených dabrafenibem v kombinaci s trametinibem v klinických studiích
s NSCLC. Jeden z těchto případů se vyskytl u pacienta s metastazujícím melanomem první den léčby
dabrafenibem a znovu se vrátil i po opakovaném zahájení léčby nižší dávkou. V klinické studii
hodnotící adjuvantní léčbu melanomu, byla pankreatitida hlášena u <1 % dabrafenib v kombinaci s trametinibem a nebyla hlášena u žádného pacienta užívajícího placebo.
Nevysvětlitelné bolesti břicha je nutné neprodleně vyšetřit, včetně stanovení hladiny sérových amyláz
a lipáz. Při opětovném zahájení léčby po atace pankreatitidy je třeba pacienty pečlivě monitorovat.

Hluboká žilní trombóza/Plicní embolie

Plicní embolie nebo hluboká žilní trombóza se mohou vyskytnout v průběhu užívání dabrafenibu
v kombinaci s trametinibem. Pokud se u pacientů objeví symptomy plicní embolie nebo hluboké žilní
trombózy, jako jsou dušnost, bolest na hrudi nebo otok rukou či nohou, musí ihned vyhledat lékařskou
pomoc. V případě život ohrožující plicní embolie léčbu trametinibem a dabrafenibem trvale ukončete.

Závažné kožní nežádoucí reakce

U pacientů užívajících kombinaci dabrafenib/trametinib byly hlášeny případy závažných kožních
nežádoucích reakcí a systémovými symptomy před zahájením terapie poučeni o známkách a příznacích kožních reakcí a v průběhu léčby pečlivě
sledováni. Pokud se objeví známky a příznaky naznačující vznik SCAR, je nutné léčbu dabrafenibem
a tramentinibem ukončit.

Gastrointestinální poruchy

U pacientů užívajících dabrafenib v kombinaci s trametinibem byly hlášeny kolitidy a
gastrointestinální perforace, a to včetně případů s fatálními následky se podívejte do SmPC trametinibu
Sarkoidóza

U pacientů léčených dabrafenibem v kombinaci s trametinibem byly hlášeny případy sarkoidózy
většinou postihující kůži, plíce, oči a lymfatické uzliny. Ve většině případů se v léčbě dabrafenibem a
trametinibem pokračovalo. V případě diagnózy sarkoidózy je třeba zvážit příslušnou léčbu. Je důležité
neinterpretovat sarkoidózu chybně jako progresi onemocnění.

Hemofagocytující lymfohistiocytóza

Po uvedení přípravku na trh byla u pacientů léčených dabrafenibem v kombinaci s trametinibem
pozorována hemofagocytující lymfohistiocytóza s trametinibem je třeba dbát zvýšené opatrnosti. Pokud se HLH potvrdí, musí být podávání
dabrafenibu a trametinibu přerušeno a zahájena léčba HLH.

Účinky jiných léčivých přípravků na dabrafenib

Dabrafenib je substrátem CYP2C8 a CYP3A4. Je-li to možné, je třeba se vyvarovat podávání silných
induktorů těchto enzymů, protože tyto látky mohou snižovat účinnost dabrafenibu
Účinky dabrafenibu na jiné léčivé přípravky

Dabrafenib je induktor metabolizujících enzymů, což může vést ke ztrátě účinnosti mnoha běžně
užívaných léčivých přípravků zásadní hodnocení DUR přípravky, které jsou citlivými substráty určitých metabolických enzymů nebo transportérů bod 4.5
Současné podávání dabrafenibu s warfarinem vede ke snížení expozice warfarinu. Při současném
podávání dabrafenibu s warfarinem a při ukončení léčby dabrafenibem je třeba postupovat s opatrností
a doporučuje se monitorovat INR
Současné podávání dabrafenibu a digoxinu může vést ke snížení expozice digoxinu. Při současném
podávání dabrafenibu s digoxinem postupovat s opatrností a doporučuje se dodatečné monitorování digoxinu