Tafinlar Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkinázy, inhibitory B-Raf serin-
threoninové kinázy Mechanismus účinku

Dabrafenib je inhibitor RAF kináz. Onkogenní mutace genu BRAF vedou ke konstitutivní aktivaci
dráhy RAS/RAF/MEK/ERK. Mutace genu BRAF byly zaznamenány s vysokou frekvencí výskytu u
specifických nádorových onemocnění, včetně asi u 50 % melanomů. Nejčastější mutací genu BRAF je
V600E, která tvoří přibližně 90 % mutací genu BRAF pozorovaných u melanomu.

Preklinické údaje získané při biochemických studiích ukázaly, že dabrafenib inhibuje BRAF kinázu,
přičemž aktivuje mutace kodonu 600
Tabulka 5 Kinázová inhibiční aktivita dabrafenibu ve srovnání s RAF kinázami

Kináza Inhibiční koncentrace 50 BRAF V600E 0,BRAF V600K 0,BRAF V600D 1,BRAF WT 3,CRAF WT 5,
Dabrafenib vykazoval supresi následných farmakodynamických biomarkerů inhiboval buněčný růst buněčných linií melanomu s mutací V600 genu BRAF, a to in vitro i na
zvířecích modelech.

U jedinců s melanomem s pozitivní mutací V600 genu BRAF vedlo podávání dabrafenibu k inhibici
nádorového fosforylovaného ERK ve srovnání s výchozími hodnotami.

Kombinace s trametinibem
Trametinib je reverzibilní, vysoce selektivní, alosterický inhibitor mitogenem aktivované,
mimobuněčným signálem regulované kinázy 1 Proteiny MEK jsou součástí kaskády kináz regulovaných mimobuněčným signálem Trametinib a dabrafenib tedy inhibují dvě různé kinázy této dráhy, MEK a RAF, a kombinace těchto
inhibitorů tudíž poskytuje současnou inhibici těchto dvou kináz. Kombinace trametinibu
s dabrafenibem je synergická v buněčných liniích in vitro pozitivních na mutaci V600 v genech BRAF
a oddaluje vznik rezistence in vivo v buňkách melanomu xenograftů pozitivních na mutaci Vv genech BRAF.

Stanovení mutace genu BRAF
Před zahájením léčby dabrafenibem nebo kombinací dabrafenibu s trametinibem musí být u pacientů
potvrzena pozitivní mutace V600 genu BRAF pomocí validovaného testu. V klinických studiích fáze
II a III vyžadoval screening vhodnosti k léčbě centrální provedení testu mutace V600 genu BRAF za
použití testu mutace BRAF provedeného na co nejčerstvějších dostupných vzorcích tumoru. Primární
tumor nebo tumor z metastatického ložiska byl testován testem pouze pro výzkumné použití IUO
alelu prováděná na DNA extrahované z formalinem fixované nádorové tkáně zalité v parafinu formalin-fixed paraffin-embeddedV600K. Pouze jedinci s pozitivní mutací V600E nebo V600K genu BRAF byli vhodní k účasti ve
studii.

Všechny vzorky od pacientů byly následně znovu testovány za použití validovaného textu bioMerieux
alelu provedená na DNA extrahované z nádorové tkáně fixované formalinem zalité v parafinu Tato zkouška byla navržena ke stanovení mutací V600E a V600K genu BRAF s vysokou senzitivitou
extrahované z FFPE tkáňových blokůsekvenční analýzou dle Sangera prokázaly, že tyto testy rovněž detekovaly nejméně častou mutaci
V600D a V600E/K601E genu BRAF s nižší senzitivitou. U vzorků z neklinických i klinických studií
následně sekvenovány s použitím referenční metody, byla specificita této zkoušky 94 %.

Klinická účinnost a bezpečnost

Neresekovatelný nebo metastazující melanom
• Dabrafenib v kombinaci s trametinibem
Pacienti, kteří nebyli dříve léčeni
Účinnost a bezpečnost doporučené dávky trametinibu s dabrafenibem metastazujícím melanomem s mutací V600 v genu BRAF byla hodnocena ve dvou studiích fáze III a
v jedné podpůrné studii fáze I/II.

MEK115306 MEK115306 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III, porovnávající kombinaci
dabrafenibu a trametinibu s dabrafenibem a placebem v první linii terapie u pacientů
s neresekovatelným mutací V600E/K genu BRAF. Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese
limit normálu
Všech 423 pacientů bylo randomizováno 1:1, a to na léčbu kombinovanou terapií dabrafenibem medián věku činil 56 let IVM1c. Většina pacientů měla LDH ≤ULN výkonnostní status 0 mutaci V600E v genu BRAF
Medián OS a odhadovaná míra přežití pro 1 rok, 2 roky, 3 roky, 4 roky a 5 let jsou uvedeny
v tabulce 6. U analýzy OS po 5 letech byl medián OS v rameni s kombinovanou terapií přibližně o
měsíců delší než u monoterapie dabrafenibem 32 % u kombinace oproti 27 % u monoterapie dabrafenibem Kaplan-Meierova křivka celkového přežití se stabilizuje od 3 do 5 let celkového přežití byla 40 % CI: 25,0; 41,0laktátdehydrogenázy na počátku a 16 % 14 % laktátdehydrogenázy na počátku.

Tabulka 6 Výsledky celkového přežití ve studii MEK115306
OS analýza
Dabrafenib +
Trametinib
Dabrafenib +
Placebo
Dabrafenib +
Trametinib
Dabrafenib +
Placebo
Počet pacientů
Zemřelí
Odhad OS Medián Poměr rizika
0,0,P-hodnota 0,011 NA
Odhad celkového
přežití, % CIDabrafenib + Trametinib
Dabrafenib + Placebo
Pro 1 rok 74 Pro 2 roky 52 Pro 3 roky 43 Pro 4 roky 35 Pro 5 let 32 NR = Nedosáhnuto, NA = Neuplatněno
Obrázek 1 Kaplan-Meierovy křivky celkového přežití pro studii MEK115306
























Funkce odhadovaného přežití

0,0,0,0,0,1,Čas od randomizace 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 4 6 0 6 6 7 2 Ohrožené subjekty:
211 188 145 113 98 86 79 71 63 60 57 54 12 0 212 175 137 104 84 69 60 56 54 51 50 46 10 Dabrafenib + Placebo Dabrafenib + Trametinib


Dabrafenib + Placebo Dabrafenib + Trametinib


Zlepšení u primárního cílového parametru PFS bylo v rameni s kombinovanou terapií udržováno po
dobu 5-ti let ve srovnání s monoterapií dabrafenibem. Zlepšení bylo také pozorováno u celkového
podílu odpovědí na léčbu s kombinovanou terapií ve srovnání s monoterapií dabrafenibem
Tabulka 7 Výsledky účinnosti v studii MEK115306
Primární analýza
26. 8. 2013Aktualizovaná analýza
12. 1. 20155-ti letá analýza
10. 12. 2018Cílový
parametr
dabrafenib
+
trametinib
dabrafenib
+
placebo
dabrafenib
+
trametinib
dabrafenib
+
placebo
dabrafenib
+
trametinib
dabrafenib
+
placebo
PFSa
Progrese
onemocnění
nebo úmrtí, n
102 Medián PFS
CI9,8,11,8,10,8,Poměr rizik
0,0,0, P-hodnota 0,035 < 0,001f NA
ORRb
% ORR rozdíl
15e
15e
NA
P-hodnota 0,0015 0,0014f NA
DoRc Medián

9,2d

10,2d

12,
10,
12,
10,a - Přežití bez progrese b - Četnost celkové odpovědi = Celková odpověď + parciální odpověď
c - Trvání odpovědi
d - V čase hlášení většina e - ORR rozdíl počítán na základě nezaokrouhleného ORR výsledku
f – Aktualizovaná analýza nebyla předem naplánována a p-hodnota nebyla upravena pro vícenásobné testování
NR = Nedosáhnuto
NA = Neuplatněno

MEK116513 Studie MEK116513 porovnávající kombinaci dabrafenibu a trametinibu s vemurafenibem v monoterapii u
neresekovatelného nebo metastazujícího melanomu s pozitivní mutací V600 v genu BRAF. Primárním
cílovým parametrem studie bylo celkové přežití PFS. Pacienti byli stratifikováni podle hladiny laktátdehydrogenázy
Všech 704 pacientů bylo randomizováno 1:1, a to buď na léčbu kombinovanou terapií, nebo na
léčbu vemurafenibem. Většina pacientů byla kavkazské rasy medián věku činil 55 let IVM1c. U většiny pacientů bylo LDH ≤ULN postižení studie nebyli zahrnuti pacienti s metastázami v mozku.

Medián OS a odhadovaná míra přežití pro 1 rok, 2 roky, 3 roky, 4 roky a 5 let jsou uvedeny
v tabulce 8. U analýzy OS po 5 letech byl medián OS v rameni s kombinovanou terapií přibližně o
měsíců delší než medián OS u monoterapie vemurafenibem s 5-ti letým přežitím 36 % u kombinace oproti 23 % u monoterapie vemurafenibem obrázek 2obrázek 2terapií oproti 28 % hladinou laktátdehydrogenázy na počátku a 16 % terapií oproti 10 % hladinou laktátdehydrogenázy na počátku.

Tabulka 8 Výsledky celkového přežití ve studii MEK116513
OS analýza
5-ti letá OS analýza
Dabrafenib +
Trametinib
Vemurafenib
Dabrafenib +
Trametinib
Vemurafenib
Počet pacientů
Zemřelí
Odhad OS Medián 18,26,17,Poměr rizika
0,0,P-hodnota <0,001 NA
Odhad celkového
přežití, % CIDabrafenib + Trametinib
Vemurafenib
Pro 1 rok 72 Pro 2 roky 53 Pro 3 roky 44 Pro 4 roky 39 Pro 5 let 36 NR = Nedosáhnuto, NA = Neuplatněno

Obrázek 2 Kaplan-Meierovy křivky celkového přežití studie MEK


Dabrafenib + Trametinib
0,0,0,0,0,1,Čas od randomizace 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 4 6 0 6 6 7 2 Ohrožené subjekty
Vemurafenib

352 311 246 201 171 151 140 130 118 109 104 49 4 0 352 287 201 154 120 104 94 86 78 72 65 30 1 Funkce
předpokládaného přežití
Vemurafenib

Dabrafenib + Trametinib
Zlepšení u sekundárního cílového parametru PFS bylo v rameni s kombinovanou terapií udržováno po
dobu 5-ti let ve srovnání s monoterapií vemurafenibem. Zlepšení bylo také pozorováno u ORR a delší
DoR bylo pozorováno v rameni s kombinovanou terapií ve srovnání s monoterapií vemurafenibem

Tabulka 9 Výsledky účinnosti v studii MEK116513
Primární analýza
17. 4. 20145-ti letá analýza
8. 10. 2018Cílový parametr dabrafenib +
trametinib
vemurafenib
dabrafenib +
trametinib
vemurafenib
PFSa
Progrese onemocnění
nebo úmrtí,
n 166 Medián PFS
11,7,12,7,Poměr rizik
0,0, P-hodnota < 0,001 NA
ORRb
% ORR rozdíl
13e
NA
P-hodnota 0,0005 NA
DoRc Medián

13,8d

7,5d

13,
8,a – Přežití bez progrese b – Četnost celkové odpovědi = Celková odpověď + Parciální odpověď
c – Trvání odpovědi
d – V čase hlášení většina hodnocených odpovědí ještě stále probíhala
NR = Nedosáhnuto
NA = Neuplatněno

Předchozí léčba BRAF inhibitorem
Údaje o pacientech užívajících kombinaci dabrafenibu s trametinibem, u nichž došlo k progresi
onemocnění po předcházející léčbě inhibitorem BRAF, jsou omezené.

Část B studie BRF113220 zahrnovala kohortu 26 pacientů, kteří zprogredovali na léčbě BRAF
inhibitorem. Kombinace trametinibu v dávce 2 mg jednou denně s dabrafenibem v dávce 150 mg
dvakrát denně vykazovala omezenou klinickou aktivitu u pacientů, kteří zprogredovali na léčbě BRAF
inhibitorem. Četnost odpovědi hodnocená zkoušejícími byla 15 % byl 3,6 měsíce z monoterapie dabrafenibem na léčbu kombinací trametinibu 2 mg jednou denně s dabrafenibem
150 mg dvakrát denně v části C této studie. Výskyt odpovědi u těchto pacientů byl 13 % 5,0; 27,0
Pacienti s metastázami v mozku
Účinnost a bezpečnost kombinace dabrafenibu s trametinibem u pacientů s melanomem s mutací
v genu BRAF, který metastazoval do mozku, byla studována v nerandomizované, otevřené,
multicentrické studii fáze II • Kohorta A: pacienti s melanomem s mutací V600E v genu BRAF s asymptomatickými
metastázami v mozku bez předchozí na mozek cílené terapie a s ECOG výkonnostním stavem nebo 1.
• Kohorta B: pacienti s melanomem s mutací V600E v genu BRAF s dříve léčenými
asymptomatickými metastázami v mozku a s ECOG výkonnostním stavem 0 nebo 1.
• Kohorta C: pacienti s melanomem s mutací V600D/K/R v genu BRAF s asymptomatickými
metastázami v mozku s nebo bez předchozí na mozek cílené terapie a s ECOG výkonnostním
stavem 0 nebo 1.
• Kohorta D: pacienti s melanomem s mutací V600D/E/K/R v genu BRAF se symptomatickými
metastázami v mozku s nebo bez předchozí na mozek cílené terapie a s ECOG výkonnostním
stavem 0, 1 nebo 2.

Primárním cílovým parametrem studie byla intrakraniální odpověď v kohortě A, definovaná jako podíl
pacientů s potvrzenou intrakraniální odpovědí, vyhodnocený zkoušejícím dle RECIST Evaluation Criteria in Solid Tumorszkoušejícím vyhodnocené intrakraniální odpovědi v kohortě B, C a D. Vzhledem k malé velikosti
vzorku a s ohledem na zvolený 95% interval spolehlivosti by výsledky v kohortách B, C a D měly být
interpretovány s opatrností. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 10.

Tabulka 10 Výsledky účinnosti hodnocené zkoušejícími ve studii COMBI-MB

Léčení pacienti
Cílový parametr Kohorta A
n=Kohorta B
n=Kohorta C
n=Kohorta D
n=Podíl intrakraniálních odpovědí, % 59%
56%
44%
59%
Trvání intrakraniální odpovědi, medián, měsíce 6,7,8,4,Celkový podíl odpovědí, % 59%
56%
44%
65%
Přežití bez progrese onemocnění, medián, měsíce 5,7,3,5,Celkové přežití, medián, měsíce 10,24,10,11,CI = Interval spolehlivosti
NR = Nedosáhnuto

• Monoterapie dabrafenibem
Účinnost dabrafenibu v léčbě dospělých pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím
melanomem s pozitivitou mutace V600 genu BRAF byla hodnocena ve 3 klinických studiích
[BRF113683 pacienty s pozitivitou mutací V600E a/nebo V600K genu BRAF.

Do těchto klinických studií bylo zahrnuto celkem 402 jedinců s mutací V600E genu BRAF a
49 jedinců s mutací V600K genu BRAF. Pacienti s melanomem způsobeným jinou mutací genu
BRAF než V600E byli vyloučeni z potvrzovací studie a u pacientů s mutací V600K v klinických
studiích s jedním ramenem se účinnost zdála nižší než u pacientů s nádory s mutací V600E.

U pacientů s melanomem nesoucím jiné mutace V600 genu BRAF než V600E a V600K nejsou
k dispozici žádné údaje. Účinnost dabrafenibu u jedinců dříve léčených inhibitory proteinkinázy
nebyla hodnocena.

Dříve neléčení pacienti [výsledky ze studie fáze III Účinnost a bezpečnost dabrafenibu byly hodnoceny v randomizované, otevřené studii fáze III
pacientů s pokročilým s pozitivní mutací V600E genu BRAF. Pacienti s melanomem způsobeným jinou mutací genu BRAF
než V600E byli ze studie vyloučeni.

Primárním cílem této studie bylo zhodnocení účinnosti dabrafenibu ve srovnání s DTIC s ohledem na
PFS, které bylo hodnoceno zkoušejícím. Pacientům v rameni s léčbou DTIC bylo umožněno přejít do
ramene s léčbou dabrafenibem po prokázání progrese původního onemocnění pomocí nezávislého
radiografického vyšetření. Základní charakteristiky byly mezi jednotlivými skupinami dobře
vyvážené. Šedesát procent pacientů byli muži a 99,6 % byli běloši, medián věku byl 52 let, přičemž
21 % pacientů bylo ≥ 65 let, 98,4 % pacientů mělo ECOG status 0 nebo 1 a 97 % pacientů mělo
metastazující onemocnění.

V prespecifické analýze s ukončením sběru údajů ke dni 19. prosince 2011 bylo dosaženo
významného zlepšení primárního cílového parametru PFS Výsledky účinnosti z primární analýzy a post-hoc analýzy s 6měsíčním následným sledováním jsou
shrnuty v tabulce 11. Údaje o OS z další post-hoc analýzy s ukončením sběru údajů ke dni
18. prosince 2012 jsou zobrazeny na obrázku 3.

Tabulka 11 Účinnost u dříve neléčených pacientů
Údaje k 19. prosinci 2011 Údaje k 25. červnu dabrafenib
n = DTIC
n = dabrafenib
n = DTIC
n = Přežití bez progrese onemocnění
Medián, měsíce
5,1 HR
0,30 p < 0,0,37 p < 0,Celkový výskyt odpovědia
% Trvání odpovědi
Medián, měsíce
n = 5,6 n = NR n = 8,0 n = 7,6 Zkratky: IS: interval spolehlivosti; DTIC: dakarbazin; HR: poměr rizik; NR: nedosaženo
a Definována jako potvrzená kompletní + parciální odpověď.

Při ukončení sběru údajů ke dni 25. června 2012 přešlo 35 jedinců randomizovaných do ramene s léčbou DTIC do ramene s léčbou dabrafenibem a u 63 % jedinců
původně randomizovaných do ramene s léčbou dabrafenibem a u 79 % jedinců randomizovaných do
ramene s léčbou DTIC došlo k progresi onemocnění nebo pacienti zemřeli. Medián PFS po změně
léčby byl 4,4 měsíce.

Tabulka 12 Data týkající se přežití pacientů z primární a post-hoc analýzy

Ukončení sběru
dat ke dni
Léčba Počet úmrtí 19. prosince 2011 DTIC 9 0,61 25. června 2012 DTIC 21 0,75 18. prosince 2012 DTIC 28 0,76
Údaje o OS z další post-hoc analýzy založené na údajích získaných před ukončením sběru dat ke
dni 18. prosince 2012 vykazují výskyt 12měsíčního celkového přežití 63 % u DTIC a 70 %
u dabrafenibu.

Obrázek 3: Kaplan-Meierova křivka celkového přežití
Vysvětlivky:
Randomized Treatment Arm - Randomizované rameno s léčbou
Proportion Alive - Poměr přežívajících pacientů
Number at risk - Počet v riziku
Time from Randomization
Pacienti s mozkovými metastázami [výsledky ze studie fáze II Studie BREAK-MB byla multicentrická, otevřená, dvoukohortová studie fáze II navržená k hodnocení
intrakraniální odpovědi na dabrafenib u jedinců s histologicky potvrzenými mozkovými metastázami
melanomu s pozitivitou mutace genu BRAF do kohorty A byli již dříve lokálně léčeni pro mozkové metastázy
Primárním cílovým parametrem studie byl celkový výskyt intrakraniální odpovědi intracranial response rateOIRR a další výsledky účinnosti založené na posouzení zkoušejícím jsou shrnuty v tabulce 13.

Tabulka 13 Údaje týkající se účinnosti u pacientů s mozkovými metastázami
Populace všech léčených jedinců
BRAF V600E Kohorta A
n = Kohorta B
n = Kohorta A
n = Kohorta B
n = Celkový výskyt intrakraniální odpovědi, % 39 % p < 0,001b
31 % p < 0,001b
% Trvání intrakraniální odpovědi, medián, měsíce n = 4,6 n = 6,5 n = 2,9 n = 3,8 Celková odpověď, % 38 % Trvání odpovědi, medián, měsíce n = 5,1 n = 4,6 NA n = 3,1 Přežití bez progrese, medián, měsíce 3,7 Celkové přežití, medián, měsíce Medián, měsíce 7,6 Zkratky: IS: interval spolehlivosti; NR: nedosaženo; NA: není relevantní
a Potvrzená odpověď.
b Tato studie byla navržena k podpoření nebo zamítnutí nulové hypotézy OIRR ≤ 10 % základě historických výsledkůmutací V600E genu BRAF.

Pacienti dříve neléčení nebo pacienti, u kterých selhala alespoň jedna předchozí systémová léčba
[výsledky ze studie fáze II Studie BRF113710 92 jedinců s metastatickým melanomem V600K genu BRAF.

Zkoušejícím potvrzený výskyt odpovědi u pacientů s metastatickým melanomem s pozitivitou mutace
V600E genu BRAF 3,9; nepočitatelnýmelanomem s pozitivitou mutace V600K genu BRAF 0,0; 28,7počtem pacientů, medián OS se zdál konzistentní s údaji od pacientů s nádory s pozitivitou mutace
V600E genu BRAF.

Adjuvantní léčba melanomu stadia III

BRF115532 Účinnost a bezpečnost dabrafenibu v kombinaci s trametinibem byla hodnocena v multicentrické,
randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze III u pacientů s kožním
melanomem stadia III mutací V600 E/K genu BRAF po kompletní chirurgické resekci.

Pacienti byli randomizováni 1:1 tak, že dostávali buď kombinovanou léčbu dvakrát denně a trametinib 2 mg jednou denněbylo podmíněno kompletní chirurgickou resekcí melanomu s kompletní lymfadenektomií provedenou
do 12 týdnů před randomizací. Pacienti s jakoukoli předchozí systémovou protinádorovou léčbou,
včetně radioterapie, nemohli být do studie zařazeni. Pacienti s anamnézou předchozí malignity, mohli
být do studie zařazeni, pokud splnili podmínku alespoň 5 let bez známek onemocnění. Pacienti s
malignitami s potvrzenou aktivační mutací RAS nemohli být do studie zařazeni. Pacienti byli
stratifikováni dle typu mutace genu BRAF před operací ulceracefree survivalnebo úmrtí z jakékoliv příčiny. Radiologické hodnocení nádoru bylo prováděno každé 3 měsíce první
dva roky a poté každých 6 měsíců až do prokázání prvního relapsu. Sekundární cílové parametry
zahrnují celkové přežití survival
Celkový počet 870 pacientů byl randomizován do 2 ramen: kombinovaná léčba bylo ≥65 let18 % pacientů mělo postižení lymfatických uzlin, identifikovatelné pouze mikroskopicky a primární
nádor bez ulcerace. Většina pacientů analýzy byl medián trvání doby sledování 2,83 roky v rameni pacientů užívajících kombinovanou léčbu dabrafenib a trametinib a 2,75 roky
v rameni pacientů užívajících placebo.

Výsledky primární analýzy RFS jsou prezentovány v tabulce 14. Studie prokázala statisticky
významný rozdíl pro primární výsledek RFS mezi léčebnými rameny, medián RFS byl 16,6 měsíců
v rameni s placebem, v rameni s kombinovanou léčbou dosud nebyl dosažen spolehlivosti: podskupin pacientů, včetně věku, pohlaví a rasy. Výsledky byly také konzistentní napříč
stratifikačními faktory pro stupeň onemocnění a typ mutace V600 genu BRAF.

Tabulka 14 Délka přežití bez relapsu AD primární analýza
Dabrafenib + Trametinib Placebo
RFS parametr N=438 N=Počet příhod, n Rekurence
Relaps s distálními metastázami
Úmrtí
166 163 103 248 247 133 Medián NE
16,Poměr rizik[1]
P-hodnota[2]
0,1.53×10-Výskyt po jednom roce Výskyt po dvou letech Výskyt po třech letech [1] Poměr rizik je získán ze stratifikovaného Pikeho modelu.
[2] p-hodnota je získána z dvoustranného stratifikovaného log-rank testu stupně nemoci– IIIA vs. IIIB vs. IIIC – a typy mutace V600 genu BRAF– V600E vs. V600KNE = nelze odhadnout

Na základě dat aktualizovaných o následné 29 měsíční sledování, porovnaných s primární analýzou
HR 0,51 48, 58
Obrázek 4 Kaplan-Meierovy křivky RFS ve studii BRF115532 výsledky

Na základě 153 příhod s placebempoužitých k výpočtu hodnoty celkového přežití CI: 0,42, 0,79; p=0,0006statistické významnosti při této první průběžné analýze OS po 1 a 2 letech od randomizace byly 97 % a 91 % v rameni s kombinovanou léčbou a 94 % a 83 %
v rameni s placebem.

Nemalobuněčný karcinom plic
Studie BRFÚčinnost a bezpečnost dabrafenibu v kombinaci s trametinibem byla sledována v tříkohortové,
multicentrické, nerandomizované a otevřené studii fáze II, do které byli zařazeni pacienti se stadiem
IV NSCLC s mutací V600E genu BRAF. Primárním cílovým parametrem bylo ORR dle kritérií
RECIST 1.1 hodnocené zkoušejícím. Sekundární cílové parametry zahrnovaly DoR, PFS, OS,
bezpečnost a populační farmakokinetiku. ORR, DoR a PFS byly také hodnoceny nezávislou komisí

Kohorty byly zařazovány postupně:
• Kohorta A: Monoterapie 78 pacientů dostávalo předchozí systémovou terapii metastazujícího onemocnění.
• Kohorta B: Kombinovaná terapie denněmetastazujícího onemocnění, 2 pacienti žádnou předchozí systémovou léčbu neměli a byli
zahrnuti v analýze pacientů zařazených do kohorty C.
• Kohorta C: Kombinovaná terapie denněvolby metastazujícího onemocnění.

1,0,0,0,0,0,0,0,0,0,0,Doba od randomizace 20 22 24 14 16 18 8 10 12 6 0 2 4 46 48 50 40 42 44 34 36 38 32 26 28 30 72 74 76 66 68 70 60 62 64 58 Poměr
přežívajících pacientů a pacientů bez relapsu


54 56 78 281 275 262 335 324 298 381 372 354 391 438 413 405 210 204 202 221 217 213 233 229 228 236 256 249 242 17 8 6 80 45 38 133 109 92 156 199 195 176 2 0 178 175 168 204 199 185 263 243 219 280 432 387 322 137 136 133 143 140 139 151 147 146 157 166 164 158 13 1 1 56 35 26 99 80 69 115 133 132 121 2 0 Dabrafenib + Trametinib Placebo Počet sledovaných subjektů



Dabrafenib + trametinib
Placebo
n Příhody Medián, měsíce 438 190 NA 432 262 16,6 HR pro rekurenci = 0,95% CI Skupina
Mezi celkem 93 pacienty, kteří byli zařazeni ve skupině B a C kombinované terapie, byla většina
pacientů kavkazské rasy mediánem věku 64 let u pacientů léčených v druhé a další linii a 68 let u pacientů v první linii. Většina
pacientů status 0 nebo 1. 26 pacientů Ve dříve léčené populaci 38 pacientů metastazujícího onemocnění.

V době primární analýzy byl primární cílový parametr ORR, který byl hodnocený zkoušejícím,
v primární populaci 61,1 % 52,9%; 78,6%dabrafenib kombinovaný s trametinibem u této NSCLC populace byl méně nebo rovný 30 %.
Výsledky ORR hodnocené IRC komisí byly stejné jako hodnocení zkoušejícího. Účinnost kombinace
s trametinibem byla vyšší v nepřímém srovnání s monoterapií dabrafenibem v kohortě A. Konečná
analýza účinnosti provedená 5 let po první dávce u posledního pacienta je uvedena v tabulce 15.

Tabulka 15 Souhrn účinnosti ve skupinách kombinované léčby na základě hodnocení zkoušejícího a
nezávislého radiologického přezkoumání

Cílový parametr Analýza Kombinovaná léčba 1.
linie
n=Kombinovaná léčba 2.
linie plus
n=Celková potvrzená
reakce n Dle zkoušejícího

Dle IRC
23 23 39 36 Medián DoR
Měsíce Dle zkoušejícího
Dle IRC
10,2 15,2 9,8 12,6 Medián PFS
Měsíce Dle zkoušejícího
Dle IRC
10,8 14,6 10,2 8,6 Medián OS
Měsíce - 17,3 Ukončení sběru dat: 7. ledna
Prodloužení QT intervalu

Nejzávažnější případy prodloužení QTc intervalu o > 60 milisekund jedinců léčených dabrafenibem MEK115306 nedošlo u žádného z pacientů léčených trametinibem v kombinaci s dabrafenibem k
prodloužení QTcB intervalu nad 500 ms; QTcB interval byl prodloužen o více než 60 ms oproti
výchozímu stavu u 1 % léčení trametinibem v kombinaci s dabrafenibem prodloužení QTcB intervalu stupně 3 Dva z těchto pacientů, kteří měli prodloužení QTcB intervalu stupně 3 prodloužení QTcB o > 60 ms oproti výchozímu stavu.

Potenciální účinek dabrafenibu na prodloužení QT intervalu byl hodnocen v QT studii zaměřené na
podávání vícenásobné dávky. Supraterapeutická dávka 300 mg dabrafenibu dvakrát denně byla
podávána 32 pacientům s nádory s přítomnou mutací V600 genu BRAF. Žádný klinicky relevantní
účinek dabrafenibu nebo jeho metabolitů na QTc interval nebyl pozorován.

Další studie - analýza postupu u pyrexie
Studie CPDR001F2301 Pyrexie je pozorována u pacientů léčených kombinací dabrafenibu a trametinibu. Počáteční registrační
studie hodnotící kombinovanou terapii u neresekovatelného nebo metastazujícího melanomu
doporučovaly přerušit pouze dabrafenib v případě pyrexie studiích u neresekovatelného nebo metastazujícího melanomu v adjuvantní léčbě melanomu léčivých přípravků, při teplotě pacienta ≥38 °C pyrexie stupně 3/4, komplikované pyrexie, hospitalizace kvůli závažné pyrexii u nežádoucích účinků
zvláštního zájmu v důsledku pyrexie AESI COMBI-AD. Studie COMBI-Aplus dosáhla svého primárního cílového parametru se souhrnným
výskytem 8,0% přerušení léčby kvůli pyrexii ve srovnání s 20,0 % ramene
Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s
dabrafenibem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s melanomem a solidními maligními
tumory