Synflorix Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: vakcíny, vakcíny proti pneumokokům, ATC kód: J07AL
Epidemiologická data

10 pneumokokových sérotypů obsažených v této vakcíně představuje hlavní sérotypy původce
onemocnění a pokrývá tak přibližně 56 % až 90 % invazivních pneumokokových onemocnění (IPD)
u dětí < 5 let věku v Evropě. Sérotypy 1, 5 a 7F v této věkové skupině způsobují 3,3 % až 24,1 % IPD
v závislosti na lokalitě a sledovaném časovém období.

Pneumonie různé etiologie jsou celosvětově hlavní příčinou dětské morbidity a mortality.
V prospektivních studiích bylo odhadováno, že Streptococcus pneumoniae byl odpovědný za
30 – 50 % bakteriálních pneumonií.

Akutní otitis media (AOM) je běžné dětské onemocnění různé etiologie. Bakterie mohou způsobit
60 – 70 % klinických případů AOM. Streptococcus pneumoniae a netypovatelný Haemophilus
influenzae (NTHi) jsou nejčastějšími původci bakteriální AOM na celém světě.

Účinnost v klinických studiích

V rozsáhlé, dvojitě zaslepené, cluster-randomizované, kontrolované, klinické studii fáze III/IV
provedené ve Finsku (FinIP) byly děti randomizovány do 4 skupin podle dvou očkovacích schémat
kojenců [2dávkové (ve věku 3, 5 měsíců) nebo 3dávkové (ve věku 3, 4, 5 měsíců) základní očkovací
schéma následované posilující dávkou ve věku 11 měsíců], které obdržely buď vakcínu Synflorix
(2/3 klastrů), nebo vakcíny proti hepatitidě jako kontrolní (1/3 klastrů). V záchytné (catch-up) kohortě
děti ve věku mezi 7 – 11 měsíci v době první dávky vakcíny obdržely vakcínu Synflorix nebo vakcínu
proti hepatitidě B jako kontrolní podle 2dávkového základního očkovacího schématu následovaného
posilovací dávkou a děti ve věku mezi 12 – 18 měsíci v době první dávky vakcíny obdržely 2 dávky
buď vakcíny Synflorix, nebo vakcínu proti hepatitidě A jako kontrolní. U invazivních onemocnění a
pneumonií diagnostikovaných v nemocničním prostředí byla průměrná doba sledování od první
vakcinace 24 až 28 měsíců. Ve vnořené studii byli kojenci sledováni až přibližně do věku 21 měsíců,
kdy byl zhodnocen vliv vakcíny Synflorix na nasofaryngeální nosičství a AOM diagnostikované
lékařem a hlášené rodiči.

V rozsáhlé, randomizované, dvojitě zaslepené klinické studii fáze III (Clinical Otitis Media and
Pneumonia Study - COMPAS) provedené v Argentině, Panamě a Kolumbii, zdraví kojenci ve věku
až 16 týdnů obdrželi buď vakcínu Synflorix, nebo vakcínu proti hepatitidě B jako kontrolní ve 2, a 6 měsících věku následovanou buď vakcínou Synflorix, nebo vakcínou proti hepatitidě A jako
kontrolní ve věku 15 až 18 měsíců.

Invazivní pneumokokové onemocnění (zahrnující sepsi, meningitidu, bakteriemickou pneumonii
a bakteriémii)

Účinnost u kojenců ve skupině pod 7 měsíců věku v době zařazení do studie

Účinnost vakcíny (VE) byla demonstrována v prevenci mikrobiologicky prokázaného IPD
způsobeného pneumokokovými sérotypy obsaženými ve vakcíně po podání vakcíny Synflorix
kojencům ve schématu 2+1, nebo 3+1 v klinické studii FinIP a ve schématu 3+1 v klinické studii
COMPAS (viz tabulka 1).

Tabulka 1: Počet případů IPD způsobených vakcinačními sérotypy a účinnost vakcíny (FinIP)
a (COMPAS) u kojenců mladších 7 měsíců při vstupu do studie, kterým byla podána alespoň
jedna dávka vakcíny (celková kohorta očkovaných kojenců)
Typ IPD
FinIP COMPAS
Počet případů IPD VE (95% CI) Počet případů IPD VE (95% CI) 
匀祮昀㌫ㄠ
schéma 
匀祮昀(火)ㄠ
schéma 
Kontrolní(2)
3+schéma
2+schéma
Synflorix
3+schéma 
Kontrolní
3+schéma n
10 (祝)㌀ 
10 10 ᄀ 㜹㠀 
ᄀ 㜹㤀 
Vakcinační
sérotyp
IPD
 1 12 100 %(3) (82,8; 100) 91,8 %(4) (58,3; 99,6)  18 100 %(5) (77,3; 100)
6pURW\S
6B IPD  0 100 ─ 
(54,9; 100) 
100 ─ 
(54,5; 100) 0 2 -
Sérotyp 
ᄂ 䥐䐀 0 0 100 ─ 
(39,6; 100) 
100 ─ 
(43,3; 100) 0 100 ─ 
(49,5; 100) 
䥐䐀 invazivní pneumokokové onemocnění
VE účinnost vakcíny (FinIP) nebo (COMPAS)
n počet jedinců ve skupině
CI interval spolehlivosti
(1) Ve FinIP kromě sérotypů 6B a 14, kultivačně prokázaná IPD způsobená pneumokokovými
sérotypy obsaženými ve vakcíně zahrnovala 7F (1 případ ve skupině Synflorix 2+1), 18C, 19F
a 23F (vždy 1 případ v kontrolních skupinách). Ve studii COMPAS byly vedle sérotypů 6B
a 14 detekovány sérotypy 5 (2 případy), 18C (4 případy) a 23F (1 případ).
(2) spojené dvě kontrolní skupiny kojenců
(3) p-hodnota < 0,(4) p-hodnota = 0,(5) VE v ATP kohortě byla 100% (95% CI: 74,3; 100; 0 proti 16 případům)

Ve FinIP celkově pozorovaná účinnost vakcíny proti mikrobiologicky prokázanému IPD byla 100 %
(95% CI: 85,6; 100; 0 proti 14 případům) ve schématu 3+1, 85,8 % (95% CI: 49,1; 97,8; 2 proti
14 případům) ve schématu 2+1 a 93,0 % (95% CI: 74,9; 98,9; 2 proti 14 případům) bez ohledu na
základní očkovací schéma. V COMPAS byla celkově pozorovaná účinnost proti mikrobiologicky
prokázanému IPD 66,7 % (95% CI: 21,8; 85,9; 7 proti 21 případům).

Účinnost po záchytné (catch-up) imunizaci

Mezi 15 447 dětmi v kohortách se záchytným (catch-up) očkováním nebyly ve skupinách očkovaných
vakcínou Synflorix žádné kultivačně prokázané případy IPD, zatímco bylo pozorováno 5 případů IPD
způsobených vakcinačními sérotypy v kontrolních skupinách (sérotypy 4, 6B, 7F, 14 a 19F).

Pneumonie

Účinnost proti pneumonii byla zhodnocena ve studii COMPAS. Průměrná délka sledování od 2 týdnů
po 3. dávce v ATP kohortě byla 23 měsíců (rozsah od 0 do 34 měsíců) v „interim“ analýze (IA)
a 30 měsíců (rozsah od 0 do 44 měsíců) v závěrečné analýze. Na konci IA nebo v závěrečné analýze
sledovacího období v ATP kohortě byl průměrný věk 29 měsíců (rozsah od 4 do 41 měsíců)
a 36 měsíců (rozsah od 4 do 50 měsíců). Podíl jednotlivců, kteří obdrželi posilovací dávku v ATP
kohortě, byl 92,3 % v obou analýzách.

Účinnost vakcíny Synflorix proti prvním epizodám pravděpodobně bakteriální pneumonie získané
v komunitě (CAP) vyskytující se od 2 týdnů po podání třetí dávky byla demonstrována v ATP kohortě
(P hodnota ≤ 0,002) v „interim“ analýze („event-driven“; primární cíl studie).
Pravděpodobně bakteriální CAP (B –CAP) je definována jako rentgenologicky potvrzený případ CAP
s buď alveolární konsolidací/pleurálním výpotkem na rentgenovém snímku hrudníku, nebo
s nealveolárními infiltráty, ale s C reaktivním proteinem (CRP) ≥ 40 mg/l.

Účinnost vakcíny proti B–CAP pozorovaná v „interim“ analýze je uvedena níže (tabulka 2).

Tabulka 2: Počty a procenta jedinců s prvními epizodami B–CAP vyskytujícími se od 2 týdnů po
podání třetí dávky vakcíny Synflorix nebo kontrolní vakcíny a účinnost vakcíny (ATP kohorta)
Synflorix
n = 10 Kontrolní vakcína
n = 10 201 Účinnost vakcíny
n % (n/n) 240 2,3 % 304 3,0 % 22,0 ─ 
(95% CI: 7,7; 34,2) 
n/% počet/procento jedinců hlášených ve skupině sprvní epizodou B-CAP kdykoliv od 2 týdnů po
podání třetí dávky
CI interval spolehlivosti

V „interim“ analýze (ATP kohorta) byla účinnost vakcíny proti prvním epizodám CAP s alveolární
konsolidací nebo pleurálním výpotkem (C–CAP, WHO definice) 25,7 % (95% CI: 8,4; 39,6) a 6,7 %
(95% CI: 0,7; 12,3) proti prvním epizodám klinicky suspektních CAP odeslaných k rentgenovému
vyšetření.

V závěrečné analýze studie (ATP kohorta) byla účinnost vakcíny (první epizody) proti B-CAP 18,2 %
(95% CI: 4,1; 30,3), proti C–CAP 22,4 % (95% CI: 5,7; 36,1) a 7,3 % (95% CI: 1,6; 12,6) proti
klinicky suspektním CAP odeslaným k rentgenovému vyšetření. Účinnost pro vakcinační sérotypy
byla 100 % (95 % CI: 41,9; 100) proti bakteriemické pneumokokové pneumonii nebo empyému.
Ochrana proti B-CAP před posilovací dávkou a v době posilovací dávky nebo po posilovací dávce
byla 13,6 % (95% CI: –11,3; 33,0) a 21,7 % (95% CI: 3,4; 36,5). Pro C–CAP to bylo 15,1 % (95%
CI: –15,5; 37,6) a 26,3 % (95% CI: 4,4; 43,2).
U dětí < 36 měsíců věku byla redukce B–CAP a C–CAP největší (účinnost vakcíny 20,6 % [(95% CI:
6,5; 32,6) a 24,2 % (95% CI: 7,4; 38,0)]. Účinnost vakcíny u dětí > 36 měsíců naznačuje odeznívající
ochranu. Přetrvávající ochrana proti B–CAP a C–CAP ve věku nad 36 měsíců není v současné době
prokázána.

Výsledky studie COMPAS, která byla provedena v Latinské Americe, by měly být hodnoceny
s opatrností vzhledem k možným rozdílům v epidemiologii pneumonie v rozdílných zeměpisných
lokalitách.

Ve studii FinIP byla účinnost vakcíny při snižování případů pneumonie diagnostikované
v nemocničním prostředí (identifikované na základě MKN 10 kódů pro pneumonii) ve schématu 3+u kojenců 26,7 % (95% CI: 4,9; 43,5) a ve schématu 2+1 u kojenců 29,3 % (95% CI: 7,5; 46,3). Pro
záchytné (catch-up) očkování byla účinnost vakcíny u kohorty 7 – 11 měsíců 33,2 % (95% CI: 3,0;
53,4) a u kohorty 12 – 18 měsíců 22,4 % (95% CI: –8,7; 44,8).

Akutní otitis media (AOM)

Dvě studie zkoumající účinnost, COMPAS a POET (Pneumococcal Otitis Media Efficacy Trial), byly
provedeny s konjugovanými pneumokokovými vakcínami obsahujícími protein D: Synflorix
a zkoumaná 11valentní konjugovaná vakcína (která navíc obsahovala sérotyp 3).

Ve studii COMPAS bylo 7 214 jedinců [Total Vaccinated cohort (TVC)] zahrnuto do analýzy
účinnosti AOM, kde 5 989 jedinců bylo v kohortě ATP (viz tabulka 3).

Tabulka 3: Účinnost vakcíny proti AOM(1) ve studii COMPAS
Druh nebo příčina AOM
Účinnost vakcíny 
⠀㤵─ CI)
ATP(2) 
Klinická AOM 16,1 ─ ⠀-DNpNROLYSQHXPRNRNRYpVpURW\S\ 56,1 ─ (13,4; 77,8) 
10 pneumokokových sérotypů obsažených ve vakcíně 67,1 ─ (17,0; 86,9) 
Netypovatelný Haemophilus influenzae (NTHi) 15,0 ─(4) ⠀䍉 interval spolehlivosti;
(1) první epizoda;
(2) období sledování s maximem 40 měsíců od 2 týdnů po třetí základní dávce;
(3) předem definovaná kriteria bez statistické významnosti (jednostranné p = 0,032). Avšak v TVC
kohortě byla účinnost vakcíny proti první klinické epizodě AOM 19 % (95% CI: 4,4; 31,4).
(4) bez statistické významnosti.

V další velké randomizované dvojitě zaslepené studii (POET) provedené v České republice a na
Slovensku byla 4 907 kojencům (ATP kohorta) v očkovacím schématu 3, 4, 5 a 12 – 15 měsíců
podávána 11valentní kandidátní vakcína (11Pn-PD), která obsahovala 10 sérotypů obsažených ve
vakcíně Synflorix (a navíc obsahující sérotyp 3, u něhož nebyla účinnost prokázána) nebo kontrolní
vakcína (vakcína proti hepatitidě A).

Účinnost 11Pn-PD vakcíny proti výskytu první epizody AOM vyvolané sérotypem obsaženým ve
vakcíně byla 52,6 % (95% CI: 35,0; 65,5). Sérotypově specifická účinnost proti první epizodě AOM
byla prokázána pro sérotyp 6B (86,5 %, 95% CI: 54,9; 96,0), 14 (94,8 %, 95% CI: 61,0; 99,3), 19F
(43,3 %, 95% CI: 6,3; 65,4) a 23F (70,8 %, 95% CI: 20,8; 89,2). Pro další sérotypy vakcíny byl počet
případů AOM tak nízký, že nebylo možné učinit závěry týkající se účinnosti. Účinnost vakcíny proti
jakékoli epizodě AOM způsobené jakýmkoli sérotypem pneumokoku byla 51,5 % (95% CI: 36,8;
62,9). Účinnost vakcíny proti první epizodě NTHi AOM byla 31,1 % (95% CI: –3,7; 54,2;
nevýznamná). Účinnost proti jakékoliv epizodě NTHi AOM byla 35,3 % (95% CI: 1,8; 57,4).
Odhadovaná účinnost vakcíny proti jakékoli klinické epizodě otitis media bez ohledu na etiologii byla
33,6 % (95% CI: 20,8; 44,3).

Na základě imunologických překlenovacích studií funkčních odpovědí (OPA) mezi vakcínou
Synflorix a 11valentní kandidátní vakcínou použitou ve studii POET se předpokládá, že Synflorix
poskytne obdobnou protektivní účinnost proti pneumokokovým AOM.

Nebylo pozorováno žádné zvýšení výskytu AOM způsobené jinými bakteriálními patogeny nebo
sérotypy mimo vakcínu/sérotypy nesouvisejícími s vakcínou ani ve studii COMPAS (na základě
hlášení několika případů), ani ve studii POET.

Účinnost proti AOM diagnostikované lékařem a hlášené rodiči byla zkoumána ve vnořené studii
v rámci FinIP studie. Účinnost vakcíny byla pro schéma 3+1 6,1 % (95% CI: –2,7; 14,1) a pro schéma
2+1 7,4 % (95% CI: –2,8; 16,6) pro takto definovanou AOM v kohortě očkovaných kojenců.

Vliv na nasofaryngeální nosičství (NPC)

Účinek vakcíny Synflorix na nasofaryngeální nosičství byl studován ve 2 dvojitě zaslepených
randomizovaných studiích užívajících inaktivní kontroly: ve vnořené studii FinIP provedené ve Finsku
(5 023 jedinců) a ve studii COMPAS (1 700 jedinců).

Jak ve studii COMPAS, tak ve vnořené finské studii, Synflorix snížil nosičství vakcinálních typů se
zřetelným zvýšením nevakcinačních sérotypů (mimo souvisejících s vakcínou) pozorovaným po
posilovací dávce. Výsledky ve studii COMPAS nebyly statisticky významné napříč všemi analýzami.
Avšak celkově byl zaznamenán trend snížení celkového pneumokokového nosičství.

V obou studiích byly významně sníženy jednotlivé sérotypy 6B a 19F. Ve vnořené finské studii bylo
rovněž pozorováno významné snížení jednotlivých sérotypů 14, 23F a u 3dávkového základního
schématu pro zkříženě reaktivní sérotyp 19A.

V klinické studii bylo NPC hodnoceno u HIV pozitivních kojenců (n = 83) a HIV negativních kojenců
narozených HIV pozitivním matkám (n = 101) a srovnáváno s HIV negativními kojenci narozenými
HIV negativním matkám (n = 100). Nezdá se, že by expozice HIV nebo infekce ovlivňovaly účinnost
vakcíny Synflorix na pneumokokové nosičství až do 24 – 27 měsíců věku, tj. do 15 měsíců po
přeočkování.

Účinnost v postmarketingovém sledování

V Brazílii byla vakcína Synflorix zavedena do národního očkovacího programu (NIP) za použití
očkovacího schématu 3 + 1 u kojenců (2, 4, 6 měsíců a přeočkování ve věku 12 měsíců) se záchytnou
(catch-up) kampaní u dětí do 2 let. Na základě téměř 3 roky trvajícího sledování po zavedení vakcíny
Synflorix strukturálně vyvážená studie případů a kontrol zaznamenala výrazný pokles kultivačně nebo
PCR potvrzených IPD způsobených jakýmkoliv vakcinačním sérotypem a IPD způsobených
jednotlivými sérotypy 6B, 14 a 19A.

Tabulka 4: Souhrn účinnosti vakcíny Synflorix na IPD v Brazílii
Typy IPD(1)$GMXVWRYDQi~þLQQRVW(2)&,
IPD způsobené jakýmkoliv vakcinačním
sérotypem(3)

- Invazivní pneumonie nebo bakteriémie

- Meningitida 
㠳,㠀 ┠⠶㔀,9; 㤲,3) 
 
 
㠱,3 % (46,9; 93,4)

87,㜀 ┠⠶㄀,4; 96,1) 
䥐䐀 způsobené jednotlivými sérotypy(4) 
 

-
- 19A


82,8 % (23,8; 96,1)

87,7 % (60,8; 96,1)

82,2 % (10,7; 96,4)
(1) Kultivačně nebo PCR potvrzená IPD.
(2) Adjustovaná účinnost představuje procento snížení IPD ve skupině očkované vakcínou Synflorix
ve srovnání s neočkovanou skupinou, při kontrole zavádějících faktorů.
(3) K analýze přispěly kultivačně nebo PCR potvrzené případy způsobené sérotypy 4, 6B, 7F, 9V, 14,
18C, 19F a 23F.
(4) Jednotlivé sérotypy, pro něž bylo dosaženo statistické významnosti při analýze účinnosti
kontrolující zavádějící faktory (bez korekce na mnohonásobné srovnání).

Ve Finsku byla vakcína Synflorix zavedena do NIP v očkovacím schématu 2 + 1 u kojenců (3,
měsíců a přeočkování ve věku 12 měsíců) bez záchytné (catch-up) kampaně. Srovnání před a po NIP
naznačuje významné snížení výskytu kultivačně potvrzených IPD, IPD způsobených vakcinačním
sérotypem a IPD způsobených sérotypem 19A.

Tabulka 5: Incidence IPD a odpovídající míra snížení incidence IPD ve Finsku
IPD Incidence na 100000RVRERURN
$

5HODWLYQtVQtåHQt
LQFLGHQFH(1) % (95% CI)
Před NIP Po NIP
Jakékoliv potvrzené
kultivačně 62,9 12,9 80 % (72; 85)
Jakýkoliv vakcinační
sérotyp(2) 1 4,2 92 % (86; 95)
Sérotyp 19A 5,5 2,1 62 % (20; 85)
(1) Relativní snížení incidence ukazuje, o kolik byla incidence IPD snížena v kohortě dětí ≤ 5 let
očkovaných vakcínou Synflorix (sledované po dobu 3 let po zavedení do NIP) proti věkem a sezónou
párovaným neočkovaným historickým kohortám (každá sledována po dobu 3 let před zavedením
vakcíny Synflorix do NIP).
(2) K analýze přispěly kultivačně potvrzené případy způsobené sérotypy 1, 4, 6B, 7F, 9V, 14, 18C,
19F a 23F.

V kanadském Quebeku byl Synflorix zaveden do imunizačního programu kojenců (2 základní dávky
kojencům mladším 6 měsíců a posilující dávka ve 12 měsících) po 4,5letém užívání 7valentní vakcíny
Prevenar. Na základě 1,5letého sledování po zavedení vakcíny Synflorix s více než 90% pokrytím
věkové skupiny způsobilé k očkování byl pozorován pokles incidence IPD způsobených vakcinačními
sérotypy (převážně díky změnám v onemocnění způsobeném sérotypem 7F) bez průvodního zvýšení
incidence IPD způsobených nevakcinačními sérotypy. Souhrnně byla incidence IPD 35/100 osoboroků v kohortách vystavených očkování vakcínou Synflorix a 64/100 000 osoboroků
v kohortách vystavených očkování 7valentní vakcínou Prevenar, což představuje statisticky
signifikantní rozdíl (p = 0,03). Z observačních studií tohoto typu není možné odvodit žádnou přímou
souvislost mezi příčinou a následkem.

Data týkající se imunogenity

Imunologická non-inferiorita proti 7valentní vakcíně Prevenar

Podle doporučení WHO bylo hodnocení potenciální účinnosti proti IPD před registrací založeno na
srovnání imunitních odpovědí na sedm sérotypů společných pro Synflorix a jinou pneumokokovou
konjugovanou vakcínu s již prokázanou protektivní účinností (např. 7valentní Prevenar). Také byla
měřena imunitní odpověď na další tři sérotypy obsažené ve vakcíně Synflorix.

V přímé (head-to-head) srovnávací studii se 7valentní vakcínou Prevenar byla pomocí metody ELISA
prokázána non-inferiorita imunitní odpovědi na Synflorix pro všechny sérotypy (horní limit 96,5%
intervalu spolehlivosti (CI) u rozdílu mezi skupinami > 10 %), vyjma 6B a 23F (tabulka 6). Pro
sérotypy 6B a 23F dosáhlo prahové hladiny protilátek (tj. 0,20 μg/ml) jeden měsíc po třetí dávce
vakcíny Synflorix 65,9 %, respektive 81,4 % kojenců očkovaných ve 2., 3. a 4. měsíci oproti 79,0 %,
respektive 94,1 % po třech dávkách 7valentní vakcíny Prevenar. Klinický význam těchto rozdílů je
nejasný, jelikož bylo pozorováno, že ve dvojitě zaslepené, cluster-randomizované studii byla vakcína
Synflorix účinná proti IPD způsobenému sérotypem 6B (viz tabulka 1).

Procento očkovaných, kteří dosáhli prahových hladin protilátek pro další tři sérotypy obsažené ve
vakcíně Synflorix (1,5 a 7F), bylo 97,3 %, respektive 99,0 % a 99,5 % a bylo srovnatelné s odpovědí
u 7valentní vakcíny Prevenar na všech 7 sérotypů obsažených v obou vakcínách (95,8 %).

Tabulka 6: Srovnávací analýza mezi 7valentní vakcínou Prevenar a vakcínou Synflorix
v procentu jedinců s koncentrací protilátek > 0,20 μg/ml jeden měsíc po 3. dávce
Protilátky Synflorix

7valentní vakcína
Prevenar

Rozdíl v %≥ 0,20 μg/ml (7valentní
vakcína Prevenar
mínus Synflorix)
n % n % % 96,5% 䍉 
AntiGeometrické průměry koncentrací protilátek (GMC) proti sedmi společným sérotypům vyvolaných po
základním očkování vakcínou Synflorix byly nižší než po očkování 7valentní vakcínou Prevenar.
GMC před posilovací dávkou (8 až 12 měsíců po poslední dávce základního očkování) byly obecně
pro obě vakcíny podobné. Po posilovací dávce byly GMC vyvolané vakcínou Synflorix nižší pro
většinu sérotypů společných se 7valentní vakcínou Prevenar.

Ve stejné studii bylo prokázáno, že Synflorix indukuje tvorbu funkčních protilátek proti všem sedmi
sérotypům vakcíny. Titru OPA ≥ 8 pro každý ze sérotypů společných pro obě vakcíny dosáhlo jeden
měsíc po podání třetí dávky 87,7 % až 100 % jedinců očkovaných vakcínou Synflorix a 92,1 % až
100 % očkovaných vakcínou Prevenar. Rozdíl mezi oběma vakcínami v procentu jedinců s titry OPA
≥ 8 byl < 5 % pro všechny společné sérotypy, včetně 6B a 23F. OPA geometrické průměry titrů
protilátek (GMT) po základním očkování a po posilovací dávce vyvolaných vakcínou Synflorix byly
pro sedm společných sérotypů nižší než u 7valentní vakcíny Prevenar, s výjimkou sérotypu 19F.

Procento očkovaných vakcínou Synflorix, kteří dosáhli titr OPA ≥ 8 pro sérotypy 1, 5 a 7F, bylo
65,7 %, 90,9 % a 99,6 % po základním očkování a 91,0 %, 96,3 % a 100 % po posilovací dávce.
Odpověď OPA pro sérotypy 1 a 5 byla svou velikostí nižší než velikost odpovědi na ostatní sérotypy.
Význam těchto nálezů vzhledem k protektivní účinnosti není znám. Odpověď na sérotyp 7F byla ve
stejném rozmezí jako odpověď na sedm sérotypů společných pro obě vakcíny.

Rovněž bylo prokázáno, že Synflorix indukuje imunitní odpověď na zkříženě reaktivní sérotyp 19A.
48,8 % (95% CI: 42,9; 54,7) očkovaných dosáhlo titr OPA ≥ 8 jeden měsíc po podání posilovací
dávky.

Podání čtvrté (posilovací) dávky ve druhém roce života indukovalo anamnestickou protilátkovou
odpověď měřenou metodou ELISA a OPA pro vakcinační sérotypya zkříženě reaktivní sérotyp 19A.
Toto potvrzuje indukci imunitní paměti po třech dávkách základního očkování.

Další data týkající se imunogenity

Kojenci ve věku od 6 týdnů do 6 měsíců

3dávkové základní očkovací schéma

V klinických studiích byla hodnocena imunogenita vakcíny Synflorix po 3dávkovém základním
očkování (6 941 jedinců) podle různých schémat (včetně 6–10–14 týdnů, 2–3–4, 3–4–5 nebo 2–6 měsíců věku) a po čtvrté (posilovací) dávce (5 645 jedinců) podané alespoň 6 měsíců po poslední
dávce základního očkování a od dovršení věku 9 měsíců. Obecně vzato byly odpovědi na různá
schémata očkování hodnoceny jako srovnatelné, i když o něco vyšší imunitní odpovědi byly
pozorovány u schématu 2–4–6 měsíců.

2dávkové základní očkovací schéma

V klinických studiích byla imunogenita vakcíny Synflorix hodnocena po 2dávkovém základním
očkování (470 jedinců) podle různých schémat (včetně 6 – 14 týdnů, 2 – 4 nebo 3 – 5 měsíců věku)
a po třetí (posilovací) dávce (470 jedinců) podané alespoň 6 měsíců po poslední dávce základního
očkování a od dovršení věku 9 měsíců.

Klinická studie hodnotila imunogenitu vakcíny Synflorix ve 2dávkovém nebo 3dávkovém základním
očkovacím schématu u jedinců ve čtyřech evropských zemích. I když nebyl významný rozdíl mezi
oběma skupinami v procentech jedinců s hladinou protilátek ≥ 0,20 μg/ml (ELISA), procento jedinců
pro sérotypy 6B a 23F bylo nižší než pro jiné vakcinační sérotypy (viz tabulka 7 a tabulka 8).
U jedinců očkovaných 2dávkovým základním schématem procento jedinců dosahující titrů OPA ≥ bylo nižší ve srovnání s jedinci očkovanými 3dávkovým základním schématem u sérotypů 6B, 18C
a 23F (74,4 %; 82,8 %; 86,3 % pro 2dávkové schéma a 88,9 %; 96,2 %; 97,7 % pro 3dávkové
schéma). Celkově bylo přetrvávání imunitní odpovědi až do podání posilovací dávky v 11 měsících
věku nižší u skupiny jedinců očkovaných 2dávkovým základním schématem. U obou schémat
očkování byla pozorována odpověď na posilovací dávku svědčící o imunologickém primingu pro
každý vakcinační sérotyp (tabulka 7 a tabulka 8). Po posilovací dávce bylo pozorováno nižší procento
jedinců s titry OPA ≥ 8 pro 2dávkové schéma u sérotypů 5 (87,2 % versus 97,5 % pro 3dávkové
schéma) a 6B (81,1 % versus 90,3 %), všechny ostatní odpovědi byly srovnatelné.

Tabulka 7: Procento jedinců očkovaných 2dávkovým základním schématem s hladinou
protilátek ≥μJμOMHGHQμČV≥FSR]iNODGQ≥μRþNRYiQ≥DMHGHQμČV≥FSRSRVLORYDF≥GiYFH
Protilátky
≥ 0,(ᄀ)0 μg/mPo základní dávce 偯 posilovací dávce  
─ 㤵─ 䍉 ─ 㤵─ 䍉 
AntiAntiAntiAntiAntiAntiAntiAnti 
Tabulka 8: Procento jedinců očkovaných 3dávkovým základním schématem s hladinou
protilátek ≥μJμOMHGHQμČV≥FSR]iNODGQ≥μRþNRYiQ≥DMHGHQμČV≥FSRSRVLORYDF≥GiYFH
Protilátky
≥ 0,(ᄀ)0 μg/mPo základní dávce 偯 posilovací dávce 
─ 㤵─ 䍉 ─ 㤵─ 䍉 
AntiAntiAntiAntiAnti 
偲漀 zkříženě reaktivní sérotyp 19A byly pozorovány podobné ELISA GMC protilátek po základním
očkování a po přeočkování 2dávkovým očkovacím schématem [0,14 μg/ml (95% CI: 0,12; 0,17)
a 0,73 μg/ml (95% CI: 0,58; 0,92)] a pro 3dávkové schéma [0,19 μg/ml (95% CI: 0,16; 0,24)
a 0,87 μg/ml (95% CI: 0,69; 1,11)]. Procento jedinců s titry OPA ≥ 8 a GMT pozorovanými po
základním očkování a po posilovací dávce bylo nižší u 2dávkového schématu než u schématu
s 3. dávkou. U obou schémat byla pozorována odpověď na posilovací dávku svědčící
o imunologickém primingu.

Klinické důsledky nižší imunitní odpovědi po základním očkování a posilovací dávce pozorované
u 2dávkového základního očkovacího schématu nejsou známé.

Klinická studie provedená v Jižní Africe hodnotila imunogenicitu vakcíny Synflorix po 3dávkovém
(v 6., 10. a 14. týdnu věku) nebo 2dávkovém (v 6. a 14. týdnu věku) základním očkování
následovaném posilovací dávkou v 9. – 10. měsíci věku. Po základním očkování byla u vakcinačních
sérotypů procenta jedinců, kteří dosáhli prahové hodnoty protilátek a titrů OPA ≥ 8, podobná
u 2dávkového a 3dávkového očkování s výjimkou nižšího procenta OPA pro sérotyp 14. GMC a OPA
GMT protilátky byly nižší po 2. dávce u většiny vakcinačních sérotypů.

U zkříženě reaktivního sérotypu 19A bylo pozorováno podobné procento jedinců dosahujících
prahové hodnoty protilátek a titrů OPA ≥ 8 a podobných GMC a OPA GMT protilátek po základním
očkování v obou skupinách.
Celkově bylo přetrvávání imunitní odpovědi před posilovací vakcinací nižší u 2dávkové základní
vakcinace ve srovnání s 3dávkovou základní vakcinací pro většinu vakcinačních sérotypů a bylo
podobné pro sérotyp 19A.

Posilovací dávka ve věku 9 – 10 měsíců

Ve studii provedené v Jižní Africe indukovala posilovací dávka podaná v 9 – 10 měsících věku
významné zvýšení GMC a OPA GMT protilátek pro každý vakcinační sérotyp a sérotyp 19A v obou
skupinách jak 2dávkového tak i 3dávkového základního očkování svědčící o imunologickém
primingu.

Posilovací dávka ve věku 9 – 12 měsíců proti 15 – 18 měsícům

Klinická studie provedená v Indii posuzující posilovací dávku podanou v 9 – 12 nebo
15 – 18 měsících věku u 66 a 71 dětí po základní vakcinaci v 6., 10. a 14. týdnu věku neukazovala na
rozdíly mezi skupinami u GMC protilátek. Ve skupině, která obdržela posilovací dávku v 15 –
18 měsících věku, byly pozorovány vyšší OPA GMT protilátek u většiny vakcinačních sérotypů
a sérotypu 19A. Klinický význam tohoto pozorování nicméně není znám.

Imunitní paměť

V následné evropské studii hodnotící 2dávkové a 3dávkové základní očkovací schéma bylo
demonstrováno přetrvávání protilátek ve 36 – 46 měsících věku, přičemž alespoň 83,7 % očkovaných
jedinců, kteří obdrželi 2dávkové základní očkování následované posilovací dávkou, zůstalo
séropozitivních pro vakcinační sérotypy a pro zkříženě reaktivní sérotyp 19A. U jedinců, kteří obdrželi
3dávkové základní schéma následované posilovací dávkou, zůstalo alespoň 96,5 % jedinců
séropozitivních pro vakcinační sérotypy a 86,4 % pro zkříženě reaktivní sérotyp 19A. Po samostatné
dávce vakcíny Synflorix podané v průběhu 4. roku života jako provokační dávka se zvýšil násobek
ELISA GMC protilátek a OPA GMT před očkováním a po očkování podobně u jedinců s 2dávkovým
základním schématem jako u jedinců s třídávkovým základním schématem. Tyto výsledky ukazují na
imunologickou paměť u jedinců se základním očkováním u všech vakcinačních sérotypů a zkříženě
reaktivního sérotypu 19A.

Neočkovaní kojenci a děti ve věku ≥ 7 měsíců

Imunitní odpovědi vyvolané vakcínou Synflorix u dříve neočkovaných starších kojenců a dětí byly
hodnoceny ve třech klinických studiích.

První klinická studie hodnotila imunitní odpovědi na vakcinační sérotypy a zkříženě reaktivní
sérotyp 19A u dětí ve věku 7 – 11 měsíců, 12 – 23 měsíců a 2 až 5 let:

• Děti ve věku 7 – 11 měsíců byly očkovány 2 dávkami základního schématu s následnou
posilovací dávkou ve druhém roce života. Imunitní odpověď po posilovací dávce byla v této
věkové skupině obecně shodná s imunitní odpovědí pozorovanou po posilovací dávce
u kojenců očkovaných 3 dávkami základního očkování do 6. měsíce věku.
• U dětí ve věku 12 – 23 měsíců byly imunitní odpovědi vyvolané očkováním dvěma dávkami
srovnatelné s odpověďmi vyvolanými očkováním třemi dávkami u kojenců mladších
měsíců s výjimkou vakcinačních sérotypů 18C a 19F stejně jako sérotypu 19A, pro které
byly odpovědi u dětí ve věku 12 – 23 měsíců vyšší.
• U dětí ve věku od 2 do 5 let, které obdržely 1 dávku, byly ELISA GMC podobné
u 6 vakcinačních sérotypů stejně jako u sérotypu 19A než ty, kterých bylo dosaženo po
3dávkovém očkovacím schématu u kojenců mladších 6 měsíců, zatímco byly nižší pro
vakcinační sérotypy (sérotypy 1, 5, 14 a 23F). OPA GMT byly podobné nebo vyšší po
jedné dávce než po 3dávkovém očkovacím schématu u kojenců mladších 6 měsíců
s výjimkou sérotypu 5.

Ve druhé klinické studii jedna dávka podaná čtyři měsíce po dvou záchytných (catch-up) dávkách
dětem ve věku 12 – 20 měsíců vyvolala zřetelné zvýšení ELISA GMC a OPA GMT (při srovnání
odpovědi před a po poslední dávce), což ukazuje, že dvě catch-up dávky obstarají odpovídající
priming.

Třetí klinická studie ukázala, že podání dvou dávek v odstupu dvou měsíců se zahájením očkování ve
věku 36 – 46 měsíců vedlo k vyšším koncentracím protilátek ELISA GMC a OPA GMT, než jaké byly
pozorovány jeden měsíc po 3. dávce základního očkovacího schématu pro každý vakcinační sérotyp
a pro zkříženě reaktivní sérotyp 19A.
Poměr jedinců s koncentrací protilátek ELISA ≥ 0,20 μg/ml nebo s titrem OPA ≥ 8 pro každý
vakcinační sérotyp byl srovnatelný nebo vyšší v catch-up skupině než u kojenců očkovaných třemi
dávkami základního očkovacího schématu.

Po očkování základním schématem následovaným posilovací dávkou u kojenců nebo po očkování
2dávkovým základním schématem u batolat nebylo vyšetřováno dlouhodobé přetrvávání protilátek.

V klinické studii bylo prokázáno, že Synflorix může být bezpečně podán ve druhém roce života jako
posilovací dávka dětem očkovaným třemi dávkami základního očkování 7valentní vakcínou Prevenar.
Tato studie ukázala, že imunitní odpověď na 7 sérotypů obsažených v obou vakcínách byla po
posilovací dávce srovnatelná s odpovědí vyvolanou po posilovací dávce 7valentní vakcíny Prevenar.
Nicméně děti, které byly v základním schématu očkovány 7valentní vakcínou Prevenar, nebyly
v základním schématu očkovány proti dalším sérotypům obsaženým ve vakcíně Synflorix (1, 5 a 7F).
Proto u dětí této věkové skupiny očkovaných jednou dávku vakcíny Synflorix nelze předvídat úroveň
a délku trvání ochrany proti invazivním pneumokokovým onemocněním a otitis media způsobeným
těmito třemi sérotypy.

Údaje týkající se imunogenity u předčasně narozených (nedonošených) dětí

Imunogenita vakcíny Synflorix u velmi nedonošených dětí (27. – 30. týden gestace) (n = 42),
nedonošených dětí (31. – 36. týden gestace) (n = 82) a plně donošených dětí (> 36. týden gestace)
(n = 132) byla hodnocena po 3dávkovém základním očkovacím schématu ve věku 2, 4, 6 měsíců.
Imunogenita po čtvrté dávce (posilovací dávce) ve věku 15 až 18 měsíců byla hodnocena u 44 velmi
nedonošených dětí, 69 nedonošených dětí a 127 plně donošených dětí.

Jeden měsíc po základním očkování (tj. po třetí dávce) alespoň 92,7 % jedinců dosáhlo koncentrace
protilátek ELISA ≥ 0,20 μg/ml, a alespoň 81,7 % dosáhlo titrů OPA ≥ 8 pro každý vakcinační sérotyp,
s výjimkou sérotypu 1 (alespoň 58,8 % s titrem OPA ≥ 8). Podobné GMC a OPA GMT protilátek byly
pozorovány u všech dětí s výjimkou snížených GMC protilátek u sérotypů 4, 5, 9V a u zkříženě
reaktivního sérotypu 19A u velmi nedonošených dětí a u sérotypu 9V u nedonošených dětí
a snížených GMT protilátek OPA u sérotypu 5 u velmi nedonošených dětí. Klinická významnost
těchto rozdílů není známa.

Jeden měsíc po posilovací dávce se zvýšily hladiny ELISA GMC a OPA GMT protilátek u každého
vakcinačního sérotypu a u zkříženě reaktivního sérotypu 19A, toto svědčí pro imunologickou paměť.
Byly pozorovány podobné GMC a OPA GMT protilátek u všech dětí s výjimkou nižšího OPA GMT
u sérotypu 5 u velmi nedonošených dětí. Celkově, u každého vakcinačního sérotypu alespoň 97,6 %
jedinců dosáhlo koncentrace protilátek ELISA ≥ 0,20 μg/ml a alespoň 91,9 % dosáhlo titrů OPA ≥ 8.

Imunogenita u zvláštní populace

HIV pozitivní (HIV+/+) kojenci a HIV negativní kojenci narození HIV pozitivním matkám (HIV+/–)

V klinické studii provedené v Jižní Africe byla imunogenita vakcíny Synflorix podávané v 3dávkovém
základním očkovacím schématu (v 6, 10 a 14 týdnech věku) následovaném posilovací dávkou (v 9 až
10 měsících věku) hodnocena u 70 HIV pozitivních (HIV+/+) kojenců (asymptomatických nebo
s mírnou formou onemocnění), 91 HIV negativních kojenců narozených HIV pozitivním matkám
(HIV+/–) a 93 HIV negativních kojenců narozených HIV negativním matkám (HIV–/–). Byli zahrnuti
pouze HIV+/+ kojenci se stupněm 1 (asymptomatický) nebo 2 (mírné symptomy) podle klasifikace
WHO.

Pro většinu vakcinačních sérotypů skupinové srovnání mezi skupinami HIV+/+ a HIV–/–, nebo
skupinami HIV+/– a HIV–/– nenaznačovalo žádné rozdíly v imunitní odpovědi po základním
očkování, s výjimkou trendu k nižšímu procentu jedinců dosahující OPA titry ≥ 8 a nižší OPA GMT
ve skupině HIV+/+. Klinický význam této nižší OPA imunitní odpovědi po základním očkování není
znám. Pro zkříženě reaktivní sérotyp 19A výsledky nenaznačují žádné rozdíly ELISA GMC a OPA
GMT protilátek mezi skupinami.

Posilovací dávka vakcíny Synflorix u HIV+/+ a HIV+/– kojenců vyvolala robustní zvýšení ELISA
GMC a OPA GMT protilátek pro každý vakcinační sérotyp a sérotyp 19A svědčící pro imunologický
priming. Skupinová srovnání nenaznačovala pro většinu vakcinačních sérotypů a sérotyp 19A žádné
rozdíly po posilovací dávce v GMC ELISA protilátek a OPA GMT mezi skupinami HIV+/+ a HIV–/–
nebo skupinami HIV+/– a HIV–/–.

Výsledky pro protein D naznačovaly srovnatelnou imunitní odpověď mezi skupinami po základním
a po posilovacím očkování.

V každé skupině byla pozorována přetrvávající imunitní odpověď ve 24 – 27 měsících věku, tj až do
15 měsíců po posilovací vakcinaci.

Děti se srpkovitou anémií

Klinická studie provedená v Burkina Faso hodnotila imunogenitu vakcíny Synflorix podané 146 dětem
s SCD (hemoglobin SS, hemoglobin SC nebo s β-talasemií) a 143 dětem odpovídajícího věku bez
SCD. Mezi dětmi s SCD, 48 dětí < 6 měsíců věku obdrželo základní očkování v 8, 12 a 16 týdnech
věku, následované posilovací dávkou ve věku 9 – 10 měsíců, 50 dětí ve věku 7 – 11 měsíců a 48 ve
věku 12 – 23 měsíců začalo záchytnou (catch-up) vakcinaci podle jejich věku. Nezdá se, že by
imunitní odpověď na vakcínu Synflorix pro každý vakcinační sérotyp a sérotyp 19A, stejně jako pro
protein D, byla ovlivněna SCD.

Děti s dysfunkcí sleziny

Imunogenita a bezpečnost vakcíny Synflorix byly hodnoceny u omezeného počtu jedinců dříve
očkovaných i neočkovaných s vrozenou nebo získanou asplenií, dysfunkcí sleziny nebo deficitem
komplementu: 6 jedinců ve věku 2 – 5 let a 40 jedinců ve věku 6 – 17 let (Synflorix je indikován až do
věku 5 let). Ukázalo se, že vakcína Synflorix je imunogenní, žádné nové poznatky o bezpečnosti
nebyly zaznamenány.

Imunogenita vakcíny Synflorix obsahující konzervační látku fenoxyethanol (2-PE)

Imunogenita vakcíny Synflorix obsahující konzervační látku 2-PE (prezentovaná v 4dávkovém balení)
byla hodnocena u zdravých kojenců očkovaných ve věku 6, 10 a 18 týdnů a srovnávaná s těmi, kteří
dostávali vakcínu Synflorix bez přidané konzervační látky (160 jedinců zahrnutých v každé skupině).

Imunitní odpovědi byly porovnávány s použitím kritérií noninferiority ve smyslu poměru GMC
protilátek (GMC ze skupiny jedinců, kterým byla podávána vakcína Synflorix bez 2-PE ku GMC ze
skupiny jedinců, kterým byla podávána vakcína Synflorix s 2-PE) pro každý z 10 sérotypů obsažených
ve vakcíně a pro zkříženě reaktivní sérotyp 19A.

Noninferiorita byla demonstrována jako horní hranice dvoustranných 95% CI poměrů GMC protilátek,
která byla nižší než 2 pro každý z 10 sérotypů obsažených ve vakcíně a pro sérotyp 19A. Navíc OPA
GMT byly ve stejném rozsahu pro obě skupiny.

Použití vakcíny Synflorix a 13valentní PCV v jednom očkovacím schématu

Použití vakcíny Synflorix a PCV13 v jednom očkovacím schématu (zaměnitelnost) bylo hodnoceno
v klinické studii prováděné v Mexiku. Děti byly očkovány 2 dávkami PCV13 (86 jedinců) nebo
dávkou PCV13 a 1 dávkou vakcíny Synflorix (89 jedinců), následně dostaly ve věku 12 až
15 měsíců posilovací dávku vakcíny Synflorix a byly porovnány s dětmi, kterým byl podáván
Synflorix v očkovacím schématu 2+1.

Pozorované % kojenců, kteří 1 měsíc po základním očkování a posilovací dávce dosáhli koncentrace
protilátek ≥ 0,2 μg/ml a titrů OPA nad mezními hodnotami, bylo pro většinu z 10 společných sérotypů
(obsažených v obou vakcínách) vysoké u dětí očkovaných vakcínou Synflorix i dětí očkovaných
PCV13: proti 8 z 10 sérotypů mělo ≥ 97,7 % dětí koncentraci protilátek ≥ 0,2 μg/ml,
a pro 7 z 10 sérotypů mělo ≥ 92,0 % dětí titr OPA nad mezními hodnotami. Pro zkříženě reaktivní
sérotyp 19A byly tyto podíly nejméně 86,5 % a 88,0 %, v uvedeném pořadí.

Při změně vakcíny z PCV13 na Synflorix během základního očkování nebo přeočkování nebylo
identifikováno žádné bezpečnostní riziko.