Sylviane Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

• Drospirenon
Absorpce
Perorálně podaný drospirenon je rychle a téměř úplně absorbován. Maximální koncentrace látky v séru –
asi 38 ng/ml – je dosaženo přibližně za 1 – 2 hodiny po jednorázovém podání. Biologická dostupnost je
76 – 85 %. Na biologickou dostupnost drospirenonu nemá současné požití potravy žádný vliv.
Distribuce
Po perorálním podání klesá sérová hladina drospirenonu s konečným poločasem 31 hodin. Drospirenon je
vázán na sérový albumin, není vázán na pohlavní hormony vážící globulin (SHBG) ani na kortikosteroidy
vážící globulin (CBG). Jen 3 – 5 % celkové sérové koncentrace účinné látky je přítomno ve formě
volného steroidu. Ethinylestradiolem indukované zvýšení SHBG neovlivňuje vazbu drospirenonu na
sérové proteiny. Průměrný distribuční objem drospirenonu je 3,7 ± 1,2 l/kg.
Biotransformace
Drospirenon je po perorálním podání z velké části metabolizován. Nejdůležitějšími metabolity v plazmě
jsou kyselá forma drospirenonu vzniklá otevřením laktonového kruhu a 4,5-dihydro-drospirenon-3-sulfát,
tvořené redukcí a následnou sulfatací. Drospirenon je také předmětem oxidativního metabolismu
katalyzovaného CYP3A4.
In vitro má drospirenon schopnost slabě až středně silně inhibovat enzymy CYP1A1, CYP2C9, CYP2Ca CYP3A4 cytochromu P450.
Eliminace
Rychlost metabolické clearance drospirenonu ze séra je 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Drospirenon je vylučován
v nezměněné formě pouze ve stopovém množství. Metabolity drospirenonu jsou vylučovány stolicí a
močí v poměru 1,2 až 1,4. Poločas vylučování metabolitů močí a stolicí je asi 40 hodin.
Rovnovážný stav
Během léčebného cyklu je maximální koncentrace drospirenonu v rovnovážném stavu okolo 70 ng/ml
dosaženo přibližně po 8 dnech léčby. Hladiny drospirenonu se akumulují přibližně faktorem 3 v důsledku
poměru konečného poločasu a dávkovacího intervalu.
Zvláštní populace
Vliv poruchy funkce ledvin
Hladiny drospirenonu v rovnovážném stavu u žen s lehkou poruchou funkce ledvin (clearance creatininu
CLcr 50-80 ml/min) byly srovnatelné s ženami, jejichž funkce ledvin byla normální. U žen se středně
těžkou poruchou funkce ledvin (Clcr 30-50 ml/min) byly hladiny drospirenonu v průměru o 37 % vyšší
ve srovnání s ženami s normální funkcí ledvin. Léčba drospirenonem u žen s lehkou až středně těžkou
poruchou funkce ledvin byla také dobře tolerována. Léčba drospirenonem nevykazovala žádný klinicky
významný účinek na koncentrace draslíku v séru.
Vliv poruchy funkce jater
U dobrovolnic se středně těžkou poruchou funkce jater byl po jednorázovém podání pozorován asi 50 %
pokles perorální clearance ve srovnání s ženami s normální funkcí jater. Pozorovaný pokles clearance
drospirenonu u dobrovolnic se středně těžkou poruchou funkce jater ve srovnání se zdravými se
neprojevil jako patrný rozdíl koncentrací draslíku v séru. Dokonce ani za přítomnosti diabetes a
konkomitantní léčby spironolaktonem (dvou faktorů, které predisponují pacienta k hyperkalémii), nebyl
pozorován vzestup draslíku nad hranici rozmezí normálních hodnot. Závěrem lze říci, že u pacientek
s mírnou nebo středně závažnou poruchou funkce jater (Child-Pugh B) byl drospirenon dobře tolerován.
Etnické skupiny
Nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice drospirenonu nebo
ethinylestradiolu mezi Japonkami a bílými ženami.
• Ethinylestradiol
Absorpce
Perorálně podaný ethinylestradiol je rychle a kompletně absorbován. Po podání 30 μg je dosaženo
nejvyšší sérové koncentrace 100 pg/ml za 1 – 2 hodiny po požití. Ethinylestradiol podléhá extenzivnímu
first-pass efektu, který vykazuje velkou interindividuální variabilitu. Absolutní biologická dostupnost je
okolo 45%.
Distribuce
Ethinylestradiol má zjevný distribuční objem 5 l/kg a váže se asi z 98% na plazmatické bílkoviny.
Ethinylestradiol indukuje syntézu SHBG a kortikoid vázajícího globulinu (CBG). Během léčby 30 μg
ethinylestradiolu stoupají plazmatické koncentrace SHBG ze 70 na 350 nmol/l. Ethinylestradiol je
v malých množstvích vylučován do mateřského mléka (0,02% dávky).
Biotransformace
Ethinylestradiol podléhá významnému metabolismu prvního průchodu v tenkém střevě a játrech.
Ethinylestradiol je primárně metabolizován aromatickou hydroxylací, vzniká však velké množství
různých hydroxylovaných a methylovaných metabolitů, které jsou přítomny jako volné metabolity nebo
jako konjugáty s glukuronidy a sulfáty. Metabolická clearance ethinylestradiolu je kolem 5 ml/min/kg.
In vitro je ethinylestradiol reversibilní inhibitor CYP2C19, CYP1A1 a CYP1A2 a pevně vázaný inhibitor
CYP3A4/5, CYP2C8 a CYP2J2.
Eliminace
Ethinylestradiol není ve významném množství vylučován v nezměněné formě. Metabolity
ethinylestradiolu jsou vylučovány močí a žlučí v poměru 4 : 6. Poločas exkrece metabolitů je asi 1 den.
Eliminační poločas je 20 hodin.
Rovnovážný stav
Rovnovážného stavu je dosaženo během druhé poloviny léčebného cyklu a sérové hladiny
ethinylestradiolu se kumulují faktorem od 1,4 do 2,1.