Stivarga Obalová informace

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Stivarga 40 mg potahované tablety.

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje regorafenibum 40 mg.

Pomocné látky se známým účinkem
Denní dávka 160 mg obsahuje 2,438 mmol Denní dávka 160 mg obsahuje 1,68 mg sójového lecithinu
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Světle růžové potahované tablety oválného tvaru o délce 16 mm a šířce 7 mm, na jedné straně s
označením "BAYER", na druhé straně „40“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Stivarga jako monoterapie je indikován k léčbě dospělých pacientů s:

- metastazujícím kolorektálním karcinomem nebo kteří nejsou vhodnými kandidáty pro dostupné typy léčby. Tyto typy léčby zahrnují
chemoterapii na bázi fluoropyrimidinů, anti-VEGF léčbu a anti-EGFR léčbu
- neresekovatelnými nebo metastazujícími gastrointestinálními stromálními nádory došlo k progresi na předchozí léčbě imatinibem a sunitinibem, nebo kteří tuto léčbu netolerovali.

- hepatocelulárním karcinomem
4.2 Dávkování a způsob podání

Přípravek Stivarga mají předepisovat lékaři, kteří mají zkušenosti s podáváním protinádorové léčby.

Dávkování
Doporučená dávka regorafenibu je 160 mg týdnů s následujícím 1týdenním obdobím bez léčby. Toto 4týdenní období je považováno za léčebný
cyklus.

Pokud je dávka přípravku vynechána, má se užít ve stejný den, co nejdříve si pacient vzpomene.
Pacient nemá užít dvě dávky ve stejný den, aby nahradil vynechanou dávku. V případě zvracení po
podání regorafenibu pacient nemá užívat další tablety.

Léčba by měla pokračovat tak dlouho, dokud je pozorován přínos nebo dokud se neobjeví nepřijatelná
toxicita
Pacienti s výkonnostním stavem s PS ≥ 2 jsou k dispozici omezené údaje.

Úpravy dávkování
Přerušení léčby a/nebo snížení dávky může být nutné podle individuální bezpečnosti a tolerance.
Úpravy dávky se mají provádět v krocích po 40 mg je 80 mg. Maximální denní dávka je 160 mg.

Pro doporučené úpravy dávky a opatření v případě kožních reakcí ruka-noha HFSR
Tabulka 1: Doporučené úpravy dávky a opatření pro HFSR

Stupeň kožní toxicity Výskyt Doporučená úprava dávky a opatření
Stupeň 1 Jakýkoli
Udržte hladinu dávky a okamžitě proveďte
podpůrná opatření pro symptomatickou
úlevu.
6WXSH 1. výskyt
Snižte dávku o 40okamžitě proveďte podpůrná opatření.
Pokud nedojde ke zlepšení i přes snížení
dávky, přerušte léčbu na dobu minimálně
dnů, dokud toxicita nedosáhne stupně 0-1.
Opětovné zvýšení dávky je přípustné na
základě䈀敺⁺během 7 dnů nebo
2. výskyt
Přerušte léčbuⰀstupně 0-1.
Při znovuzahájení léčby snižte dávku o
40 mg Opětovné zvýšení dávky je přípustné na
základě㌮Přerušte léčbu do toxicity na stupeňPři znovuzahájení léčby snižte dávku o
40 mg Opětovné zvýšení dávky je přípustné na
základě rozhodnutí lékaře.
4. výskyt 7UYDOH6WXSH 1. výskyt
Zahajte ihned podpůrná opatření. Přerušte
léčbu na dobu minimálně 7 dnů, dokud
toxicita nedosáhne stupně 0-1.
Při znovuzahájení léčby snižte dávku o
40 mg Opětovné zvýšení dávky je přípustné na
základě rozhodnutí lékaře.
2. výskyt
Zahajte ihned podpůrná opatření. Přerušte
léčbu na dobu minimálně 7 dnů, dokud
toxicita nedosáhne stupně 0-1.
Při znovuzahájení léčby snižte dávku o
40 mg 3. výskyt 7UYDOH
Pro doporučená opatření a změny dávek v případě zhoršení funkce jaterních testů, u kterých se
předpokládá souvislost s přípravkem Stivarga, viz tabulka 2
Tabulka 2: Doporučená opatření a úpravy dávky v případě abnormalit funkcí jaterních testů
souvisejících s lékem

Pozorovaná zvýšení
ALT a/nebo AST Výskyt Doporučená opatření a úprava dávky
≤ 5násobek horní
hranice normálních
hodnot Pokračujte s léčbou přípravkem Stivarga.
卬hladiny transamináz vrátí na < 3násobek ULN
㸀1. výskyt
Přerušte léčbu přípravkem Stivarga.
Sledujte transaminázy týdně až do doby, kdy se
vrátí na < 3násobek ULN nebo na výchozí stav.

Znovuzahájení: Pokud potenciální přínos převáží
riziko hepatotoxicity, zahajte znovu léčbu
přípravkem Stivarga, snižte dávku o 40 mg tabletaminimálně 4 WêGQ$ Opakovaný výskyt 7UYDOH> 20násobek ULN
6WXSH 4> 3násobek ULN
se současnou hladinou
bilirubinu > 2násobek
ULN
Jakýkoli výskyt
Trvale ukončete léčbu přípravkem Stivarga.
Sledujte týdně jaterní funkce až do vyřešení nebo
navrácení k výchozímu stavu.
Výjimka: pacienti s Gilbertovým syndromem, u
kterých se objeví zvýšené hladiny transamináz, mají
být léčeni podle výše uvedených doporučení pro
příslušné pozorované zvýšení ALT a/nebo AST.

Porucha funkce jater
Regorafenib je eliminován hlavně v játrech.
V klinických studiích nebyly pozorovány žádné významné rozdíly v expozici, bezpečnosti nebo
účinnosti mezi pacienty s lehkou poruchou funkce jater jater. U pacientů s lehkou poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávkování. Protože jsou k
dispozici pouze omezené údaje pro pacienty se středně těžkou poruchou funkce jater není možné poskytnout doporučení pro dávkování. U těchto pacientů je doporučeno pečlivé sledování
celkové bezpečnosti
Přípravek Stivarga není doporučován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater protože u této populace nebyl přípravek Stivarga studován.

Porucha funkce ledvin
Dostupné klinické údaje naznačují podobnou expozici regorafenibu a jeho metabolitům M-2 a M-5 u
pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin ve srovnání s pacienty
s normální funkcí ledvin. U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin
není nutná žádná úprava dávkování
Starší populace
V klinických studiích nebyly pozorovány žádné významné rozdíly v expozici, bezpečnosti nebo
účinnosti mezi staršími
Pohlaví
V klinických studiích nebyly pozorovány žádné významné rozdíly v expozici, bezpečnosti nebo
účinnosti mezi muži a ženami. V závislosti na pohlaví není nutná žádná úprava dávkování bod 5.2
Etnické rozdíly
V klinických studiích nebyly pozorovány žádné významné rozdíly v expozici nebo účinnosti mezi
pacienty různých etnických skupin. Vyšší incidence kožních reakcí ruka-noha reaction, HFSRtestů a hepatální dysfunkce byla pozorována u asijských přípravkem Stivarga v porovnání s bělošskou populací. Asijští pacienti léčení přípravkem Stivarga
v klinických studiích byli primárně z východní Asie K dispozici jsou omezené údaje u regorafenibu u černošské populace pacientů.
V závislosti na etnickém původu není nutná žádná úprava dávkování
Pediatrická populace
Použití přípravku Stivarga u pediatrické populace v indikaci metastazujícího kolorektálního karcinomu
není relevantní.
Bezpečnost a účinnost regorafenibu u pacientů ve věku do 18 let v indikaci gastrointestinálních
stromálních nádorů Použití přípravku Stivarga u pediatrické populace v indikaci hepatocelulárního karcinomu není
relevantní.

Způsob podání
Přípravek Stivarga je určen pro perorální podání.

Přípravek Stivarga se má užívat ve stejnou denní dobu. Tablety se mají polykat celé a zapíjet vodou po
lehkém jídle, které neobsahuje více než 30 % tuku. Příkladem lehkého cereálií jablečného džusu a 1 šálek kávy nebo čaje
4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Účinky na játra
U pacientů léčených přípravkem Stivarga byly často pozorovány abnormality funkčních jaterních testů
vyšetření jaterních funkcí selhání jater a fatálních následkůV klinických studiích byla pozorována vyšší incidence závažných abnormalit funkčních jaterních testů
a hepatální dysfunkce u asijských v porovnání s bělošskou populací
Doporučuje se provést vyšetření jaterních funkcí přípravkem Stivarga a sledovat je pečlivě léčby. Poté by mělo pokračovat pravidelné sledování minimálně každý měsíc a podle klinické potřeby.

Regorafenib je inhibitor uridindifosfátglukuronyltransferázy Gilbertovým syndromem se může vyskytnout mírná nepřímá
U pacientů s pozorovaným zhoršením jaterních testů, u nichž je předpokládána souvislost s léčbou
přípravkem Stivarga onemocnění
Regorafenib je eliminován hlavně hepatální cestou.
Pečlivé sledování celkové bezpečnosti je doporučováno u pacientů s lehkou nebo středně těžkou
poruchou funkce jater poruchou funkce jater těchto pacientů zvýšena.

Infekce
Stivarga byla spojována se zvýšeným výskytem infekčních onemocnění, z nichž některé byly fatální
V případě zhoršení infekčních příhod má být zváženo přerušení léčby přípravkem Stivarga.

Krvácení
Přípravek Stivarga byl spojen se zvýšeným výskytem krvácivých příhod, z nichž některé byly fatální
antikoagulačními léky přípravky, které zvyšují riziko krvácení, má být sledován krevní obraz a koagulační parametry. Před
začátkem léčby přípravkem Stivarga má být v rámci standardní péče u pacientů s jaterní cirhózou
proveden screening a následná léčba jícnových varixů. V případě závažného krvácení vyžadujícího
urgentní lékařský zákrok se má zvážit trvalé vysazení přípravku Stivarga.

Gastrointestinální perforace a píštěl
U pacientů léčených přípravkem Stivarga byly hlášeny gastrointestinální perforace následkuonemocněním u pacientů s intraabdominálními malignitami. Přerušení léčby přípravkem Stivarga se
doporučuje u pacientů, u kterých se vyvine gastrointestinální perforace nebo píštěl.

Srdeční ischemie a infarkt
Přípravek Stivarga byl spojen se zvýšeným výskytem ischemie myokardu a infarktu Pacienti s nestabilní anginou pectoris nebo nově se vyskytující anginou pectoris zahájení léčby přípravkem Stivargazahájení léčby přípravkem Stivargaklasifikace New York Hart Association
Pacienti s anamnézou ischemické choroby srdeční mají být sledováni s ohledem na klinické známky a
příznaky ischemie myokardu. U pacientů, u kterých se vyvine ischemie myokardu a/nebo infarkt, se
doporučuje přerušit léčbu přípravkem Stivarga až do vyřešení. Rozhodnutí znovu zahájit léčbu
přípravkem Stivarga má být založeno na pečlivém zvážení možných přínosů a rizik u jednotlivého
pacienta. Přípravek Stivarga má být trvale vysazen, pokud nedojde k žádnému vyřešení.

Syndrom reverzibilní zadní encefalopatie PRES byl hlášen v souvislosti s léčbou přípravkem Stivarga zahrnují epileptické záchvaty, bolest hlavy, změnu duševního stavu, poruchu zraku nebo kortikální
slepotu, s přidruženou hypertenzí nebo bez ní. Diagnóza PRES vyžaduje potvrzení pomocí vyšetření
mozku zobrazovací metodou. U pacientů, u kterých se vyvine PRES, se doporučuje ukončit léčbu
přípravkem Stivarga a provádět kontrolu hypertenze a podpůrnou léčbu dalších příznaků.

Arteriální hypertenze
Přípravek Stivarga byl spojen se zvýšeným výskytem arteriální hypertenze zahájením léčby přípravkem Stivarga se má zkontrolovat krevní tlak. Doporučuje se sledovat krevní
tlak a léčit hypertenzi v souladu se standardní lékařskou praxí. V případech závažné nebo i přes
odpovídající léčbu přetrvávající hypertenze má být podle rozhodnutí lékaře léčba dočasně přerušena
a/nebo má být snížena dávka vysazen.

Aneurysmata a arteriální disekce
Používání inhibitorů dráhy VEGF u pacientů s hypertenzí nebo bez hypertenze může přispět k tvorbě
aneurysmat a/nebo arteriálních disekcí. U pacientů s rizikovými faktory, jako jsou hypertenze nebo
aneurysma v anamnéze, se má před zahájením užívání přípravku Stivarga toto riziko pečlivě zvážit.
Trombotická mikroangiopatie S užíváním přípravku Stivarga je spojena trombotická mikroangiopatie trombocytopenické purpury s hemolytickou anémií, trombocytopenií, únavou, kolísavými neurologickými projevy, poruchou
funkce ledvin a horečkou. U pacientů, u kterých dojde k rozvoji TMA, má být podávání regorafenibu
přerušeno a zahájena okamžitá léčba. Po ukončení léčby byl pozorován śtup účinků
TMA.Komplikace hojení ran
Protože léčivé přípravky s antiangiogenními vlastnostmi mohou potlačovat nebo ovlivňovat hojení
ran, doporučuje se z preventivních důvodů u pacientů podstupujících větší chirurgický výkon dočasně
přerušit léčbu přípravkem Stivarga. Rozhodnutí o znovuzahájení léčby přípravkem Stivarga po větším
chirurgickém výkonu má být založeno na posouzení odpovídajícího hojení rány.

Dermatologická toxicita
Kožní reakce ruka-noha erytrodysestezie a vyrážka představují nejčastěji pozorované dermatologické nežádoucí účinky
přípravku Stivarga asijských populací bot a rukavic, aby se zabránilo otlakům chodidel a dlaní. Léčba HFSR může zahrnovat použití
keratolytických krémů střídmě pouze na postižené plochyúlevu. Mělo by se zvážit snížení dávky a/nebo dočasné přerušení léčby nebo v závažných a
neustupujících případech trvalé vysazení léčby přípravkem Stivarga
Abnormality biochemických a metabolických laboratorních vyšetření
Přípravek Stivarga byl spojen se zvýšeným výskytem abnormalit elektrolytů hypokalcemie, hyponatremie a hypokalemieTSH, lipázy a amylázyprojevy a obvykle nevyžadují přerušení podávání nebo snížení dávky. Doporučuje se sledovat
biochemické a metabolické parametry během léčby přípravkem Stivarga a zahájit vhodnou substituční
léčbu podle standardní klinické praxe, je-li potřeba. Přerušení nebo snížení dávky nebo trvalé vysazení
léčby přípravkem Stivarga má být zváženo v případě trvalých nebo recidivujících významných
abnormalit
Důležité informace o některých složkách přípravku
Tento léčivý přípravek obsahuje 56,06 mg sodíku v denní dávce 160 mg, což odpovídá 3 %
doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g
sodíku. Jedna denní dávka 160 mg obsahuje 1,68 mg sójového lecithinu.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Inhibitory CYP3A4 a UGT1A9/induktory CYP3AIn vitro údaje ukazují, že regorafenib je metabolizovaný cytochromem CYP3A4 a
uridindifosfátglukuronyltransferázou UGT1A9.

Podání ketokonazolu regorafenibu 33 % a snížení průměrné expozice aktivním metabolitům, M-2 N-desmethylCYP3A4 telithromycin a vorikonazolustáleném stavu nebyl studován.

Současné podávání silného inhibitoru UGT1A9 niflumováregorafenibu a jeho metabolitů v ustáleném stavu nebyl studován.

Podání rifampicinu regorafenibu zvýšení průměrné expozice aktivnímu metabolitu M-5 a k žádné změně v expozici aktivnímu
metabolitu M-2. Další silné induktory CYP3A4 třezalka tečkovanánemají používat nebo má být zvážena volba náhradního, současně podávaného léčivého přípravku s
žádným nebo s minimálním potenciálem indukce CYP3A4.

Substráty pro UGT1A1 a UGT1AIn vitro údaje ukazují, že regorafenib a rovněž jeho aktivní metabolit M-2 inhibují glukuronidaci
zprostředkovanou UGT1A1 a UGT1A9, zatímco M-5 inhibuje pouze UGT1A1 při koncentracích,
které jsou dosaženy in vivo v ustáleném stavu. Podání regorafenibu s 5denní pauzou před podáním
irinotekanu vedlo přibližně k 44 % zvýšení AUC u SN-38, což je substrát UGT1A1 a aktivní metabolit
irinotekanu. Bylo také pozorováno zvýšení AUC irinotekanu asi o 28 %. To ukazuje, že současné
podávání regorafenibu může zvýšit systémovou expozici substrátů pro UGT1A1 a UGT1A9.

Substráty pro protein rezistence karcinomu prsu
Podávání regorafenibu substrátu, mělo za následek 3,8krát zvýšení průměrné expozice Cmax.

To znamená, že současné podávání regorafenibu může zvýšit plazmatickou koncentraci souběžných
BCRP substrátů sledovat známky a příznaky zvýšené expozice BCRP substrátům.

Klinické údaje ukazují, že regorafenib nemá vliv na farmakokinetiku digoxinu, proto může být
současně podáván se substráty P-glykoproteinu, jako je digoxin, bez klinicky významných lékových
interakcí.

Inhibitory P-glykoproteinu a BCRP/induktory P-glykoproteinu a BCRP
In vitro studie ukazují, že aktivní metabolity M-2 a M-5 jsou substráty P-glykoproteinu a BCRP.
Inhibitory a induktory BCRP a P-glykoproteinu mohou ovlivňovat expozici M-2 a M-5. Klinický
význam těchto zjištění není znám
Selektivní substráty pro isoformy CYP
In vitro údaje ukazují, že regorafenib je kompetitivní inhibitor cytochromů CYP2C8 0,6 μmol/lkteré jsou dosaženy in vivo v ustáleném stavu vitro inhibiční potenciál vůči CYP3A4 byl méně výrazný.

Byla provedena studie hodnotící účinek 14denního podávání dávky 160 mg regorafenibu na
farmakokinetiku zkoumaných substrátů CYP2C8
Farmakokinetické údaje ukazují, že regorafenib může být podáván současně se substráty CYP2C8,
CYP2C9, CYP3A4 a CYP2C19 bez klinicky významné lékové interakce
Antibiotika
Profil koncentrace-čas ukazuje, že regorafenib a jeho metabolity mohou podléhat enterohepatální
cirkulaci látkou, používanou k eradikaci gastrointestinální mikroflóry cirkulaci regorafenibuexpozice aktivních metabolitů M-2 a M-5, které ukázaly in vitro a in vivo farmakologickou aktivitu
srovnatelnou s regorafenibem. Klinický význam této možné interakce s neomycinem není znám, ale
může vést ke snížení účinnosti regorafenibu. Farmakologické interakce jiných antibiotik nebyly
studovány.

Látky sekvestrující žlučové kyseliny
Regorafenib, metabolity M-2 a M-5 pravděpodobně podléhají enterohepatální cirkulaci Látky sekvestrující žlučové kyseliny, jako cholestyramin a cholestagel, mohou reagovat
s regorafenibem tvorbou nerozpustných komplexů, které mohou mít vliv na absorpci reabsorpciinterakcí není znám, ale následkem by mohla být snížená účinnost regorafenibu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce u mužů a žen
Ženy ve fertilním věku musí být informovány, že regorafenib může způsobit poškození plodu.
Ženy ve fertilním věku a muži mají používat účinnou antikoncepci během léčby a až 8 týdnů po
ukončení terapie.

Těhotenství
Údaje o podávání regorafenibu těhotným ženám nejsou k dispozici.
Na základě mechanismu účinku regorafenibu se předpokládá, že působí poškození plodu, pokud je
podáván během těhotenství. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu Přípravek Stivarga lze v těhotenství použít pouze tehdy, pokud to je nezbytně nutné a po pečlivém
zvážení přínosů pro matku a rizika pro plod.

Kojení
Není známo, zda se regorafenib nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka.
Regorafenib nebo jeho metabolity se u potkanů vylučují do mateřského mléka. Riziko pro kojené dítě
nelze vyloučit. Regorafenib by mohl narušit růst a vývoj kojence Kojení musí být během léčby přípravkem Stivarga přerušeno.

Fertilita
Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku přípravku Stivarga na fertilitu u člověka. Výsledky ze studií
na zvířatech ukazují, že regorafenib může poškodit mužskou a ženskou fertilitu
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie hodnotící účinky přípravku Stivarga na schopnost řídit nebo
obsluhovat stroje. Pokud se u pacientů objeví během léčby přípravkem Stivarga příznaky, které
ovlivňují jejich schopnost se soustředit a reagovat, doporučuje se, aby neřídili nebo neobsluhovali
stroje, dokud příznaky neodezní.

4.8 Nežnádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Celkový bezpečnostní profil přípravku Stivarga vychází z údajů od více než 4 800 pacientů v
klinických studiích zahrnujících data z placebem kontrolovaných studií fáze III u 636 pacientů
s metastazujícím kolorektálním karcinomem nádory
Bezpečnostní profíl regorafenibu v těchto studiích byl v souladu s bezpečnostními výsledky studie
fáze III B provedené u 2872 pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem, jejichž nemoc
progredovala po léčbě standardními terapiemi.
Nejzávažnějšími nežádoucími účinky u pacientů léčených přípravkem Stivarga jsou závažné
poškození jater, krvácení, gastrointestinální perforace a infekce.

Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky bolest, kožní reakce ruka-noha, astenie/únava, průjem, snížení chuti k jídlu a příjmu potravy,
hypertenze a infekce.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích u pacientů léčených přípravkem Stivarga jsou
uvedeny v tabulce 3. Jsou rozděleny podle třídy orgánových systémů a pro popis určitého účinku, jeho
synonym a přidružených stavů se používá nejvhodnější termín MedDRA.
Nežádoucí účinky jsou seskupeny podle svých frekvencí. Skupiny četnosti jsou definované podle
následující konvence: velmi časté < 1/100
V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky uvedeny sestupně podle klesající závažnosti.

Tabulka 3: Nežádoucí účinky přípravkem Stivarga

Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné

Není známo
Infekce a
infestace
Infekce*
Novotvary
benigní, maligní
a blíže neurčené
cysty a polypy Kerato-
akantom/spi
nocelulární
karcinom
kůže

Tromboⴀ
䅮䰀
業䔀湤Snížená
chuť k jídlu
Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné

Není známo
výživy a snížený
příjem
potravy
e
Hypokalcemie
Hyponatremie
Hypo-
magnezemie
Hyperurikemie
Dehydratace
Poruchy
nervového
systému
Bolest hlavy
Třes
Periferní
neuropatie
Syndrom
reverzibilní
zadní
encefa-
lopatie

Srdeční
䌀癮⁰潲畣栀䡹瀀敲搀Respirační,
桲畤滭⁡
䝡滭⁰潲畣桹
Průjem
却乡䝡敳牥晬䝡䝡楮瑥瀀敲䝡楮瑥píštěl
Pankre-
atitida

Poruchy jater a
žlučových cest
Hyper-
bilirubinemi
e Zvýšení
hladiny
transamináz
Těžká
selhání
jater
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Kožní
Vyrážka

Alopecie
Suchá kůže
Exfoliativní
vyrážka
Poruchy
nehtů
Erythema
multiforme
Stevensůvⴀ
Johnsonův
syndrome
Toxická
epidermální
nekrolýza

Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné

Není známo
Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
獰慳a močových
cest
Proteinurie
Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
Astenie /
únava
Bolest***
Horečka
Zánět
sliznic

9\ãHWHQt Úbytek
WOHVQp
hmotnosti
Zvýšení
hladiny
amylázy
Zvýšení
hladiny lipázy
Abnormální
INR
normalised
ratio
* byly hlášeny fatální případy
** syndrom palmoplantární erytrodysestézie v terminologii MedDRA
*** Nečastěji hlášenými typy bolesti # podle kritérií léky indukovaného poškození jater DILI

Popis vybraných nežádoucích účinků
Ve většině případů těžké poruchy funkce jater se jaterní dysfunkce objevila během prvních 2 měsíců
léčby a byla charakterizována hepatocelulárním typem poškození se zvýšením hladiny transamináz >
20násobek horní hranice normálních hodnot s následným zvýšením hladiny bilirubinu. V klinických
studiích byla pozorována vyšší incidence závažných jaterních poškození s fatálními následky u
japonských pacientů pacienty V placebem kontrolovaných studiích fáze III byl celkový výskyt hemorhagie 18,2 % u pacientů
léčených přípravkem Stivarga a u 9,5 % pacientů dostávajících placebo. Většina případů výskytu
krvácivých příhod u pacientů léčených přípravkem Stivarga byla lehká až středně těžká 15,2 %byl méně častý
V placebem kontrolovaných studiích fáze III byly infekce častěji pozorovány u pacientů léčených
přípravkem Stivarga ve srovnání s pacienty na placebu infekcí u pacientů léčených přípravkem Stivarga byla lehká až středně těžká zahrnovaly infekce močového traktu mykotické infekce pozorovány častěji u pacientů léčených přípravkem Stivarga užívajícími placebo
V placebem kontrolovaných studiích fáze III byl celkový výskyt kožní reakce ruka-noha vyšší u
pacientů léčených přípravkem Stivarga ve srovnání s pacienty užívajícími placebo 51,4 % vs. 6,5 % CRC, 66,7 % vs. 15,2 % GIST a 51,6 % vs. 7,3 % HCCreakce ruka-noha se objevila během prvního cyklu léčby a byla lehká až středně těžká 34,3 % u CRC, 44,7 % u GIST a 39,3 % u HCCs pacienty jiných etnických příslušností. Výskyt kožní reakce ruka-noha stupně 3 byl u Asiatů 20,5 %

V placebem kontrolovaných studiích fáze III byl celkový výskyt hypertenze vyšší u pacientů léčených
přípravkem Stivarga ve srovnání s pacienty užívajícími placebo 25,8 % GIST a 31,0 % vs. 6,2 % HCCStivarga se objevila během prvního cyklu léčby a byla mírná až středně závažná u CRC, 31,8 % u GIST a 15,8 % u HCC
V placebem kontrolované klinické studii fáze III byl celkový výskyt proteinurie u pacientů léčených
přípravkem Stivarga 9,1 % ve srovnání s 1,9 % u pacientů užívajících placebo. Z těchto případů bylo
35,6 % v rameni s přípravkem Stivarga a 54,5 % v rameni s placebem hlášeno jako
nevyléčeno/nevyřešeno.

Napříč všemi klinickými studiemi byly příhody srdečních poruch srovnání s pacienty léčenými přípravkem Stivarga mladšími než 75 let
Abnormality jaterních testů
Laboratorní abnormality objevující se během léčby pozorované v placebem kontrolovaných studiích
fáze III jsou uvedeny v tabulce 4 a tabulce 4a Tabulka 4: Abnormality laboratorních testů, které se objevily během léčby v placebem kontrolované studii fáze III u pacientů s metastazujícím
CRC mCRC Laboratorní parameter
Stivarga
plus
BSC
Placebo
plus
BSC
Stivarga
plus BSC
Placebo
plus BSC
Stivarga
plus
BSC
Placebo
plus
BSC
Stivarga
plus BSC
Placebo plus
BSC
Stivarga
plus BSC
Placebo
plus BSC
Stivarga
plus
BSC
瀀Stupeň a Stupeň b Stupeň b
Všechny stupně % Všechny stupně %
Všechny stupně % Všechny stupně 3/4 % Všechny stupně % Všechny stupně 3/4 %
Poruchy krve a lymfatického
systému
Snížení hladiny hemoglobinu
Trombocytopenie
Neutropenie
Lymfopenie

78,40,2,54,

66,16,34,

5,2,0,9,

2,0,4,

75,12,15,29,

72,1,12,24,

3,0,3,7,

1,1,3,3,

72,63,13,67,

71,50,14,58,

6,5,3,17,

4,1,11,Poruchy metabolismu a výživy

59,25,57,
18,8,11,
1,4,31,
1,0,3,
16,20,54,
4,3,3,
1,3,21,
1,
23,30,70,
10,9,31,
0,4,33,
2,6,Poruchy jater a žlučových cest
驥Zvýšení ALT

44,65,45,
17,45,29,
12,5,5,
8,5,3,
33,58,39,
12,47,39,
3,3,4,
1,3,1,
78,92,70,
54,84,58,
15,17,6,
15,19,4,Poruchy ledvin a močových cest

㘱Ⰰ　

㄀Ⰰ
　Ⰰ
59,
52,
3.
3.
51,
36,
16,
3,Vyšetření

16,18,16,
㐀Ⰰ
㄀Ⰰ㘀
㐀Ⰰ㐀

9,14,
1,0,
44,40,23,
35,27,19Ⰰ　

　Ⰰ14,2,
2,8,2,b CTC kritéria pro nežádoucí účinky * Mezinárodní normalizovaný poměr
BSC = nejlepší podpůrná péče

V porovnání s globální studií fáze III u CRC 80 %léčených přípravkem Stivarga v asijské studii fáze III u CRC převážně
Tabulka 4a: Abnormality laboratorních testů jaterních enzymů, které se objevily během léčby v
placebem kontrolované studii fáze III u asijských pacientů s metastazujícím CRC Laboratorní parametr
vzorkůStivarga plus BSC§
3ODFHER
9ãHFKQ\
VWXSQ*

Stupeň
3*
Stupeň
4*
Všechny
stupně*
Stupeň
3*
Stupeň
4*
Zvýšení hladiny bilirubinu 66,7 7,4 4,4 32,8 4,5 0,Zvýšení hladiny AST 69,6 10,4 0,7 47,8 3,0 0,Zvýšení hladiny ALT 54,1 8,9 0,0 29,9 1,5 0,§ Nejlepší podpůrná péče
* CTC kritéria pro nežádoucí účinky verze 4.
V placebem kontrolovaných studiích fáze III testy tyreotropního hormonu hypofýzy prokázaly hladinu TSH po výchozím stavu vyšší než horní hranice normálních hodnot u 34,6 %
pacientů léčených přípravkem Stivarga a u 17,2 % pacientů užívajících placebo. U 6,5 % pacientů
léčených přípravkem Stivarga a u 1,3 % pacientů užívajících placebo byly hlášeny hladiny TSH po
výchozím stavu >4krát vyšší než horní hranice normálních hodnot. Koncentrace volného
trijodtyroninu 29,2 % pacientů léčených přípravkem Stivarga a u 20,4 % pacientů užívajících placebo. Koncentrace
volného tyroxinu přípravkem Stivarga a u 5,6 % pacientů užívajících placebo. Celkově se u přibližně 4,6 % pacientů
léčených přípravkem Stivarga objevila hypothyreóza vyžadující hormonální substituční léčbu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V*.

4.9 Předávkování

Nejvyšší dávka přípravku Stivarga, která byla klinicky hodnocená, byla 220 mg denně. Nejčastěji
pozorované nežádoucí účinky při této dávce byly dermatologické příhody, dysfonie, průjem, zánět
sliznice, sucho v ústech, snížená chuť k jídlu, hypertenze a únava.

Při předávkování přípravkem Stivarga neexistuje žádné specifické antidotum. V případě suspektního
předávkování má být přípravek Stivarga okamžitě vysazen, má být zahájena lékařem prováděná
nejlepší podpůrná péče a pacient má být sledován až do klinické stabilizace.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitor proteinkinázy;
ATC kód: L01EX05

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Regorafenib je perorálně podávaná látka deaktivující nádor, která silně blokuje vícečetné
proteinkinázy, včetně kináz účastnících se nádorové angiogeneze onkogeneze imunitu tumoru gastrointestinálních stromálních nádorů, a tím blokuje proliferaci nádorových buněk. V preklinických
studiích prokázal regorafenib silnou protinádorovou aktivitu v širokém spektru nádorových modelů,
včetně modelů kolorektálního karcinomu, gastrointestinálního stromálního nádoru a hepatocelulárního
nádoru, která je pravděpodobně zprostředkována jeho antiangiogenními a antiproliferativními účinky.
Kromě toho regorafenib redukoval hladinu makrofágů spojených s nádorem a prokázal
antimetastatické účinky in vivo. Hlavní metabolity u člověka vitro a in vivo při srovnání s regorafenibem podobnou účinnost.

Klinická účinnost a bezpečnost

Metastazující kolorektální karcinom Klinická účinnost a bezpečnost přípravku Stivarga byla hodnocena v mezinárodní, multicentrické,
randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze III metastazujícím kolorektálním karcinomem, u kterých došlo k progresi po selhání standardní léčby.

Primární cílový parametr účinnosti bylo celkové přežití přežití bez progrese
Celkem bylo randomizováno 760 pacientů v poměru 2:1 do léčby pomocí 160 mg regorafenibu
plus nejlepší podpůrná péče týdnů léčby s následným týdnem bez léčby. Průměrná denní dávka regorafenibu byla 147 mg.

Pacienti pokračovali v léčbě až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Předem plánovaná
průběžná analýza účinnosti byla provedena při výskytu 432 úmrtí. Studie byla odslepena poté, co tato
plánovaná průběžná analýza celkového přežití překročila předem specifikovanou hranici účinnosti.

U 760 randomizovaných pacientů byl medián věku 61 let. 61 % byli muži, 78 % byli běloši a všichni
pacienti měli výchozí výkonnostní stav ECOG přípravkem Stivarga u 11,4 % pacientů. Medián doby léčby a denní dávky a rovněž výskytu
modifikace a snížení dávky byly podobné jako u pacientů s hlášeným PS ≥2, kteří užívali placebo
onemocnění bylo tlusté střevo 57 % pacientů při vstupu do studie.

Většina pacientů Léčba zahrnovala chemoterapii na bázi fluoropyrimidinu, anti-VEGF léčbu a v případě divokého typu

Přidání přípravku Stivarga k BSC vedlo k významně delšímu přežití ve srovnání s placebem plus BSC
s p hodnotou 0,005178 ze stratifikovaného log rank testu, poměrem rizik 0,774 [95 % CI 0,636, 0,942]
a mediánem OS 6,4 měsíců vs. 5,0 měsíců pacientů, kteří byli léčeni přípravkem Stivarga plus nejlepší podpůrnou péčí 0,494, p < 0,000001, viz tabulka 5pacienty léčené přípravkem Stivarga a 0,4 % pro pacienty užívající placebo Míra kontroly onemocnění DCR byla významně vyšší u pacientů léčených přípravkem Stivarga 1stranný
Tabulka 5: Výsledky účinnosti ze studie CORRECT

Parametr
účinnosti
Poměr rizik*
P-hodnota
Medián Stivarga plus BSC§
Placebo plus
BSC§
Celkové
přežití 0,774
0,005178 6,4 měsíců
5,0 měsíců
Doba přežití
bez
progrese**
0,494
< 0,000001 1,91,7§ BSC - Nejlepší podpůrná péče
* Poměr rizik < 1 ve prospěch přípravku Stivarga
** na základě hodnocení nádorové odpovědi zkoušejícím

Obrázek 1: Kaplan-Meierova křivka celkového přežití

Analýza celkového přežití a přežití bez progrese u podskupin podle věku výkonnostního stavu metastazujícího onemocnění, předchozí protinádorové léčby, předchozích linií léčby metastazujícího
onemocnění a podle stavu mutace KRAS prokázala účinek léčby regorafenibem oproti léčbě
placebem.

Výsledky analýzy podskupin podle původního výskytu mutace KRAS ukázaly léčebný účinek pro
celkové přežití ve prospěch léčby regorafenibem oproti placebu pro pacienty s nádory s genem KRAS
Pravděpodobnost přežití
Měsíce od randomizace
Pacienti s rizikem
Stivarga
Placebo
Stivarga Placebo divokého typu, zatímco pro pacienty s nádory s genem KRAS mutovaného typu byl hlášen početně
nižší účinek; pozitivní účinek léčby regorafenibem na přežití bez progrese byl pozorován bez ohledu
na stav mutace KRAS. Poměr rizik pacienty s nádory s genem KRAS divokého typu a 0,867 s genem KRAS mutovaného typu bez známek heterogenity účinku léčby Poměr rizik s genem KRAS divokého typu a 0,525 mutovaného typu.
Druhá mezinárodní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie
fáze III asijských pacientů kterých došlo k progresi po selhání chemoterapie na bázi fluoropyrimidinu. Pouze 59,5 % pacientů
zařazených do studie CONCUR bylo také dříve léčeno pomocí VEGF nebo EGFR cílené léčby.
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové přežití vedlo k významně delšímu přežití v porovnání s placebem plus BSC s poměrem rizik 0,0,765]. PFS byl také významně delší u pacientů léčených přípravkem Stivarga plus BSC 0,311, p<0,000001Bezpečnostní profil přípravku Stivarga plus BSC ve studii CONCUR odpovídal bezpečnostnímu
profilu pozorovanému ve studii CORRECT.

Gastrointestinální stromální nádory Klinická účinnost a bezpečnost přípravku Stivarga byla hodnocena v mezinárodní, multicentrické,
randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze III gastrointestinálními stromálními nádory Analýza primárního cílového parametru účinnosti přežití bez progrese 144 příhodách PFS parametry účinnosti zahrnující dobu do progrese Celkem bylo randomizováno 199 pacientů s GIST v poměru 2:1 do léčby buď 160 mg regorafenibu
plus nejlepší podpůrnou péčí plus BSC dávka regorafenibu byla 140 mg.
Pacienti byli léčeni do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Pacientům na placebu, u
kterých došlo k progresi onemocnění, byl nabídnut odslepený regorafenib Pacientům na regorafenibu, u kterých došlo k progresi onemocnění a u kterých podle názoru
zkoušejícího poskytoval regorafenib klinický přínos, byla nabídnuta možnost pokračovat v léčbě
odslepeným regorafenibem.
Průměrný věk u 199 randomizovaných pacientů byl 58 let, 64 % byli muži, 68 % byli běloši a všichni
pacienti měli výchozí výkonnostní stav ECOG poslední progrese nebo relapsu do randomizace byla 6 týdnů.
Regorafenib plus BSC vedly k významně delšímu PFS ve srovnání s placebem plus BSC s poměrem
rizik 0,268 [95% CI 0,185; 0,388] a středním PFS 4,8 měsíce vs. 0,9 měsíce riziko progrese onemocnění nebo úmrtí byla snížena přibližně o 73,2 % u pacientů léčených
regorafenibem ve srovnání s pacienty na placebu trvale nezávislé na věku, pohlaví, geografické oblasti, předchozích liniích léčby a výkonnostním stavu
ECOG.
TTP se významně prodloužila u pacientů léčených regorafenibem plus BSC ve srovnání s pacienty
užívajícími placebo plus BSC s poměrem rizik 0,248 [95% IS 0,170; 0,364] a střední TTP 5,4 měsíců
versus 0,9 měsíců HR pro OS byl 0,772 ramenuprogresi léčbu regorafenibem
Tabulka 6: Výsledky účinnosti ze studie GRID
Parametr
účinnosti
Poměr rizik*
P-hodnota
Medián Stivarga plus
BSC§
3ODFHER%6&§
Přežití bez
progrese
0,<0,000001 4,8 měsíců
0,9 měsíců
Doba do progrese 0,<0,000001 5,4 měsíců
0,9 měsíců
Celkové přežití 0,0,199 NR** NR**
§ BSC - Nejlepší podpůrná péče
* Poměr rizik < 1 ve prospěch přípravku Stivarga
** NR: nebylo dosaženo

Obrázek 2: Kaplan-Meierovy křivky přežití bez progrese

Měsíce od randomizace
Rizikoví pacienti
Stivarga
Placebo
Stivarga Placebo Pravděpodobnost přežití bez progrese
Obrázek 3: Kaplan-Meierovy křivky celkového přežití

Kromě toho dostalo 56 pacientů na placebu plus BSC odslepený přípravek Stivarga po překřížení po
progresi onemocnění a celkem 41 pacientů na přípravku Stivarga plus BSC pokračovalo v léčbě
přípravkem Stivarga po progresi onemocnění. Střední sekundární PFS zkoušejícím
Hepatocelulární karcinom
Klinická účinnost a bezpečnost přípravku Stivarga byla hodnocena v mezinárodní, multicentrické,
randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze III s hepatocelulárním karcinomem, kteří byli dříve léčeni sorafenibem.

Primárním cílovým parametrem bylo celkové přežití přežití bez progrese onemocnění
Bylo randomizováno celkem 573 pacientů s HCC v poměru 2:1, buď dostali regorafenib 160 mg
perorálně jednou denně dávka regorafenibu byla 144 mg. Pacienti byli způsobilí pro účast ve studii, pokud měli radiologickou
progresi onemocnění během léčby sorafenibem a pokud měli stav funkce jater třídy A dle Child-
Pugha. Pacienti, kteří trvale ukončili léčbu sorafenibem v důsledku toxicity související se sorafenibem
nebo kteří tolerovali méně než 400 mg sorafenibu jednou denně před odstoupením, byli ze studie
vyřazeni. Randomizace byla provedena během 10 týdnů po poslední léčbě sorafenibem. Pacienti
pokračovali v léčbě přípravkem Stivarga do klinické nebo radiologické progrese onemocnění nebo do
nepřijatelné toxicity. Pacienti však mohli pokračovat v léčbě přípravkem Stivarga po progresi podle
rozhodnutí zkoušejícího.
Pravděpodobnost celkového přežití
Měsíce od randomizace
Rizikoví pacienti
Stivarga
Placebo
Stivarga Placebo
Demografické parametry a výchozí parametry onemocnění byly srovnatelné mezi skupinami přípravku
Stivarga a placeba a jsou uvedeny níže pro všech 573 randomizovaných pacientů:
• Medián věku: 63 let
• Muži: 88 %
• Běloši 36 %, Asiaté: 41 %
• Výkonnostní stav ECOG 0: 66 % nebo výkonnostní stav ECOG 1: 34 %
• Child-Pugh A: 98 %, Child-Pugh B: 2 %
• Etiologie zahrnovala hepatitidu B steatohepatitidu • Nepřítomnost makroskopické vaskulární invaze a extrahepatálního šíření nádoru: 19 %
• Stadium B dle Barcelonské klasifikace stadium C: 87 %
• Lokoregionální transarteriální embolizace nebo chemoinfuzní procedury: 61 %
• Radioterapie před léčbou regorafenibem: 15 %
• Medián doby trvání léčby sorafenibem: 7,8 měsíce

Přidání přípravku Stivarga vedlo k statisticky významnému zlepšení OS v porovnání s placebem plus
BSC s poměrem rizik 0,624 [95% CI 0,498; 0,782], p=0,000017 stratifikovaný log rank test a
mediánem OS 10,6 měsíce vs. 7,8 měsíce
Tabulka 7: Výsledky účinnosti ze studie RESORCE

Parametr účinnosti Poměr rizik* Medián Stivarga plus BSC§
3ODFHERCelkové přežití

0,0,000017 10,6 měsíců
7,8 měsíců
Přežití bez
progrese **
0,453
<0,000001 3,1 měsíce
1,5 měsíce
Doba do progrese
**
0,439 0,542<0,000001 3,2 měsíce
1,5 měsíce
3URFHQWD
Míra objektivní
odpovědi**#
Není použitelné 0,003650 11 % 4 %
Míra kontroly
onemocnění**#
Není použitelné <0,000001 65 % 36 %
§ BSC - Nejlepší podpůrná péče
* Poměr rizik < 1 ve prospěch přípravku Stivarga
** Na základě posouzení nádorové odpovědi zkoušejícím dle kritérií RECIST
# Míra odpovědi částečná odpověď a stabilní onemocnění trvající 6 týdnůObrázek 4: Kaplan-Meierovy křivky celkového přežití

Obrázek 5: Kaplan-Meierovy křivky přežití bez progrese

Pravděpodobnost celkového přežití
Měsíce od randomizace
Pravděpodobnost celkového přežití
Měsíce od randomizace Rizikoví pacienti

Rizikoví pacienti
STIVARGA .................... Placebo STIVARGA .................. Placebo Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Stivarga u všech podskupin pediatrické populace v léčbě adenokarcinomu tlustého střeva
a rekta Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Stivarga u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě solidních maligních
nádorů Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Stivarga u všech podskupin pediatrické populace v léčbě hepatocelulárního karcinomu

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Regorafenib dosahuje průměrných maximálních plasmatických hladin 2,5 mg/l přibližně 3 až 4 hodiny
po jednorázové perorální dávce 160 mg podávané jako 4 tablety o obsahu 40 mg v jedné tabletě. Po
jednorázových dávkách 60 mg nebo 100 mg byla průměrná relativní biologická dostupnost tablet ve
srovnání s perorálním roztokem 69 %, respektive 83 %.

Koncentrace regorafenibu a jeho hlavních farmakologicky aktivních metabolitů nejvyšší, když byl podáván po nízkotučné obsahu tuku, nebo se stavem nalačno. Expozice regorafenibu se zvýšila o 48 %, když byl podáván se
snídaní o vysokém obsahu tuku, a o 36 %, když byl podáván po nízkotučné snídani, ve srovnání se
stavem nalačno. Expozice metabolitům M-2 regorafenib podáván s nízkotučnou snídaní, ve srovnání se stavem nalačno, a nižší, když je podáván se
snídaní o vysokém obsahu tuku, ve srovnání se stavem nalačno.

Distribuce
Časové profily koncentrace v plasmě pro regorafenib a rovněž pro hlavní cirkulující metabolity
prokázaly mnohočetná maxima v průběhu 24hodinového dávkovacího intervalu, což je připisováno
enterohepatální cirkulaci. Vazba regorafenibu na proteiny lidské plasmy je in vitro vysoká vitro vazba na proteiny u M-2 a M-5 je vyšší Metabolity M-2 a M-5 jsou slabými substráty P-gp. Metabolit M-5 je slabý substrát BCRP.

Biotransformace
Regorafenib je metabolizován primárně v játrech oxidativním metabolismem zprostředkovaným
CYP3A4 a rovněž glukuronidací zprostředkovanou UGT1A9. V plasmě byly identifikovány dva
hlavní a šest vedlejších metabolitů regorafenibu. Hlavní cirkulující metabolity regorafenibu v plasmě u
člověka jsou M-2 podobné koncentrace jako regorafenib v ustáleném stavu. M-2 je dále metabolizován oxidativní cestou
zprostředkovanou CYP3A4 a rovněž glukuronidací zprostředkovanou UGT1A9.

Metabolity mohou být redukovány nebo hydrolyzovány mikrobiální flórou v trávicím traktu, což
umožňuje reabsorpci nekonjugované léčivé látky a metabolitů
Eliminace
Po perorálním podání v různých studiích se průměrný biologický poločas regorafenibu a jeho
metabolitu M-2 v plasmě pohybuje od 20 do 30 hodin. Průměrný biologický poločas metabolitu M-je asi 60 hodin Přibližně 90 % radioaktivní dávky se objevilo během 12 dnů po podání a asi 71 % dávky se vyloučilo
ve stolici formě glukuronidů. Vylučování glukuronidů močí se snížilo pod 10 % v ustálených stavech. Původní
látka nalezená ve stolici by mohla pocházet z degradace glukuronidů nebo redukce metabolitu M-M-5 může být redukován na M-4 mikrobiální flórou v trávicím traktu, což umožní reabsorpci M-karboxylová
Linearita/nelinearita
Systémová expozice regorafenibu v ustáleném stavu se zvyšuje proporcionálně až do dávky 60 mg a
méně proporcionálně při dávkách nad 60 mg. Akumulace regorafenibu v ustáleném stavu vede asi k
2násobnému zvýšení plasmatických koncentrací, což odpovídá biologickému poločasu a frekvenci
dávkování. V ustáleném stavu dosahuje regorafenib průměrných maximálních hladin v plasmě asi
3,9 mg/l plasmatických koncentrací v ustáleném stavu je menší než 2.
Oba metabolity, M-2 a M-5, vykazují nelineární akumulaci, která může být způsobena enterohepatální
recyklací nebo saturací UGT1A9 cesty. Zatímco plasmatické koncentrace M-2 a M-5 po jednorázové
dávce regorafenibu jsou daleko nižší než koncentrace mateřské látky, jsou plasmatické koncentrace
M-2 a M-5 v ustáleném stavu srovnatelné s koncentracemi regorafenibu.

Porucha funkce jater
Expozice regorafenibu a jeho metabolitům M-2 a M-5 je srovnatelná u pacientů s lehkou poruchou
funkce jater Omezené údaje u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater jednorázové dávce 100 mg regorafenibu podobnou expozici ve srovnání s pacienty s normální funkcí
jater. Nejsou k dispozici žádné údaje u pacientů se poruchou funkce jater skóre C podle
Child-Pughovy klasifikace zvýšena u této populace pacientů.

Porucha funkce ledvin
Dostupné klinické údaje a farmakokinetické modelování za fyziologických podmínek ukazují
podobnou expozici regorafenibu a jeho metabolitům M-2 a M-5 v ustáleném stavu u pacientů s lehkou
nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. U
pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin byla
expozice regorafenibu podobná, zatímco expozice M-2 a M-5 byla snížena asi o 30 % za podmínek
ustáleného stavu, což není považováno za klinicky relevantní.
Farmakokinetika regorafenibu nebyla hodnocena u pacientů v konečném stadiu renálního onemocnění.
Farmakokinetické modelování za fyziologických podmínek však nepředpovídá žádnou významnou
změnu expozice u těchto pacientů.

Starší pacienti
Věk neovlivňoval farmakokinetiku regorafenibu v hodnoceném věkovém rozmezí
Pohlaví
Farmakokinetika regorafenibu není ovlivněna pohlavím.

Etnické rozdíly
Expozice regorafenibu pozorovaná u různých asijských populací stejném rozmezí jako u bělochů.

Srdeční elektrofyziologie/prodloužení QT
Nebyly pozorovány žádné účinky na prodloužení QTc intervalu po podání 160 mg regorafenibu v
ustáleném stavu ve zvláštní QT studii u mužů a žen s nádorovým onemocněním.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Systémová toxicita
Po opakovaném podávání myším, potkanům a psům byly pozorovány nežádoucí účinky na mnoho
orgánů, přednostně na ledviny, játra, trávicí trakt, štítnou žlázu, lymfatický/hematopoetický systém,
endokrinní systém, reprodukční systém a kůži. Mírně zvýšená incidence ztluštění atrioventrikulárních
srdečních chlopní byla pozorována ve 26týdenní studii opakované toxicity u potkanů. To může být
způsobeno akcelerací fyziologického procesu souvisejícího s věkem. Tyto účinky se objevily při
systémových expozicích v rozsahu expozice u člověka nebo pod očekávanou expozicí u člověka
Změny zubů a kostí a nežádoucí účinky v reprodukčním systému byly výraznější u mladých a
dospívajících zvířat a rovněž u mladých potkanů a ukazují na možné riziko pro děti a dospívající.

Reprodukční a vývojová toxicita
Specifické studie hodnotící fertilitu nebyly provedeny. Musí však být zvážen potenciál regorafenibu
nežádoucím způsobem ovlivnit mužskou a ženskou reprodukci na základě morfologických změn
varlat, vaječníků a dělohy pozorovaných po opakovaném podávání u potkanů a psů při expozicích pod
očekávanou expozicí u člověka reverzibilní.

Účinek regorafenibu na nitroděložní vývoj byl prokázán u králíků při expozicích pod očekávanou
expozicí u člověka systému, srdce a velkých cév a kostry.

Genotoxicita a kancerogenita
Nebyly zaznamenány žádné známky genotoxického potenciálu regorafenibu hodnoceného ve
standardních zkouškách in vitro a in vivo u myší.

Studie kancerogenního potenciálu regorafenibu nebyly provedeny.

Posouzení rizika pro životní prostředí
Studie posuzující riziko pro životní prostředí ukázaly, že regorafenib má potenciál být stálý,
biokumulativní a toxický k životnímu prostředí a může představovat riziko pro povrchové vody a pro
sediment

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Mikrokrystalická celulóza
Sodná sůl kroskarmelózy
Magnesium-stearát
Povidon Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Potah
Červený oxid železitý Žlutý oxid železitý Sójový lecithin
Makrogol Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol
Mastek
Oxid titaničitý
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

Po prvním otevření lahvičky byla prokázána stabilita léčivého přípravku po dobu 7 týdnů. Poté má být
léčivý přípravek zlikvidován.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Bílá, neprůhledná HDPE lahvička uzavřená PP/PP vložkou a vysoušedlem s molekulárním sítem.

Lahvička obsahuje 28 potahovaných tablet.

Velikosti balení:
Balení po 28 potahovaných tabletách.
Balení obsahující 84 potahovaných tablet
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Vysoušedlo ponechte v lahvičce.

Tento léčivý přípravek může představovat riziko pro životní prostředí
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bayer AG
51368 Leverkusen
Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/13/EU/1/13/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26. srpna Datum posledního prodloužení: 22. května

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách
Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Bayer AG
Kaiser-Wilhelm-Allee
51368 Leverkusen
Německo

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky na předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu
referenčních dat Unie následných aktualizací zveřejněných na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku

PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

VNĚJŠÍ KRABIČKA

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Stivarga 40 mg potahované tablety
regorafenibum

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje regorafenibum 40 mg.

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje sodík a sójový lecithin, pro další informace viz příbalová informace.

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

28 potahovaných tablet
84

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Vysoušedlo ponechte v lahvičce.

8. POUŽITELNOST

EXP

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Uchovávejte v dobře
uzavřené lahvičce.

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bayer AG
51368 Leverkusen
Německo

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/13/EU/1/13/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

stivarga 40 mg

17. JEDINĚČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK NA LAHVIČKU

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Stivarga 40 mg potahované tablety
regorafenibum

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

䨀

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

佢獡栀Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

唀

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8. POUŽITELNOST

EXP

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Uchovávejte v dobře
uzavřené lahvičce.

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

䈀慹敲⁁䜀
㔱㌶㠠䰀Německo

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

䔀唀一ㄯᆪ一䔀唀一ㄯᆪ一

13. ČÍSLO ŠARŽE

䱯

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro uživatele

Stivarga 40 mg potahované tablety
regorafenibum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli možných nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Stivarga a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Stivarga užívat
3. Jak se přípravek Stivarga užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Stivarga uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Stivarga a k čemu se používá

Stivarga obsahuje léčivou látku regorafenib. Je to lék používaný k léčbě rakoviny pomocí zpomalení
růstu a šíření nádorových buněk a přerušení zásobení krví, které udržuje růst nádorových buněk.

Přípravek Stivarga se používá k léčbě:
- zhoubného nádoru tlustého střeva nebo konečníku který se rozšířil do dalších částí těla, kteří byli léčeni jinými typy léčby nebo kteří nemohou být
léčeni jinými léky
- gastrointestinálních stromálních nádorů který se rozšířil do dalších částí těla nebo není léčitelný chirurgicky, u dospělých pacientů, kteří
byli dříve léčeni jinými protinádorovými léky
- nádoru jater protinádorovým lékem
Zeptejte se, prosím, svého lékaře, pokud budete mít jakékoli otázky ohledně toho, jak přípravek
Stivarga účinkuje nebo proč Vám byl předepsán.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Stivarga užívat

Neužívejte přípravek Stivarga
- jestliže jste alergický
Upozornění a opatření

Před užitím přípravku Stivarga se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.

Zvláštní opatrnosti při užívání přípravku Stivarga je zapotřebí
- pokud máte jakékoli jaterní problémy, včetně Gilbertova syndromu se známkami jako je:
zežloutnutí kůže a bělma očí, tmavá moč a zmatenost a/nebo dezorientace. Léčba přípravkem
Stivarga může vést k vyššímu riziku jaterních problémů. Před léčbou a během léčby
přípravkem Stivarga provede Váš lékař krevní testy kvůli sledování funkce Vašich jater.
Pokud je funkce Vašich jater závažně porušena, nemělStivarga, protože nejsou k dispozici žádné údaje o použití přípravku Stivarga u pacientů s
těžkou poruchou funkce jater.
- pokud se u Vás objeví infekce se známkami, jako je vysoká horečka, silný kašel s nebo bez
vykašlávání hlenu poševní výtok nebo podráždění, zarudnutí, otok a/nebo bolesti v jakékoli části těla. Váš lékař
může dočasně ukončit léčbu.
- pokud jste mělfenprokumon nebo jiný lék, který ředí krev, aby se zabránilo vzniku tvorby krevních sraženin.
Léčba přípravkem Stivarga může vést k vyššímu riziku krvácení. Před zahájením užívání
přípravku Stivarga se lékař může rozhodnout provést krevní testy. Přípravek Stivarga může
způsobit závažné krvácení v trávicím traktu, jako například v žaludku, krku, konečníku nebo
ve střevech nebo v plicích, ledvinách, ústech, pochvě a/nebo mozku. Pokud se u Vás objeví
následující příznaky, vyhledejte ihned lékařskou pomoc: krev ve stolici nebo tmavá stolice,
krev v moči, bolest břicha, vykašlávání/zvracení krve.
- pokud máte závažné problémy s žaludkem a střevy nebo píštělVás objeví následující příznaky, vyhledejte ihned lékařskou pomoc: silná bolest břicha nebo
bolest břicha, které neodeznívá, zvracení krve, červená nebo černá stolice.
- pokud se u Vás objeví bolest na hrudi nebo máte srdeční potíže. Před zahájením užívání
přípravku Stivarga a během léčby lékař bude kontrolovat, jak dobře pracuje Vaše srdce. Pokud
se u Vás objeví následující příznaky, vyhledejte ihned lékařskou pomoc, protože to mohou být
známky srdeční příhody nebo sníženého průtoku krve srdcem: nepříjemný pocit nebo bolest
na hrudi, které se mohou šířit mimo hrudník do ramen, paží, zad, krku, zubů, čelisti nebo
břicha a mohou přijít a odeznít; dušnost, náhlé pocení s chladnou, vlhkou kůží, závrať nebo
mdloby.
- pokud se u Vás objeví závažná a trvalá bolest hlavy, poruchy zraku, záchvaty nebo změna duševního stavu prosím, ihned svého lékaře.
- pokud máte vysoký krevní tlak - přípravek Stivarga může zvyšovat krevní tlak. Lékař bude
sledovat Váš krevní tlak před léčbou i během léčby a může Vám dát přípravek k léčbě
vysokého krevního tlaku.
- pokud máte nebo jste měltrhlinu ve stěně cévy.
- pokud máte nebo jste mělmikroangiopatie zmatenost, podlitiny, krvácení, ztráta zraku a epileptické záchvaty.
- pokud jste v nedávné době prodělalPřípravek Stivarga může ovlivnit způsob hojení ran a dokud se nezhojí Vaše rána, může být
nutné zastavit léčbu přípravkem Stivarga.
- pokud se u Vás objeví kožní potíže. Přípravek Stivarga může způsobit zarudnutí, bolest, otok
nebo tvorbu puchýřů na dlaních nebo ploskách nohou. Pokud si všimnete jakýchkoli změn,
kontaktujte svého lékaře. K léčbě příznaků Vám může lékař doporučit, abyste použila/nebo vložky do bot a rukavice. Pokud se u Vás tento nežádoucí účinek objeví, může Váš
lékař změnit dávku nebo až do zlepšení Vašeho stavu ukončit léčbu.

Předtím, než užijete přípravek Stivarga, řekněte svému lékaři, zda se Vás jakýkoli z těchto stavů
týká. Může být nutná léčba těchto stavů a také mohou být provedena dodatečná vyšetření bod 4 „Možné nežádoucí účinky“
Děti a dospívající
Pro použití přípravku Stivarga u dětí a dospívajících v indikaci karcinomu tlustého střeva nebo
konečníku, který se rozšířil do dalších částí těla, nejsou příslušné důvody.
Bezpečnost a účinnost přípravku Stivarga u dětí a dospívajících v indikaci gastrointestinálních
stromálních nádorů Pro použití přípravku Stivarga u dětí a dospívajících v indikaci karcinom jater nejsou příslušné
důvody.

Další léčivé přípravky a přípravek Stivarga

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste v nedávné době
užívalpředpisu nebo dostupné mimo lékárnu, jako jsou vitaminy, potravinové doplňky nebo rostlinné
přípravky. Některé léky mohou ovlivnit způsob účinku přípravku Stivarga nebo přípravek Stivarga
může ovlivnit účinky jiných léků a může vést k závažným nežádoucím účinkům. Zvláště informujte
svého lékaře, pokud užíváte některé z následujícího seznamu léků či jakékoli jiné léky:
- některé přípravky k léčbě infekcí způsobených houbami itrakonazol, posakonazol a vorikonazol- některé přípravky k léčbě bolesti - některé přípravky k léčbě bakteriálních infekcí - přípravky obvykle používané k léčbě epilepsie fenobarbital- methotrexát, což je přípravek obvykle používaný k léčbě nádorového onemocnění,
- rosuvastatin, fluvastatin, atorvastatin, což jsou přípravky obvykle používané k léčbě vysoké
hladiny cholesterolu,
- warfarin nebo fenprokumon, což jsou přípravky obvykle používané k ředění krve,
- třezalka tečkovaná léčbě deprese.

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoli lék.

Užívání přípravku Stivarga s jídlem a pitím
Vyhněte se pití grapefruitové šťávy během užívání přípravku Stivarga. Může ovlivnit způsob účinku
přípravku Stivarga.

Těhotenství, kojení a plodnost

Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, informujte
svého lékaře, protože přípravek Stivarga by měl být používán během těhotenství pouze tehdy, pokud
je to nezbytně nutné. Lékař s Vámi probere možná rizika užívání přípravku Stivarga během
těhotenství.

Zabraňte otěhotnění během léčby přípravkem Stivarga, protože tento přípravek může poškodit
Vaše nenarozené dítě. Jak ženy ve věku, kdy mohou otěhotnět, tak muži mají během léčby a
minimálně osm týdnů po dokončení léčby používat účinnou antikoncepci.

Během léčby přípravkem Stivarga nesmíte kojit své dítě, protože tento přípravek může ovlivnit růst
a vývoj Vašeho dítěte. Informujte svého lékaře, pokud kojíte nebo plánujete kojit.

Přípravek Stivarga může snižovat plodnost mužů i žen. Poraďte se s lékařem dříve, než začnete
přípravek Stivarga užívat.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Není známo, zda přípravek Stivarga mění schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Neřiďte vozidlo ani
neobsluhujte žádné přístroje nebo stroje, pokud se u Vás objeví příznaky související s léčbou, které
ovlivní Vaši schopnost soustředit se a reagovat.

Důležité informace o některých složkách přípravku Stivarga
Tento léčivý přípravek obsahuje 56,06 mg sodíku
Tento léčivý přípravek obsahuje 1,68 mg sójového lecithinu v denní dávce

3. Jak se přípravek Stivarga užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýsvým lékařem nebo lékárníkem.

Doporučená denní dávka u dospělých je 4 tablety přípravku Stivarga 40 mg Lékař může změnit Vaši dávku. Užívejte dávku přípravku Stivarga, kterou Vám lékař předepíše. Lékař
Vás obvykle požádá, abyste užívalje 1 cyklus léčby.

Užívejte přípravek Stivarga ve stejnou denní dobu po lehkém celou a zapíjejte ji vodou po lehkém jídle, které neobsahuje více než 30 % tuku. Příkladem lehkého
chleba s džemem, 1 sklenice jablečného džusu a 1 šálek kávy nebo čaje Přípravek Stivarga neužívejte spolu s grapefruitovou šťávou s jídlem a pitím“
V případě zvracení po podání regorafenibu byste nemělinformovat svého lékaře.

Lékař možná bude muset snížit Vaši dávku nebo se rozhodne, že přeruší nebo trvale ukončí léčbu,
pokud to bude nutné. Obvykle budete pokračovat v léčbě přípravkem Stivarga tak dlouho, dokud
budete mít přínos z léčby a nebudete mít nepřijatelné nežádoucí účinky.

Pokud máte lehkou poruchu funkce jater, není nutná úprava dávkování. Pokud máte lehkou nebo
středně těžkou poruchu funkce jater během léčby přípravkem Stivarga, bude Vás lékař pečlivě
kontrolovat. Pokud máte těžkou poruchu funkce jater, nemělStivarga, protože u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje.

Není nutná úprava dávkování, pokud máte lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchu funkce ledvin.
Jestliže jste užilInformujte ihned svého lékaře, pokud jste užillékařské ošetření a lékař Vám může ukončit léčbu přípravkem Stivarga.

Užití příliš velkého množství přípravku Stivarga může vyvolat některé nežádoucí účinky
pravděpodobněji nebo s vyšší závažností, zvláště:
- kožní reakce - změny hlasu nebo chrapot - časté nebo řídké stolice - vředy v ústech - sucho v ústech,
- snížení chuti k jídlu,
- vysoký krevní tlak - nadměrná únava
Jestliže jste zapomnělPokud zapomenete užít dávku, užijte ji co nejdříve, jak si vzpomenete, ve stejný den. Neužívejte dvě
dávky přípravku Stivarga ve stejný den, abyste nahradilInformujte svého lékaře o každé vynechané dávce.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého. Tento přípravek může také ovlivnit výsledky některých krevních testů.

Nejzávažnějšími nežádoucími účinky, které vedly k úmrtí, jsou:
- závažné problémy s játry infekce.

Informujte ihned svého lékaře, pokud se u Vás objeví některé z následujících příznaků:

Problémy s játry
Léčba přípravkem Stivarga může vést k vyššímu riziku závažných jaterních problémů. Vyhledejte
ihned lékařskou pomoc, pokud si všimnete následujících příznaků:
- žlutavé zbarvení kůže a bělma očí,
- tmavá moč,
- zmatenost a/nebo dezorientace.
Mohou to být známky závažného poškození jater.

Krvácení
Přípravek Stivarga může způsobit závažné krvácení v trávicím traktu, jako je žaludek, jícen, konečník
nebo střevo, nebo v plicích, ledvinách, ústech, pochvě a/nebo v mozku. Vyhledejte ihned lékařskou
pomoc, pokud si všimnete následujících příznaků:
- krev ve stolici nebo tmavá stolice,
- krev v moči,
- bolest břicha,
- vykašlávání/zvracení krve.
Mohou to být známky krvácení.

Závažné žaludeční a střevní potíže Vyhledejte ihned lékařskou pomoc, pokud si všimnete následujících příznaků:
- silná bolest břicha nebo žaludku, která neodeznívá,
- zvracení krve,
- červená nebo černá stolice.
Mohou to být známky závažných žaludečních nebo střevních potíží.

Infekce
Léčba přípravkem Stivarga může vést ke zvýšenému riziku infekcí, zvláště močových cest, nosu, hrdla
a plic. Léčba přípravkem Stivarga může také vést ke zvýšenému riziku plísňových infekcí sliznic, kůže
nebo částí těla. Okamžitě vyhledejte lékařskou pomoc, pokus se u Vás objeví následující příznaky:
- vysoká horečka
- silný kašel s vykašláváním hlenu - silná bolest v krku
- dušnost
- pálení/bolest při močení
- nezvyklý poševní výtok nebo podráždění
- zarudnutí, otok a/nebo bolest v jakékoli části těla.
Mohou to být známky infekce.

Další nežádoucí účinky přípravku Stivarga uvedené podle četnosti:

Velmi časté nežádoucí účinky - snížení počtu krevních destiček s příznaky charakterizovanými snadnou tvorbou podlitin nebo
krvácení - snížení počtu červených krvinek - snížení chuti k jídlu a příjmu potravy
- zvýšený krevní tlak - změny hlasu nebo chrapot - časté nebo řídké stolice - bolestivá nebo suchá ústa, bolestivý jazyk, vředy v dutině ústní - nevolnost - zvracení
- vysoké hladiny bilirubinu, což je látka vytvářená v játrech - změny v množství enzymů tvořených v játrech, které mohou ukazovat na poruchu jater transamináz- zarudnutí, bolest, puchýře a otok dlaní nebo plosek nohou - vyrážka
- slabost, nedostatek síly a energie, nadměrná únava a neobvyklá ospalost
- bolest - zácpa
- horečka
- snížení tělesné hmotnosti.

Časté nežádoucí účinky - snížení počtu bílých krvinek - snížená aktivita štítné žlázy - nízké hladiny draslíku, fosfátu, vápníku, sodíku nebo hořčíku v krvi hypofosfatemie, hypokalcemie, hyponatremie a hypomagnezemie- vysoká hladina kyseliny močové v krvi - ztráta tělesných tekutin - bolest hlavy
- třes
- poruchy nervů, které mohou způsobit změnu čití, jako je necitlivost, brnění, slabost nebo bolest
- poruchy chuti
- sucho v ústech
- pálení žáhy - infekce nebo podráždění žaludku a střev - vypadávání vlasů - suchá kůže
- vyrážka s olupováním kůže - náhlý mimovolní stah svalů - bílkovina v moči - vysoké hladiny určitých enzymů účastnících se trávení - abnormální stav srážení krve
Méně časté nežádoucí účinky
- známky/příznaky alergické reakce mohou zahrnovat rozsáhlou těžkou vyrážku, nevolnost,
horečku, dušnost, žloutenku, změny v látkách, které vytvářejí játra - srdeční příhoda, bolest na hrudi - závažné zvýšení krevního tlaku způsobující bolest hlavy, zmatenost, rozmazané vidění, pocit na
zvracení, zvracení a záchvaty - zánět slinivky břišní, který se projeví bolestí v oblasti žaludku, pocitem na zvracení, zvracením
a horečkou - poruchy nehtů - mnohočetná vyrážka na kůži

Vzácné nežádoucí účinky
- krevní sraženiny v malých krevních cévách - určitý typ rakoviny kůže - bolest hlavy, zmatenost, záchvaty a ztráta zraku spojené s vysokým krevním tlakem nebo bez
vysokého krevního tlaku - závažné reakce na kůži a/nebo sliznicích, které mohou zahrnovat bolestivé puchýře a horečku,
včetně rozsáhlého odlupování kůže nekrolýza
Není známo
- rozšíření a oslabení stěny cévy nebo trhlina ve stěně cévy

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V . Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Stivarga uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a štítku lahvičky za
EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce.

Po otevření lahvičky musí být přípravek po 7 týdnech zlikvidován.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Stivarga obsahuje
- Léčivou látkou je regorafenibum. Jedna potahovaná tableta obsahuje regorafenibum 40 mg.
stearát, povidon 25 a koloidní bezvodý oxid křemičitý, červený oxid železitý železitý oxid titaničitý

Jak přípravek Stivarga vypadá a co obsahuje toto balení
Tablety přípravku Stivarga 40 mg jsou světle růžové a oválné s označením "BAYER" na jedné straně
a "40" na druhé straně.

Každá lahvička obsahuje 28 potahovaných tablet.

Přípravek Stivarga 40 mg tablety je k dispozici v balení obsahujícím jednu lahvičku nebo tři lahvičky.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Vysoušedlo ponechte v lahvičce. Vysoušedlo je materiál, který vstřebává vlhkost. Je naplněné do malé
nádobky a chrání tablety před vlhkostí.

Držitel rozhodnutí o registraci
Bayer AG
51368 Leverkusen
Německo

Výrobce
Bayer AG
Kaiser-Wilhelm-Allee
51368 Leverkusen
Německo

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België / Belgique / Belgien
䈀慹敲⁓Tél/Tel: +32Lietuva
啁䈀⁂慹敲
Tel. +370 5 23 36 ;te]Zjby
Байер България ЕООД
Тел. +359⠰⤲䈀慹敲⁓Tél/Tel: +32Česká republika
䈀慹敲⁳⸀Tel: +㐲Magyarország
䈀慹敲?!Tel.:Danmark
䈀慹敲⁁一Tlf: +45Malta
䅬Tel: +356Deutschland
䈀慹敲⁖Tel: +49Nederland
䈀慹敲⁂⸀嘮
Tel: +31䈀慹敲⁏�
Tel: +372 655 85 Norge
䈀慹敲⁁Tlf. +47 Ελλάδα
䈀慹敲Τηλ:+30 210 618 75 Österreich
䈀慹敲⁁Tel: +43España
䈀慹敲?!Tel: +34䈀Tel.: +48䈀慹敲?!Tél: +33䈀慹敲⁐Tel: +351Hrvatska
䈀Tel: + 385Tel: +40 21 㔲9䈀Tel: +353 1 Slovenija
䈀Tel.: +386Ísland
Sími: +354 540 80 Slovenská republika
䈀慹敲Ⰰ⁳瀀Tel: +421 2 59 21 31 Italia
䈀慹敲⁓⸀瀀⸀䄮
Tel: +39䈀慹敲⁏Puh/Tel: +358乏Τηλ: +357 22 48 38 Sverige
䈀慹敲⁁䈀
Tel: +46Latvija
Tel: +371 67 84 55 United Kingdom 䈀慹敲⁁䜀
Tel: +㐴
Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.