Stayveer Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná antihypertenziva, ATC kód: C02KXMechanismus účinku
Bosentan je duální antagonista endotelinového receptoru receptoru A, tak k endotelinovému receptoru B systémovou vaskulární rezistenci, což má za následek zvýšení minutového srdečního objemu bez
zvýšení srdeční frekvence.
Neurohormon endotelin-1způsobit fibrózu, proliferaci buněk, srdeční hypertrofii a remodelaci a působí prozánětlivě. Tyto
účinky jsou zprostředkovány vazbou endotelinu na ETAa ETBreceptory lokalizované vendotelu a
buňkách hladkých svalů cév. Koncentrace ET-1ve tkáních a plazmě jsou zvýšeny při různých
kardiovaskulárních poruchách a onemocněních pojivové tkáně, včetněPAH, sklerodermie, akutního a
chronického srdečního selhání, ischémie myokardu, systémové hypertenze a aterosklerózy, což svědčí
pro patogenní roli ET-1při těchto onemocněních. Při PAH asrdečním selhání, zanepřítomnosti
antagonismu na endotelinovém receptoru, jsou zvýšené koncentrace ET-1vsilné korelaci se
závažností a prognózou onemocnění.
Bosentan kompetuje svazbou ET-1a jiných ET peptidů na ETAi ETBreceptory, smírně vyšší afinitou
kETAreceptorům je specifický antagonista ET receptorů a na jiné receptory se neváže.
Účinnost
Zvířecí modely
U zvířecích modelů plicní hypertenze snížilo chronické perorální podávání bosentanu plicní cévní
rezistenci a zvrátilo plicní vaskulární rezistenci a hypertrofii pravé komory. U zvířecích modelů plicní
fibrózy bosentan snižoval ukládání kolagenu v plicích.
Účinnost u dospělých pacientů splicní arteriální hypertenzí
Byly provedeny dvě randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované studie
u32IV funkční klasifikace WHO. Po čtyřech týdnech aplikace bosentanu62,5mg dvakrát denně byly
udržovacími dávkami hodnocenými vtěchto studiích125mg dvakrát denně v AC-052-351a125mg
dvakrát denně a250mg dvakrát denně v AC-052-Bosentan byl přidánke stávající terapii pacientů, která mohla zahrnovat kombinaci antikoagulancií,
vazodilatancií epoprostenolu. Kontrolou bylo placebo a stávající terapie.
Primárním cílovým parametrem účinnosti byla pro každou studii změna vzdálenosti dosažené
šestiminutovou chůzí ve dvanáctém týdnu vprvní studii a všestnáctém týdnu ve druhé studii. V obou
studiích vyvolalo podávání bosentanu významné zvýšení zátěžové kapacity. Prodloužení vzdálenosti
chůze korigované kplacebu bylo ve srovnání svýchozí hodnotou vprimárním cílovém parametru
každé studie76metrů Rozdíly mezi dvěma skupinami léčenými dávkou125mg dvakrát denně a250mg dvakrát denně
nebyly statisticky významné, nicméně existoval trend směrem ke zlepšení zátěžové kapacity ve
skupině, které byla podávána dávka250mg dvakrát denně.
Upodsouboru populace pacientů bylo zlepšení ušlé vzdálenosti znatelné po čtyřech týdnech terapie,
nepochybně evidentní po osmi týdnech terapie a udrželo se až do28týdnů dvojitě zaslepené terapie.
V retrospektivní analýze respondentů, založené na změnách ušlé vzdálenosti, funkční klasifikaci
WHO adušnosti u95pacientů randomizovaných do skupiny, která vplacebem kontrolovaných
studiích dostávala bosentan125mg dvakrát denně, bylo zjištěno, že vosmém týdnu došlo
u66pacientů ke zlepšení,22pacientů bylo stabilizovaných a u7pacientů došlo ke zhoršení.
Z22pacientů stabilizovaných vosmém týdnu došlo u šestipacientů ke zlepšení vtýdnu12/16a u došlo ve srovnání s výchozí hodnotou ke zhoršení. Ze sedmi pacientů, u kterých došlo ke zhoršení
osmý týden, došlo u tří ke zlepšení vtýdnu12/16a u 4 došlo ve srovnání svýchozí hodnotou ke
zhoršení.
Invazivní hemodynamické parametry byly stanoveny pouze vprvní studii. Terapie bosentanem vedla
kvýznamnému zvýšení srdečního indexu doprovázenému významným snížením plicního arteriálního
tlaku, plicní vaskulární rezistence a středního tlaku pravé síně.
Při léčbě bosentanem bylo pozorováno snížení projevůPAH. Měření dušnosti během testů chůzí
vykázalo u pacientů léčených bosentanem zlepšení. Ve studii AC-052-352byla výchozí hodnota
u92% z213pacientů klasifikována jako stupeň III funkční klasifikace WHO a8% jako stupeň IV.
Terapie bosentanem vedla ke zlepšení u42,4% pacientů Celková změna funkční klasifikace WHO během obou testů byla významně lepší u pacientů léčených
bosentanem ve srovnání spacienty, kterým bylo podáváno placebo. Ve28. týdnu byla léčba
bosentanem spojena svýznamným snížením podílu klinického zhoršení ve srovnání splacebem
V randomizované, dvojitě slepé, multicentrické, placebem kontrolované studii [EARLY]hodnotou ušlé vzdálenosti při šestiminutovém testu chůzí435mdobu4týdnů a poté125mg dvakrát denně studie byli zařazeni nemocní, kteří pro PAH dosud nebyli léčeni sildenafilu rezistence hodnotě po šesti měsících vporovnání splacebovou skupinou. Níže uvedená tabulka uvádí analýzy
předem specifikované v protokolu.
PVR 802hodnotě; průměr 128Terapie bosentanem byla spojena se snížením míry klinického zhoršení definovaného jako
kombinovaný parametr složený zprogrese symptomů, hospitalizace pro PAH nebo úmrtí ve srovnání
splacebem Hlavní složkou léčebného účinku bylo zlepšení komponenty progrese symptomů. Ve skupině léčené
bosentanem došlo kjedné hospitalizaci kvůli zhoršení PAH a vplacebové skupině došlo ke třem
hospitalizacím. Vprůběhu šestiměsíční dvojitě zaslepené studie bylo zaznamenáno po jednom úmrtí
vkaždé z obou sledovaných skupin, závěry ve smyslu přežívání nelze proto jednoznačně vyvodit.
Ode všech173pacientů léčených bosentanem v kontrolované fázi a/nebo kteří přešli z placeba na
bosentan v otevřené části prodloužené fáze studie EARLY byly získány dlouhodobé údaje. Průměrná
délka léčby bosentanem byla3,61,8roku nejméně3roky a62% nejméně4roky. Pacienti mohli být votevřené prodloužené části studie léčeni
dalšími léky proti PAH podle potřeby. U většiny pacientů byla diagnostikována idiopatická nebo
dědičná PAH Kaplana-Meiera byly90, respektive85% za3, respektive4roky po zahájení léčby. Ve stejných
časech88% a79% pacientů nezaznamenalo zhoršení PAH transplantace plic, síňová septostomie nebo zahájení léčby intravenózními nebo subkutánními
prostanoidymedikací nasazených votevřené prodloužené části nejsou známy.
Vprospektivní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii
Eisenmengerovým syndromem sdruženým s vrozeným srdečním onemocněním, bosentan62,5mg
dvakrát denně po čtyři týdny a poté125mg dvakrát denně po dobu dalších dvanácti týdnů znichž31mělo obousměrný zkrat převážně z prava do levabosentan nezhoršuje hypoxémii. Po16týdnech se průměrná saturace kyslíkem u skupiny užívající
bosentan zvýšila o1,0% užívající placebo vaskulární rezistence byla u skupiny užívající bosentan významně snížena pozorovaným u podskupiny pacientů sobousměrným nitrosrdečním zkratemprůměrné prodloužení ušlé vzdálenosti upravenéna placebo při šestiminutovém testu chůzí53m
BREATHE-5dostávalo26pacientů nadále během dalších24týdnů léčby bosentan a, obecně, účinnost přetrvávala.
U16pacientů sPAH stupně III funkční klasifikace WHO se současnou infekcí HIV byla provedena
otevřená, nekomparativní studie bosentanem62,5mg dvakrát denně po čtyři týdny a potom125mg dvakrát denně po dobu
dalších12týdnů. Po16týdnech léčby, oproti výchozímu stavu, bylo zjištěno významné zlepšení
zátěžové kapacity: průměrné prodloužení ušlé vzdálenosti všestiminutovém testu chůzí o91,4metrů
zprůměrných332,6metrů přivýchozím stavu antiretrovirovýchch léků nelze učinit žádné formální závěry Nejsou studie, které by prokázaly přínos léčby přípravkem STAYVEER na přežití. Kvalitaživota však
byla dlouhodobě sledována u všech235pacientů léčených bosentanem ve dvou klíčových, placebem
kontrolovaných studiích otevřených prodlouženích. Průměrná doba expozice bosentanu byla1,9roku±0,7roku;
pacientů byla diagnostikována jako primární plicní hypertenze klasifikace WHO do třídy III Kaplana-Meiera93, respektive84% za jeden a dva roky od zahájení léčby bosentanem. Odhady
přežití byly nižší vpodskupině pacientů sPAH, jež vznikla sekundárně ksystémové skleróze. Odhady
mohou být ovlivněny počáteční léčbou epoprostenolem u43z235pacientů.
Studie provedené u dětí splicní arteriální hypertenzí
BREATHE-3pediatrických pacientů s PAH ve věku3až15let. Tato studie byla původně navržena jako
farmakokinetická studie PAH související skongenitální srdeční vadou funkční klasifikace WHO do stupně II dobu dvanácti týdnů rozděleni do tří hmotnostních skupin a podle toho jim byla stanovena výše dávek
bosentanu přibližně2mg/kg dvakrát denně. Polovina pacientů vkaždé skupině byla již léčena
intravenózně podávaným epoprostenolem a dávka epoprostenolu zůstala konstantní po celou dobu
trvání studie.
Hemodynamika byla měřena u sedmnácti pacientů. Průměrné zvýšení výchozích hodnot srdečního
indexu bylo0,5l/min/m2, průměrné snížení plicního arteriálního tlaku bylo8mmHg a průměrné
snížení plicní vaskulární rezistence výchozích hodnot byla při souběžném podávání epoprostenolu nebo bez nějpodobná. Změny
výchozích parametrů zátěžové kapacity byly ve12. týdnu vysoce variabilní a žádná znich nebyla
významná.
FUTURE1/2formědispergovatelných tablet podávaným v udržovací dávce4mg/kg dvakrát denně36pacientům
od2do11let věku. Studie byla primárně navržena jako farmakokinetická studie začátku studie měli pacienti idiopatickou PAH a byli zařazeni podle funkční klasifikace WHO do stupněII dispergovatelných tablet v dávce4mg/kg dvakrát denně v nekontrolované prodloužené fázi studie
FUTURE2po dobu mediánucelkového trvání léčby2,3roku studie FUTURE1užívalo9pacientů epoprostenol. U9pacientů byla během studie nově zahájena
léčba specifická pro PAH. Odhad nepřítomnosti zhoršení PAH hospitalizace kvůli zhoršení PAHpřežití dle Kaplana-Meiera po2letech byl91,2%.
FUTURE3bylo64dětí se stabilní PAH ve věku od3měsíců do11let randomizováno do skupiny léčené po
dobu24týdnů bosentanem v dávce2mg/kg dvakrát denně mezi1a2roky a6dětí jako farmakokinetická studie exploratorní. Etiologie PAH, podle klasifikace Dana Point, zahrnovala idiopatickou PAH dědičnou PAHsouvisející skongenitální srdeční vadou spojenou s levo-pravými zkraty, včetně Eisenmengerova
syndromuklasifikace WHO do stupně I Při vstupu do studie byli pacienti léčeni léčivými přípravky proti PAH inhibitorem fosfodiesterázy-5[sildenafil] samotný [35,9%], samotným bosentanem [10,9%]a
kombinací bosentanu, iloprostu a sildenafilu [10,9%]PAH.
Na začátku studie byla méně než polovina zařazených pacientů samotným nekombinovaným s dalšími léčivými přípravky proti PAH. Během24týdnů hodnocené
léčby40,6% pacientů Analýza celkové zahrnuté populace přinejmenším stabilní dle WHO dojmu transplantace plic nebo hospitalizace kvůli zhoršení PAHbyl96,9% ve skupině s podáváním dvakrát denně a96,7% ve skupině s podáváním třikrát denně.
Při podávání dávky2mg/kgtřikrát denně v porovnání s dávkou2mg/kg dvakrát denně nebyl
prokázán žádný klinický přínos.
Studie provedená u novorozenců s perzistující plicní hypertenzí novorozenců FUTURE4narozených novorozenců inhalovaný oxid dusnatý bosentanem ve formě dispergovatelných tablet v dávce2mg/kg dvakrát denně placebem vysazení iNO nebo do selhání léčby [ECMO] nebo nasazení alternativního plicního vasodilatátoruMediánexpozice hodnocené léčbě byl4,5a4,0Výsledky u této populace nenaznačily dodatečný přínos bosentanu:
Mediándo úplného vysazení iNO byla3,7dne [CLs]1,17;6,95Mediándo úplného vysazení mechanické ventilace byla10,8dne bosentanu a8,6dne Ujednoho pacienta ve skupině léčené bosentanem došlo k selhání léčby definice dle protokoluindexu během8hodin po první dávce hodnoceného léčiva. Tento pacient se během60dní
následného pozorování uzdravil.
Kombinace s epoprostenolem
Kombinace bosentanu a epoprostenolu byla sledována ve dvou studiích: AC-052-355a AC-052-356paralelně uspořádaná studie bosentanu versus placebo u33pacientů se závažnouPAH, kteří dostávali
souběžně terapii epoprostenolem. AC-052-356byla otevřená, nekontrolovaná
studie;10z19pediatrických pacientů bylo během dvanáctitýdenní studie léčeno souběžně
bosentanem a epoprostenolem. Bezpečnostní profil kombinace se nelišil od profilu očekávaného
ukaždého přípravku a kombinovaná terapie byladobře tolerována u dětí i dospělých. Klinický přínos
kombinace nebyl prokázán.
Systémová skleróza sprobíhajícímvředovým onemocněním prstů
Byly provedeny dvě randomizované, dvojitě slepé, multicentrické, placebem kontrolované studie
u122se systémovou sklerózou a vředovým onemocněním prstů na prstech během posledního roku vanamnézealespoň jeden vřed nedávného původu, přičemž napříč oběma studiemi mělo85% pacientů při
zahájení studie stávající vředové onemocnění prstů. Po4týdnech podávání bosentanu62,5mg dvakrát
denně byla hodnocená udržovací dávka vobou těchto studiích125mg dvakrát denně. Trvání dvojitě
slepé terapie bylo16týdnů ve studii AC-052-401a24týdnů ve studii AC-052-Základní způsoby léčby systémové sklerózy a vředů na prstech byly povoleny, pokud byly konstantní
po dobu alespoň1měsíce před zahájením léčby a během období dvojitě slepé studie.
Počet nových vředů na prstech od zahájení do skončení studie byl vobou studiích primárním
parametrem účinnosti. Léčba bosentanem vedla ve srovnání splacebem kmenšímu počtu nových
vředů na prstech vprůběhu studie. Ve studii AC-052-401se během16týdnů dvojitě slepé terapie
vyvinulo vprůměru1,4nových vředů na prstech oproti2,7nových vředů na prstech ve skupině
dostávající placebo odpovídající hodnoty1,9oproti2,7nových vředů na prstech pacienti léčení bosentanem nižší pravděpodobnost vývoje nových vředů na prstech vprůběhu studie a
byla u nich delší doba, než se vyvinul nový vřed naprstech, ve srovnání spacienty, kteří dostávali
placebo. Tento účinek bosentanu na snížení počtu nových vředů na prstech byl výraznější u pacientů
sčetnými vředy na prstech.
Vžádné ztěchto2studií nebyl pozorován žádný účinek na dobu hojení vředů na prstech.