Sortis Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hypolipidemika, inhibitory HMG-CoA reduktázy, ATC kód: C10AA
Atorvastatin je selektivním a kompetitivním inhibitorem HMG-CoA reduktázy. Tento enzym
katalyzuje přeměnu z 3-hydroxy-3-methylglutaryl koenzymu A na mevalonát, což je prekurzor sterolů
včetně cholesterolu. V játrech jsou triacylglyceroly a cholesterol zabudovány do lipoproteinů o velmi
nízké hustotě (VLDL) a plazmou jsou transportovány do periferních tkání. Lipoproteiny o nízké
hustotě (LDL), vzniklé z VLDL, jsou katabolizovány primárně vysoce afinitními LDL receptory.



Atorvastatin snižuje hladiny cholesterolu a lipoproteinů v plazmě inhibicí HMG-CoA reduktázy a
následně biosyntézy cholesterolu v játrech a zvyšuje počet jaterních LDL receptorů na buněčném
povrchu, a tím urychluje absorpci a katabolismus LDL.

Atorvastatin snižuje tvorbu LDL a počet LDL částic. Zapříčiňuje výrazné a trvalé zvýšení aktivity
LDL receptorů, spojené s výhodnými změnami kvality cirkulujících LDL částic. Atorvastatin účinně
snižuje hladiny LDL-cholesterolu u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií, což je
populace pacientů, která obvykle nereaguje na hypolipidemickou léčbu.

V klinické studii sledující vliv dávky na účinnost léčby bylo prokázáno, že atorvastatin snížil hladiny
celkového cholesterolu (o 30-46%), LDL-cholesterolu (o 41-61%), apolipoproteinu B (o 34-50%) a
triacylglycerolů (o 14-33%), přičemž současně vyvolává ve variabilní míře zvýšení HDL-cholesterolu
a apolipoproteinu A1. Tyto výsledky byly zjištěny u pacientů s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií, nefamiliárními formami hypercholesterolemie a smíšenými hyperlipidemiemi
včetně pacientů s inzulin nondependentním diabetes mellitus.

Bylo prokázáno, že snížení celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a apolipoproteinu B snižuje
riziko kardiovaskulárních příhod a kardiovaskulární mortality.

Homozygotní familiární hypercholesterolemie

V multicentrické 8týdenní otevřené studii s dobrovolnou možností prodloužení bylo zapojeno pacientů, z nichž 89 trpělo homozygotní familiární hypercholesterolemií. U těchto 89 pacientů bylo
průměrné snížení LDL-cholesterolu přibližně 20%. Atorvastatin byl podáván v dávce až 80 mg/den.

Ateroskleróza

Ve studii REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) se hodnotil
efekt intenzivní hypolipidemické léčby pomocí atorvastatinu 80 mg a standardní hypolipidemické
léčby pomocí pravastatinu 40 mg na aterosklerózu koronárních arterií pomocí IVUS (intravascular
ultrasound) během angiografie u pacientů s ICHS. V tomto randomizovaném, dvojitě zaslepeném,
multicentrickém, kontrolovaném klinickém hodnocení byl IVUS proveden při zahájení a poté po měsících, a sice u 502 pacientů. Ve skupině s atorvastatinem (n=253) nebyla zjištěna žádná progrese
aterosklerózy.

Střední změna celkového objemu ateromu (primární kritérium klinického hodnocení) oproti základním
hodnotám, vyjádřená v procentech, činila -0,4% (p=0,98) ve skupině s atorvastatinem a +2,7%
(p=0,001) ve skupině s pravastatinem (n=249). V porovnání s pravastatinem byly účinky atorvastatinu
statisticky významné (p=0,02). Účinek intenzivního snižování hladiny lipidů na kardiovaskulární
cílové parametry (např. potřeba revaskularizace, nefatální IM, koronární smrt) nebyl v rámci tohoto
klinického hodnocení zkoumán.

Ve skupině s atorvastatinem byla hladina LDL-C snížena na průměrnou hodnotu 2,04 mmol/l  0,(78,9 mg/dl  30) oproti výchozí hodnotě 3,89 mmol/l  0,7 (150 mg/dl  28) a ve skupině s
pravastatinem byla hladina LDL-C snížena na průměrnou hodnotu 2,85 mmol/l  0,7 (110 mg/dl  26)
oproti základní hladině 3,89 mmol/l  0,7 (150 mg/dl  26) (p<0,0001). Atorvastatin rovněž vedl
ke statisticky významnému snížení průměrné hodnoty TC o 34,1% (pravastatin: -18,4%, p<0,0001),
průměrných hladin TG o 20% (pravastatin: -6,8%, p<0,0009) a průměrné hladiny apolipoproteinu B o
39,1% (pravastatin: -22,0%, p<0,0001). Atorvastatin vedl k nárůstu průměrné hladiny HDL-C o 2,9%
(pravastatin: +5,6%, p=NS). Ve skupině s atorvastatinem byl zjištěn průměrný pokles CRP o 36,4%, v
porovnání se snížením o 5,2% ve skupině s pravastatinem (p<0,0001).

Výsledky tohoto klinického hodnocení byly získány při použití dávky 80 mg. Nelze je tudíž
extrapolovat na nižší dávky.



Profily bezpečnosti a snášenlivosti byly u obou léčebných skupin srovnatelné.

Účinek intenzivního snižování lipidů na hlavní kardiovaskulární cílové parametry nebyl v této studii
sledován. Proto není klinický význam těchto výsledků s ohledem na primární a sekundární prevenci
kardiovaskulárních příhod znám.

Akutní koronární syndrom

Ve studii MIRACL byl hodnocen atorvastatin 80 mg u 3086 pacientů (atorvastatin n=1538; placebo
n=1548) s akutním koronárním syndromem (non-Q infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris).
Léčba byla zahájena v akutní fázi po přijetí do nemocnice a trvala po dobu 16 týdnů. Léčba
atorvastatinem 80 mg/den prodloužila dobu do výskytu kombinovaného primárního cílového
parametru účinnosti (definovaného jako úmrtí ze všech příčin, nefatální IM, resuscitovaná srdeční
zástava nebo angina pectoris s prokázanou ischemií vyžadující hospitalizaci) ukazující na snížení
rizika o 16% (p=0,048). K tomuto výsledku přispělo především 26% (p=0,018) snížení hospitalizací
pro anginu pectoris s prokázanou ischemií. Další sekundární cílové ukazatele nedosáhly statistické
signifikance (souhrnně: placebo 22,2%, atorvastatin: 22,4%).

Bezpečnostní profil atorvastatinu ve studii MIRACL byl v souladu s popisem v bodu 4.8.

Prevence kardiovaskulárních onemocnění

Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální ICHS byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované studii Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm
(ASCOT-LLA). Pacienti byli hypertonici ve věku 40-79 let, bez předchozího infarktu myokardu nebo
léčené anginy pectoris a s hladinami TC ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Všichni pacienti měli alespoň předem definované kardiovaskulární rizikové faktory: mužské pohlaví, věk ≥ 55 let, kouření, diabetes,
pozitivní rodinná anamnéza ICHS u příbuzných 1. stupně, TC: HDL-C > 6, ischemická choroba
dolních končetin, hypertrofie levé komory, předchozí cerebrovaskulární příhoda, specifické
abnormality na EKG, proteinurie/albuminurie. Ne u všech pacientů bylo odhadované riziko první
kardiovaskulární příhody považováno za vysoké.

Pacienti byli léčeni antihypertenzní terapií (buď režimem založeným na amlodipinu nebo na atenololu)
a buď atorvastatinem 10 mg denně (n=5168) nebo placebem (n=5137).

Absolutní a relativní snížení rizika atorvastatinem bylo následující:
Příhoda Relativní pokles
rizika (%)
Počet příhod
(atorvastatin
vs. placebo)
Absolutní
pokles rizika(%)
p-hodnota
Fatální ICHS nebo nefatální IM
Celkové kardiovaskulární
příhody a revaskularizace
Celkové koronární příhody
36%
20%

29%
100 vs. 389 vs.
178 vs. 1,1%
1,9%

1,4%
0,0,
0,1Založeno na rozdílu příhod, které se vyskytly v průběhu střední doby sledování 3,3 roku.
ICHS = ischemická choroba srdeční; IM = infarkt myokardu.

Celková mortalita a kardiovaskulární mortalita nebyly signifikantně sníženy (185 vs. 212 příhod,
p=0,17 a 74 vs. 82 příhod, p=0,51). V analýze podskupin založené na pohlaví (81% mužů a 19% žen)
bylo možno sledovat prospěšný účinek z použití atorvastatinu u mužů, ale nemohl být stanoven u žen
pravděpodobně v důsledku malého počtu příhod v ženské podskupině. Celková a kardiovaskulární
mortalita byly číselně vyšší u žen (38 vs. 30 a 17 vs. 12), ale nedosáhly statistické významnosti. Byla
nalezena statisticky významná interakce v závislosti na použité antihypertenzní terapii. Primární
cílový ukazatel (fatální ICHS a nefatální IM) byl signifikantně snížen atorvastatinem u pacientů
léčených amlodipinem (HR 0,47 (0,32 - 0,69), p = 0,00008), ale nikoli u pacientů léčených atenololem
(HR 0,83 (0,59 - 1,17), p= 0,287).



Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální kardiovaskulární onemocnění byl též hodnocen v
randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované studii „Collaborative
Atorvastatin Diabetes Study“ (CARDS) u pacientů s diabetem II. typu, ve věku 40-75 let, bez
kardiovaskulárního onemocnění v anamnéze a s LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) a TG ≤ 6,mmol/l (600 mg/dl). Všichni pacienti měli přítomen alespoň jeden z následujících rizikových faktorů:
hypertenze, kouření, retinopatie, mikroalbuminurie a makrolabuminurie.

Pacienti byli léčeni buď atorvastatinem 10 mg denně (n=1428) nebo placebem (n=1410), medián doby
sledování byl 3,9 let.

Absolutní a relativní snížení rizika atorvastatinem bylo následující:
Příhoda Relativní
pokles
rizika (%)
Počet příhod
(atorvastatin
vs. placebo)
Absolutní
pokles rizika(%)
p-hodnota
Závažné kardiovaskulární příhody
(fatální a nefatální AIM, němý IM,
náhlá srdeční smrt, nestabilní
angina pectoris, CABG, PTCA,
revaskularizace, CMP)
IM (fatální a nefatální AIM, němý
IM)
CMP (fatální a nefatální)
37%




42%

48%
83 vs.



38 vs.
21 vs. 3,2%




1,9%

1,3%
0,



0,
0,1Založeno na rozdílu příhod, které se vyskytly v průběhu sledování 3,9 roku.
AIM = akutní infarkt myokardu, CABG = coronary artery bypass graft (aortokoronární bypass), PTCA = percutaneous
transluminal coronary angioplasty (perkutánní transluminální koronární angioplastika), CMP = cévní mozková příhoda.

Nebyl nalezen rozdíl účinku léčby v závislosti na pohlaví pacienta, věku nebo vstupních hodnotách
LDL-C. Byl zaznamenán příznivý trend ve výskytu celkové mortality ve prospěch atorvastatinu (úmrtí ve skupině užívající placebo vs. 61 úmrtí ve skupině léčené atorvastatinem, p=0,0592).

Opakované cévní mozkové příhody (CMP)

Ve studii SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) byl hodnocen
účinek atorvastatinu 80 mg denně nebo placeba na následný výskyt CMP u 4731 pacientů, kteří
prodělali CMP nebo transitorní ischemickou ataku (TIA) během předcházejících 6 měsíců a neměli
ischemickou chorobu srdeční (ICHS) v anamnéze. 60 % pacientů byli muži ve věku 21-92 let
(průměrný věk 63 let), a měli průměrné vstupní hodnoty LDL-C 3,4 mmol/l (133 mg/dl). Průměrný
LDL-C byl 1,9 mmol/l (73 mg/dl) během léčby atorvastatinem a 3,3 mmol/l (129 mg/dl) během léčby
placebem. Medián doby sledování byl 4,9 let.

Atorvastatin v dávce 80 mg snižoval riziko primárního cílového parametru fatální nebo nefatální CMP
o 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 nebo 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 po úpravě
vstupních faktorů) v porovnání s placebem. Mortalita ze všech příčin byla 9,1% (216/2365) u
atorvastatinu vs. 8,9% (211/2366) u placeba.

V post-hoc analýze, atorvastatin 80 mg snižoval výskyt ischemické CMP (218/2365, 9,2% vs.
274/2366, 11,6%, p=0,01) a zvyšoval výskyt hemoragické CMP (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%,
p=0,02) ve srovnání s placebem.

• Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s hemoragickou
CMP v anamnéze (7/45 u atorvastatinu vs. 2/48 u placeba; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), a
riziko ischemické CMP bylo mezi skupinami podobné (3/45 u atorvastatinu vs.2/48 u placeba;
HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).



• Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s lakunárním
infarktem v anamnéze (20/708 u atorvastatinu versus 4/701 u placeba; HR 4,99; 95% CI, 1,14,61), ovšem riziko ischemické CMP bylo u těchto pacientů sníženo (79/708 u atorvastatinu
vs.102/701 u placeba; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Je možné, že riziko CMP je zvýšené u
pacientů s lakunárním infarktem v anamnéze, kteří užívají atorvastatin 80 mg/den.

Mortalita ze všech příčin byla 15,6% (7/45) u atorvastatinu versus 10,4% (5/48) u podskupiny
pacientů s dříve prodělanou hemoragickou CMP. Mortalita ze všech příčin byla 10,9% (77/708) u
atorvastatinu vs. 9,1% (64/701) u placeba u podskupiny pacientů s dříve prodělaným lakunárním
infarktem.

Pediatrická populace

Heterozygotní familiární hypercholesterolemie u pediatrických pacientů ve věku 6-17 let
U dětí a dospívajících s geneticky potvrzenou heterozygotní familiární hypercholesterolemií a výchozí
hodnotou LDL-C  4 mmol/l byla provedena 8týdenní otevřená studie s cílem vyhodnotit
farmakokinetiku, farmakodynamiku a bezpečnost a snášenlivost atorvastatinu. Do této studie bylo
zahrnuto celkem 39 dětí a dospívajících ve věku 6-17 let. V kohortě A bylo 15 dětí ve věku 6-12 let,
vývojový stupeň 1 dle Tannerovy stupnice. V kohortě B bylo 24 dětí ve věku 10-17 let, vývojový
stupeň  2 dle Tannera.

Zahajovací dávka atorvastatinu byla 5 mg denně ve formě žvýkacích tablet v kohortě A a 10 mg denně
ve formě tablet v kohortě B. Bylo umožněno zdvojit dávku atorvastatinu v případě, že subjekt
nedosáhl cílové hladiny LDL-C < 3,35 mmol/l ve 4. týdnu a byl-li atorvastatin dobře snášen.

Střední hodnoty LDL-C, TC, VLDL-C, a Apo B se do 2. týdne snížily u všech subjektů. U subjektů se
zdvojenou dávkou byl pozorován další pokles již ve 2. týdnu, při prvním vyhodnocení, po zvýšení
dávky. Střední hodnoty procentního snížení lipidových parametrů byly podobné u obou kohort,
nezávisle na tom, zda subjekt užíval zahajovací dávku nebo zdvojenou dávku. V 8. týdnu se hladina
LDL cholesterolu snížila v průměru o 40 % ve srovnání s výchozí hodnotou a hladina celkového
cholesterolu v průměru o 30 % ve srovnání s výchozí hodnotou.

Ve druhé otevřené studii s jedním ramenem bylo zahrnuto 271 chlapců a děvčat s HeFH ve věku 15 let a léčeno atorvastatinem až po dobu 3 let. Pro zahrnutí do této studie bylo nutné potvrzení HeFH
a výchozí hladina LDL-C  4 mmol/l (cca 152 mg/dl). Studie zahrnovala 139 dětí ve vývojovém
stupni 1 dle Tannerovy stupnice (obecně v rozmezí 6-10 let). Dávkování atorvastatinu (jednou denně)
bylo u dětí mladších 10 let zahájeno na 5 mg (žvýkací tableta). U dětí ve věku od 10 let bylo zahájeno
na 10 mg atorvastatinu (jednou denně). U všech dětí mohla být titrována vyšší dávka k dosažení
cíle < 3,35 mmol/l LDL-C. Průměrná vážená dávka u dětí ve věku 6 až 9 let byla 19,6 mg a průměrná
vážená dávka u dětí ve věku od 10 let byla 23,9 mg.

Průměrná výchozí hodnota (+/- SD) LDL-C byla 6,12 (1,26) mmol/l, což bylo cca 233 (48) mg/dl.
Konečné výsledky viz níže uvedená tabulka 3.

Údaje byly konzistentní a bez účinku léčiva na kterýkoli z parametrů růstu a vývoje (tj. tělesná výška,
tělesná hmotnost, BMI, Tannerova stupnice, hodnocení zkoušejícího stran celkového zrání a vývoje)
u pediatrických a dospívajících subjektů s HeFH podstupujících léčbu atorvastatinem během 3leté
studie. Při návštěvách nebyl zkoušejícími zaznamenán žádný účinek léčiva na tělesnou výšku, tělesnou
hmotnost ani BMI podle věku či podle pohlaví.



TABULKA 3 Účinky atorvastatinu na snižování lipidů u dospívajících chlapců a dívek
s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (mmol/l)
Časový bod N TC (SD) LDL-C (SD) HDL-C (SD) TG (SD) Apo B (SD)#
Výchozí
hodnota
271 7,86 (1,30) 6,12 (1,26) 1,314 (0,2663) 0,93 (0,47) 1,42 (0,28)**
30. měsíc 206 4,95 (0,77)* 3,25 (0,67) 1,327 (0,2796) 0,79 (0,38)* 0,90 (0,17)*
36. měsíc/u
končení
léčby
240 5,12 (0,86) 3,45 (0,81) 1,308 (0,2739) 0,78 (0,41) 0,93 (0,20)***
TC = celkový cholesterol, LDL-C = cholesterol transportovaný lipoproteiny s nízkou hustotou; HDL-C = cholesterol
transportovaný lipoproteiny s vysokou hustotou; TG = triglyceridy; Apo B = apolipoprotein B; „36. měsíc/ukončení léčby“
zahrnuje data z konečné návštěvy u subjektů, které ukončily účast před naplánovaným časovým bodem za 36 měsíců, a také úplná
36měsíční data od subjektů, které dokončily 36měsíční účast; „*“ = N pro 30. měsíc tohoto parametru bylo 207; „**“ = N pro
výchozí hodnotu tohoto parametru bylo 270; „***“ = N pro 36. měsíc/ukončení léčby tohoto parametru bylo 243; „#“ = g/l pro
Apo B.

Heterozygotní familiární hypercholesterolemie u dětí ve věku 10-17 let
Do dvojitě slepé, placebem kontrolované studie následované otevřenou fází bylo zahrnuto 187 chlapců
a dívek po menarché ve věku 10-17 let (střední věk 14,1 let) s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií (FH) nebo těžkou hypercholesterolemií. Tito pacienti byli na dobu 26 týdnů
randomizováni buď do skupiny s atorvastatinem (n=140), nebo placebem (n=47), a poté byl všem po
dobu dalších 26 týdnů podáván atorvastatin. Dávka atorvastatinu (1x denně) byla první 4 týdny 10 mg
a byla titrována na 20 mg v případě, že hladina LDL-C > 3,36 mmol/l.

Během 26týdenní dvojitě zaslepené fáze vedlo podávání atorvastatinu k významnému snížení
plazmatické hladiny celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu, triglyceridů a apolipoproteinu B.

Během 26týdenní dvojitě zaslepené fáze byla střední hodnota dosažené hladiny LDL-C 3,38 mmol/l
(rozmezí: 1,81-6,26 mmol/l) ve skupině užívající atorvastatin, v porovnání s 5,91 mmol/l (rozmezí:
3,93-9,96 mmol/l) ve skupině užívající placebo.

Další pediatrická studie, srovnávající atorvastatin s kolestipolem u pacientů s hypercholesterolemií ve
věku 10-18 let, ukázala, že podávání atorvastatinu (n=25), v porovnání s podáváním kolestipolu
(n=31), vedlo k významnému snížení LDL-C ve 26. týdnu (p<0,05).

Program použití ze soucitu u pacientů s těžkou hypercholesterolemií (včetně homozygotní
hypercholesterolemie) zahrnoval 46 pediatrických pacientů léčených atorvastatinem titrovaným podle
odpovědi (některým subjektům byla podávána dávka 80 mg denně). Studie probíhala po dobu 3 let:
LDL-C byl snížen o 36%.

Dlouhodobá účinnost podávání atorvastatinu u dětí na snížení morbidity a mortality v dospělosti
nebyla stanovena.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s atorvastatinem u dětí ve věku 0-6 let v léčbě heterozygotní hypercholesterolemie a u dětí ve věku 18 let v léčbě homozygotní familiární hypercholesterolemie, smíšené hypercholesterolemie, primární
hypercholesterolemie a v prevenci kardiovaskulárních příhod (informace o použití u dětí viz bod 4.2).