Sitagliptin polpharma Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Následně po perorálním podání 100mg dávky zdravým dobrovolníkům byl sitagliptin rychle vstřebán, s
vrcholem plazmatické koncentrace (median Tmax) 1 až 4 hodiny po podání, střední hodnota AUC sitagliptinu
v plazmě byla 8,52 μM•hod, Cmax bylo 950 nM. Absolutní biologická dostupnost sitagliptinu je přibližně %. Protože současná konzumace vysoce tučného jídla a sitagliptinu nemá vliv na farmakokinetiku, lze
přípravek Sitagliptin Polpharma užívat spolu s jídlem nebo bez něj. Hodnota AUC v plazmě rostla v
závislosti s dávkou. Závislost na dávce nebyla prokázána pro Cmax a C24hod (Cmax rostlo rychleji než hodnota
dávky a C24hod rostlo pomaleji než hodnota dávky).

Distribuce
Průměrný distribuční objem v ustáleném stavu po jediné 100mg intravenózní dávce sitagliptinu zdravým
dobrovolníkům je přibližně 198 litrů. Podíl sitagliptinu reverzibilně vázaného na bílkoviny v plazmě je nízký
(38 %).

Biotransformace
Sitagliptin se vylučuje v nezměněné podobě převážně močí a metabolismus představuje méně důležitou
cestu. Přibližně 79 % sitagliptinu se vylučuje v nezměněné podobě močí.

Po perorální dávce radioaktivně označeného [14C]sitagliptinu se přibližně 16 % vyloučilo ve formě
metabolitů sitagliptinu. Ve stopových koncentracích bylo zjištěno šest metabolitů a nepředpokládá se, že by
přispívaly k inhibičnímu účinku sitagliptinu na DPP-4 v plazmě. Studie in vitro prokázaly, že hlavním
enzymem odpovídajícím za omezený metabolismus sitagliptinu je CYP3A4 s přispěním CYP2C8.
Údaje in vitro ukázaly, že sitagliptin není inhibitorem CYP izoenzymů CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2Cnebo 2B6 a neindukuje CYP3A4 a CYP1A2.

Eliminace
Po podání perorální dávky radioaktivně označeného [14C]sitagliptinu zdravým dobrovolníkům se přibližně
100 % podaného přípravku během jednoho týdne vyloučilo stolicí (13 %) nebo močí (87 %). Zdánlivý
terminální poločas t1/2 po 100mg perorální dávce sitagliptinu byl přibližně 12,4 hodin. Sitagliptin se při
opakovaném dávkování hromadí pouze minimálně. Rychlost vylučování ledvinami představovala přibližně
350 ml/min.

Sitagliptin se vylučuje převážně ledvinami, a to aktivní tubulární sekrecí. Sitagliptin je substrátem lidského
transportéru organických aniontů (human organic anion transporter-3, hOAT-3), který se může podílet na
vylučování sitagliptinu ledvinami. Klinický význam hOAT-3 v transportu sitagliptinu zatím nebyl stanoven.
Sitagliptin je i substrátem p-glykoproteinu, který se může podílet na zprostředkovávání vylučování
sitagliptinu ledvinami. Cyklosporin, který je inhibitorem p-glykoproteinu, však rychlost vylučování
sitagliptinu ledvinami nesnížil. Sitagliptin není substrátem pro OCT2 a OAT1 nebo PEPT1/2 transportéry. In
vitro sitagliptin neinhibuje OAT3 (IC50 = 160 μM) nebo p-glykoprotein (až do 250 μM) zprostředkující
transport v terapeuticky důležitých plazmatických koncentracích. V klinické studii měl sitagliptin malý vliv
na plazmatické koncentrace digoxinu, ukazující, že sitagliptin může být mírným inhibitorem p-
glykoproteinu.

Charakteristiky u pacientů
Farmakokinetika sitagliptinu byla všeobecně podobná u zdravých dobrovolníků a pacientů s diabetem 2.
typu.

Porucha funkce ledvin
Byla provedena otevřená studie s jednorázovou dávkou s cílem stanovit farmakokinetiku snížené dávky
sitagliptinu (50 mg) u pacientů s různým stupněm chronické poruchy funkce ledvin ve srovnání s normálními
zdravými kontrolními jedinci. Do studie byli zařazeni pacienti s mírnou, středně těžkou a těžkou poruchou
funkce ledvin, včetně pacientů s ESRD, kteří vyžadují hemodialýzu. Navíc byl prostřednictvím populačních
farmakokinetických analýz hodnocen vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku sitagliptinu u pacientů
s diabetem 2. typu a mírnou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (včetně ESRD). Ve
srovnání s normálními zdravými kontrolními subjekty byla plazmatická AUC sitagliptinu přibližně 1,2krát
vyšší u pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (GFR ≥ 60 až < 90 ml/min) a přibližně 1,6krát vyšší u
pacientů se středně těžkou poruchou ledvin (GFR ≥ 45 až < 60 ml/min). Protože zvýšení tohoto rozsahu
nejsou klinicky relevantní, úprava dávkování u těchto pacientů není nutná.

Plazmatická AUC sitagliptinu byla přibližně 2krát vyšší u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin
(GFR ≥ 30 až < 45 ml/min) a přibližně 4krát vyšší u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (GFR < ml/min), včetně pacientů s ESRD, kteří vyžadují dialýzu. Sitagliptin se v menší míře odstraňoval z
organismu hemodialýzou (13,5 % během 3-4hodinové hemodialýzy zahájené 4 hodiny po podání dávky).
K dosažení podobných plazmatických koncentrací sitagliptinu jako u pacientů s normální funkcí ledvin se u
pacientů s GFR < 45 ml/min doporučuje nižší dávkování (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre ≤ 9) není nutno dávku
přípravku Sitagliptin Polpharma upravovat. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre
> 9) nejsou k dispozici žádné klinické zkušenosti. Protože se však sitagliptin vylučuje převážně ledvinami,
nepředpokládá se, že by těžká porucha funkce jater farmakokinetiku sitagliptinu nějak ovlivňovala.

Starší pacienti
Úprava dávky podle věku není nutná. Podle údajů z populační farmakokinetické analýzy studií fáze I a II
neměl věk na farmakokinetiku sitagliptinu klinicky významný vliv. Ve srovnání s mladšími jedinci byly u
starších jedinců (65 až 80 let) zjištěny vyšší plazmatické koncentrace sitagliptinu, přibližně o 19 %.

Pediatrická populace
Farmakokinetika sitagliptinu (jednorázová dávka 50 mg, 100 mg nebo 200 mg) byla studována u
pediatrických pacientů (ve věku od 10 do 17 let) s diabetem 2. typu. Plazmatická AUC sitagliptinu upravená
na dávku byla u této populace o přibližně 18 % nižší v porovnání s dospělými pacienty s diabetem 2. typu
užívajícími 100 mg dávku. Toto není považováno za klinicky významný rozdíl při srovnání s dospělými
pacienty vzhledem k ploché závislosti PK/PD mezi dávkami 50 mg a 100 mg.U pediatrických pacientů ve
věku < 10 let nebyly provedeny žádné studie se sitagliptinem.

Další skupiny pacientů
Úprava dávky podle pohlaví, věku, rasy ani indexu tělesné hmotnosti (body mass index, BMI) není nutná.
Podle souhrnné analýzy farmakokinetických údajů ze studií fáze I a analýzy farmakokinetických údajů z
populačních studií fáze I a II neměly tyto charakteristiky na farmakokinetiku sitagliptinu žádný významný
vliv.