Sitagliptin/metformin zentiva Bezpečnost (v těhotenství)

S přípravkem Sitagliptin/Metformin Zentiva nebyly provedeny žádné studie na zvířatech.

V 16týdenních studiích, ve kterých byli psi léčeni buď samotným metforminem nebo kombinací
metforminu a sitagliptinu, nebyla pozorování žádná další toxicita. Dávka, při které nebyl pozorován
žádný účinek (no observable effects limit – NOEL) byla v těchto studiích pozorována při expozicích
odpovídajících přibližně 6násobku expozice sitagliptinu u člověka a přibližně 2,5násobku expozice
metforminu u člověka.

Následující údaje pocházejí ze studií provedených individuálně se sitagliptinem nebo metforminem.

Sitagliptin
Renální a hepatická toxicita byla pozorována u hlodavců při systémové expozici 58násobně vyšší
než je expozice u člověka, přičemž žádný účinek nebyl zjištěn při expozici odpovídající 19násobku
expozice u člověka. Ve 14týdenní studii u potkanů byl pozorován abnormální vývoj řezáků
u potkanů při expozici 67krát vyšší než je hodnota v klinické praxi; žádný účinek v tomto smyslu
nebyl zjištěn při 58násobně vyšší expozici. Význam těchto zjištění pro člověka není znám.
Přechodné fyzické známky v souvislosti s léčbou, z nichž některé naznačují neurální toxicitu, jako
dýchání otevřenými ústy, slinění, zvracení bílé pěny, ataxie, třes, snížená aktivita a/nebo shrbený
postoj byly pozorovány u psů při expozici přibližně 23násobně vyšší než v klinické praxi. Při
dávkách vedoucích k systémové expozici přibližně 23krát vyšší než je expozice u člověka
prokázalo navíc histologické vyšetření i velmi mírnou až mírnou degeneraci kosterního svalu.
Žádný účinek v tomto smyslu nebyl zjištěn při expozici 6krát vyšší než je hodnota expozice
v klinické praxi.

V preklinických studiích se genotoxicita sitagliptinu neprokázala. U myší neměl sitagliptin
kancerogenní účinky. U potkanů byla pozorována zvýšená incidence jaterních adenomů
a karcinomů při systémové expozici 58krát vyšší než je expozice u člověka. Protože se prokázalo,
že u potkanů hepatotoxicita koreluje s indukcí jaterní neoplazie, byla zvýšená incidence jaterních
nádorů u potkanů nejspíše důsledkem chronické jaterní toxicity při uvedené vysoké dávce.
Vzhledem k velké míře bezpečnosti/bezpečnostní rezervě (margin of safety) (19násobek hodnoty
bez zjištěného účinku) nejsou tyto neoplastické změny považovány za významné pro člověka.

U samců ani samic potkanů, jimž se podával sitagliptin před pářením a v době páření, nebyly
v souvislosti s léčbou zjištěny žádné účinky na plodnost.

Ve studii pre-/postnatálního vývoje provedené na potkanech se neprokázaly žádné nežádoucí účinky
sitagliptinu.

Studie reprodukční toxicity prokázaly mírně zvýšenou incidenci malformací žeber plodů (bez žeber,
hypoplastická nebo zvlněná žebra) v souvislosti s léčbou u potomků potkanů při systémové expozici
29krát vyšší než je expozice u člověka. U králíků byla toxicita u matek pozorována při více než
29krát vyšší expozici, než s jakou se počítá u člověka. Vzhledem k velké míře
bezpečnosti/bezpečnostní rezervě nesvědčí uvedená zjištění o významném riziku pro lidskou
reprodukci. Sitagliptin se vylučuje ve značném množství do mléka kojících potkanů (poměr
mléko/plazma 4:1).

20
Metformin
Předklinické údaje založené na konvenčních studiích farmakologické bezpečnosti, chronické
toxicity, genotoxicity, kancerogenity a reprodukční toxicity nevykazují žádné nebezpečí pro
člověka.