Sitagliptin/metformin glenmark Bezpečnost (v těhotenství)

Se sitagliptin/metforminem kombinovanými tabletami nebyly provedeny žádné studie na zvířatech.

V 16týdenních studiích, ve kterých byli psi léčeni buď samotným metforminem nebo kombinací
metforminu a sitagliptinu, nebyla pozorování žádná další toxicita. Dávka, při které nebyl pozorován
žádný účinek (no observable e fects limit – NOEL) byla v těchto studiích pozorována při expozicích
odpovídajících přibližně 6násobku expozice sitagliptinu u člověka a přibližně 2,5násobku expozice
metforminu u člověka.

Následující údaje pocházejí ze studií provedených individuálně se sitagliptinem nebo metforminem.

Sitagliptin
Renální a hepatická toxicita byla pozorována u hlodavců při systémové expozici 58násobně vyšší než je
expozice u člověka, přičemž žádný účinek nebyl zjištěn při expozici odpovídající 19násobku expozice u
člověka. Ve 14týdenní studii u potkanů byl pozorován abnormální vývoj řezáků u potkanů při expozici
67krát vyšší než je hodnota v klinické praxi; žádný účinek v tomto smyslu nebyl zjištěn při 58násobně
vyšší expozici. Význam těchto zjištění pro člověka není znám. Přechodné fyzické známky v souvislosti s
léčbou, z nichž některé naznačují neurální toxicitu, jako dýchání otevřenými ústy, slinění, zvracení bílé
pěny, ataxie, třes, snížená aktivita a/nebo shrbený postoj byly pozorovány u psů při expozici přibližně
23násobně vyšší než v klinické praxi. Při dávkách vedoucích k systémové expozici přibližně 23krát vyšší
než je expozice u člověka prokázalo navíc histologické vyšetření i velmi mírnou až mírnou degeneraci
kosterního svalu. Žádný účinek v tomto smyslu nebyl zjištěn při expozici 6krát vyšší než je hodnota
expozice v klinické praxi.

V preklinických studiích se genotoxicita sitagliptinu neprokázala. U myší neměl sitagliptin kancerogenní
účinky. U potkanů byla pozorována zvýšená incidence jaterních adenomů a karcinomů při systémové
expozici 58krát vyšší než je expozice u člověka. Protože se prokázalo, že u potkanů hepatotoxicita
koreluje s indukcí jaterní neoplazie, byla zvýšená incidence jaterních nádorů u potkanů nejspíše
důsledkem chronické jaterní toxicity při uvedené vysoké dávce. Vzhledem k velké míře
bezpečnosti/bezpečnostní rezervě (margin of safety) (19násobek hodnoty bez zjištěného účinku) nejsou
tyto neoplastické změny považovány za významné pro člověka.

U samců ani samic potkanů, jimž se podával sitagliptin před pářením a v době páření, nebyly v souvislosti
s léčbou zjištěny žádné účinky na plodnost.

Ve studii pre-/postnatálního vývoje provedené na potkanech se neprokázaly žádné nežádoucí účinky
sitagliptinu.

Studie reprodukční toxicity prokázaly mírně zvýšenou incidenci malformací žeber plodů (bez žeber,
hypoplastická nebo zvlněná žebra) v souvislosti s léčbou u potomků potkanů při systémové expozici
29krát vyšší než je expozice u člověka. U králíků byla toxicita u matek pozorována při více než 29krát
vyšší expozici, než s jakou se počítá u člověka. Vzhledem k velké míře bezpečnosti/bezpečnostní rezervě
nesvědčí uvedená zjištění o významném riziku pro lidskou reprodukci. Sitagliptin se vylučuje ve
značném množství do mléka kojících potkanů (poměr mléko/plazma 4:1).

Metformin
Předklinické údaje založené na konvenčních studiích farmakologické bezpečnosti, chronické toxicity,
genotoxicity, kancerogenity a reprodukční toxicity nevykazují žádné nebezpečí pro člověka.