Sitagliptin accord Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání 100mg dávky zdravým dobrovolníkům byl sitagliptin rychle vstřebán,
s vrcholem plazmatické koncentrace AUC sitagliptinu v plazmě byla 8,52 μM•hod, Cmax byla 950 nM. Absolutní biologická dostupnost
sitagliptinu je přibližně 87 %. Protože současná konzumace vysoce tučného jídla a sitagliptinu nemá
vliv na farmakokinetiku, lze sitagliptin užívat spolu s jídlem nebo bez něj.

Hodnota AUC v plazmě rostla v závislosti na dávce. Závislost na dávce nebyla prokázána pro Cmax
a C24hod
Distribuce

Průměrný distribuční objem v ustáleném stavu po podání jediné 100mg intravenózní dávky
sitagliptinu zdravým dobrovolníkům je přibližně 198 litrů. Podíl sitagliptinu reverzibilně vázaného na
bílkoviny v plazmě je nízký
Biotransformace

Sitagliptin se vylučuje v nezměněné podobě převážně močí a metabolismus představuje méně
důležitou cestu. Přibližně 79 % sitagliptinu se vylučuje v nezměněné formě močí.

Po perorální dávce radioaktivně označeného [14C]sitagliptinu se přibližně 16 % vyloučilo ve formě
metabolitů sitagliptinu. Ve stopových koncentracích bylo zjištěno šest metabolitů a nepředpokládá se,
že by přispívaly k inhibičnímu účinku sitagliptinu na DPP-4 v plazmě. Studie in vitro prokázaly, že
hlavním enzymem odpovídajícím za omezený metabolismus sitagliptinu je CYP3A4 s přispěním
CYP2C8.

Údaje in vitro ukázaly, že sitagliptin není inhibitorem CYP izoenzymů CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2,
2C19 nebo 2B6 a neindukuje CYP3A4 a CYP1A2.

Eliminace

Po podání perorální dávky radioaktivně označeného [14C]sitagliptinu zdravým dobrovolníkům se
přibližně 100 % podaného přípravku během jednoho týdne vyloučilo stolicí Zdánlivý terminální poločas t1/2 po perorálním podání 100mg dávky sitagliptinu byl přibližně
12,4 hodin. Sitagliptin se při opakovaném dávkování hromadí pouze minimálně. Rychlost vylučování
ledvinami představovala přibližně 350 ml/min.

Sitagliptin se vylučuje převážně ledvinami, a to aktivní tubulární sekrecí. Sitagliptin je substrátem
lidského transportéru organických aniontů 3 může podílet na vylučování sitagliptinu ledvinami. Klinický význam hOAT-3 v transportu sitagliptinu
zatím nebyl stanoven. Sitagliptin je i substrátem p-glykoproteinu, který se může podílet na
zprostředkovávání vylučování sitagliptinu ledvinami. Cyklosporin, který je inhibitorem
p-glykoproteinu, však rychlost vylučování sitagliptinu ledvinami nesnížil. Sitagliptin není substrátem
pro OCT2, OAT1 nebo PEPT1/2 transportéry. In vitro sitagliptin neinhibuje OAT3 nebo p-glykoprotein koncentracích. V klinické studii měl sitagliptin malý vliv na plazmatické koncentrace digoxinu,
ukazující, že sitagliptin může být mírným inhibitorem p-glykoproteinu.

Charakteristiky u pacientů

Farmakokinetika sitagliptinu byla všeobecně podobná u zdravých dobrovolníků a pacientů s diabetem
2. typu.

Porucha funkce ledvin
Byla provedena otevřená studie s jednorázovou dávkou s cílem stanovit farmakokinetiku snížené
dávky sitagliptinu s normálními zdravými kontrolními jedinci. Do studie byli zařazeni pacienti s mírnou, středně těžkou a
těžkou poruchou funkce ledvin, včetně pacientů s ESRD, kteří vyžadují hemodialýzu. Navíc byl
prostřednictvím populačních farmakokinetických analýz hodnocen vliv poruchy funkce ledvin na
farmakokinetiku sitagliptinu u pacientů s diabetem 2. typu a mírnou, středně těžkou nebo těžkou
poruchou funkce ledvin
Ve srovnání s normálními zdravými kontrolními subjekty byla plazmatická AUC sitagliptinu přibližně
1,2násobně vyšší u pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin 1,6násobně vyšší u pacientů se středně těžkou poruchou ledvin
Protože zvýšení tohoto rozsahu nejsou klinicky relevantní, úprava dávky u těchto pacientů není nutná.

Plazmatická AUC sitagliptinu byla přibližně 2násobně vyšší u pacientů se středně těžkou poruchou
funkce ledvin funkce ledvin v menší míře odstraňoval z organismu hemodialýzou zahájené 4 hodiny po podání dávkyjako u pacientů s normální funkcí ledvin se u pacientů s GFR < 45 ml/min doporučují nižší dávky

Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater dávku sitagliptinu upravovat. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné klinické zkušenosti. Protože se však sitagliptin vylučuje převážně ledvinami,
nepředpokládá se, že by těžká porucha funkce jater ovlivňovala farmakokinetiku sitagliptinu.

Starší pacienti
Úprava dávky podle věku není nutná. Podle údajů z populační farmakokinetické analýzy studií fáze I
a II neměl věk na farmakokinetiku sitagliptinu klinicky významný vliv. Ve srovnání s mladšími
jedinci byly u starších jedinců přibližně o 19 %.

Pediatrická populace
Farmakokinetika sitagliptinu u pediatrických pacientů upravená na dávku byla u této populace o přibližně 18 % nižší v porovnání s dospělými pacienty
s diabetem 2. typu užívajícími 100mg dávku. Toto není považováno za klinicky významný rozdíl při
srovnání s dospělými pacienty vzhledem k ploché závislosti PK/PD mezi dávkami 50 mg a 100 mg.
U pediatrických pacientů ve věku < 10 let nebyly provedeny žádné studie se sitagliptinem.

Další skupiny pacientů
Úprava dávky podle pohlaví, věku, rasy ani indexu tělesné hmotnosti nutná. Podle souhrnné analýzy farmakokinetických údajů ze studií fáze I a analýzy
farmakokinetických údajů z populačních studií fáze I a II neměly tyto charakteristiky
na farmakokinetiku sitagliptinu žádný významný vliv.