Sitagliptin accord Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léky používané při diabetu, inhibitory dipeptidylpeptidázy 4 ATC kód: A10BH01.

Mechanismus účinku
Sitagliptin patří do skupiny perorálních antidiabetik označovaných jako inhibitory dipeptidylpeptidázy
zprostředkováno zvýšením koncentrace aktivních inkretinových hormonů. Inkretinové hormony
včetně glukagonu podobného peptidu 1 inzulinotropního polypeptidu v reakci na jídlo zvyšují. Inkretiny jsou součástí endogenního systému podílejícího se na fyziologické
regulaci glukózové homeostázy. Při normálních nebo zvýšených koncentracích glukózy v krvi zvyšují
GLP-1 a GIP syntézu inzulinu a jeho uvolňování z pankreatických beta-buněk nitrobuněčnými
signálními dráhami zahrnujícími cyklický AMP. U zvířecích modelů diabetu 2. typu se ukázalo, že
podávání GLP-1 nebo inhibitorů DPP-4 zlepšuje odpověď beta-buněk na glukózu a podporuje
biosyntézu a uvolňování inzulinu. Při vyšších koncentracích inzulinu se zvyšuje vychytávání glukózy
tkáněmi. Navíc GLP-1 snižuje sekreci glukagonu z alfa-buněk pankreatu. Snížené koncentrace
glukagonu spolu s vyššími koncentracemi inzulinu vedou ke snížení produkce glukózy játry
s výsledným poklesem koncentrace glukózy v krvi. Účinky GLP-1 a GIP jsou závislé na glukóze, a to
tak, že při nízkých koncentracích glukózy v krvi není stimulace uvolňování inzulinu ani potlačování
sekrece glukagonu ze strany GLP-1 pozorováno. Pro GLP-1 i GIP platí, že stimulace uvolňování
inzulinu je zesílena při vzestupu glukózy nad normální koncentrace. Dále platí, že GLP-1 neovlivňuje
negativně normální odpověď glukagonu na hypoglykemii. Účinek GLP-1 a GIP je omezován
enzymem DPP-4, který rychle rozkládá inkretinové hormony za vzniku neúčinných produktů.
Sitagliptin zabraňuje hydrolýze inkretinových hormonů enzymem DPP-4 a zvyšuje tak plazmatické
koncentrace účinných forem GLP-1 a GIP. Zvyšováním koncentrací účinných inkretinů zvyšuje
sitagliptin uvolňování inzulinu a snižuje koncentrace glukagonu v závislosti na hodnotách glukózy.
U diabetiků 2. typu s hyperglykemií vedou tyto změny v koncentracích inzulinu a glukagonu k nižším
hodnotám hemoglobinu A1c Glukózo−dependentní mechanismus sitagliptinu je odlišný od mechanismu účinku derivátů
sulfonylmočoviny, která zvyšuje sekreci inzulinu i při nízké koncentraci glukózy, a může tak
u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a u zdravých jedinců způsobovat hypoglykemii. Sitagliptin je
silným a vysoce selektivním inhibitorem enzymu DPP-4, přičemž v terapeutických koncentracích
neinhibuje blízce příbuzné enzymy DPP-8 a DPP-9.

Ve dvoudenní studii na zdravých dobrovolnících sitagliptin samotný zvyšoval koncentrace aktivního
GLP-1, zatímco metformin samotný zvyšoval koncentrace aktivního a celkového GLP-1 podobnou
měrou. Současné podání sitagliptinu a metforminu mělo aditivní účinek na koncentrace aktivního
GLP-1. Sitagliptin, nikoli však metformin, zvyšoval koncentrace aktivního GIP.

Klinická účinnost a bezpečnost

Celkově sitagliptin kompenzoval glykemii při užívání v monoterapii nebo při kombinované léčbě
u dospělých pacientů s diabetem 2. typu
Byly provedeny dvě studie s cílem zhodnotit účinnost a bezpečnost sitagliptinu v monoterapii.
Podávání sitagliptinu v dávce 100 mg jednou denně v monoterapii vedlo ve dvou studiích, jedné
trvající 18 týdnů a druhé trvající 24 týdnů, k významnému zlepšení hodnot HbA1c, koncentrací
glukózy v plazmě nalačno hodináchbeta-buněk, včetně HOMA-β a měření odpovědi beta-buněk v testu tolerance jídla s častým odběrem vzorků meal tolerance testu placeba. V žádné z obou studií nedošlo při užívání sitagliptinu ke zvýšení tělesné hmotnosti oproti
výchozí hodnotě a to v porovnání s malým snížením pozorovaným u pacientů užívajících placebo.

Ve dvou 24týdenních studiích sitagliptinu jako dodatečné léčby, jednou v kombinaci s metforminem
a jednou v kombinaci s pioglitazonem, poskytl sitagliptin v dávce 100 mg jednou denně v porovnání
s placebem významná zlepšení glykemických parametrů. Změna tělesné hmotnosti v porovnání
s výchozími hodnotami byla u pacientů léčených sitagliptinem podobná jako u pacientů s placebem.
V těchto studiích byla u pacientů léčených sitagliptinem a placebem podobná incidence hlášených
hyperglykemií.

Byla navržena 24týdenní placebem kontrolovaná studie k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti
sitagliptinu v kombinaci s metforminem. Přidání sitagliptinu buď ke glimepiridu samotnému nebo ke glimepiridu
a metforminu poskytlo významná zlepšení glykemických parametrů. Pacienti léčení sitagliptinem
zaznamenali v porovnání s pacienty léčenými placebem mírné zvýšení tělesné hmotnosti.

Byla navržena 26týdenní placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost
sitagliptinu sitagliptinu k pioglitazonu a metforminu poskytlo významná zlepšení glykemických parametrů.
Změny výchozích hodnot tělesné hmotnosti byly u pacientů léčených sitagliptinem v porovnání
s pacienty léčenými placebem podobné. Incidence hypoglykemie byla u pacientů léčených
sitagliptinem nebo placebem rovněž podobná.

Byla navržena 24týdenní, placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost
sitagliptinu s metforminem nebo bez něj průměrná denní dávka 70,9 U/den. U pacientů užívajících nepremixovaný inzulin
inzulinu poskytlo významná zlepšení glykemických parametrů. V žádné ze skupin nedošlo k
významné změně výchozích hodnot tělesné hmotnosti.

Ve 24týdenní placebem kontrolované faktoriální studii zahajovací léčby sitagliptin 50 mg dvakrát
denně v kombinaci s metforminem s každou s terapií samotnou významná zlepšení glykemických parametrů. Pokles tělesné hmotnosti
u kombinace sitagliptinu a metforminu byl podobný poklesu pozorovanému u metforminu samotného
nebo u placeba; u pacientů na sitagliptinu samotném nedošlo v porovnání s výchozími hodnotami
k žádné změně. Incidence hypoglykemie byla ve všech léčebných skupinách podobná.

Tabulka 2: Výsledky HbA1c v placebem kontrolovaných studiích monoterapie a kombinované
léčby*

Studie
Průměrná 
výchozí
hladina
HbA1cPrůměrná změna oproti
výchozí hladině HbA1c Dle placeba korigovaná
průměrná změna HbA1c Studie monoterapie
Sitagliptin 100 mg
jednou denně §
8,0 -0,5 -0,6‡ Sitagliptin 100 mg
jednou denněǁ
8,0 -0,6 -0,8‡ Studie kombinované léčby
Sitagliptin 100 mg
jednou denně přidaný
ke stávající léčbě
metforminemǁ
㠬　jednou denně přidaný
ke stávající léčbě
pioglitazonemǁ
8,1 -0,9 -0,7‡ Sitagliptin 100 mg
jednou denně přidaný
ke stávající léčbě
glimepiridemǁ
8,4 -0,3 -0,6‡ Sitagliptin 100 mg
jednou denně přidaný
ke stávající léčbě
glimepiridem +
metforminemǁ
8,3 -0,6 -0,9‡ Sitagliptin 100 mg
jednou denně přidán ke
stávající léčbě
pioglitazonem +
metforminem #

8,8 -1,2 -0,7‡ Studie
Průměrná 
výchozí
hladina
HbA1cPrůměrná změna oproti
výchozí hladině HbA1c Dle placeba korigovaná
průměrná změna HbA1c Zahajovací léčba
Sitagliptin 50 mg +
metformin 500 mg
8,8 -1,4 -1,6‡ Zahajovací léčba
Sitagliptin 50 mg +
metformin 1 000 mg
8,8 -1,9 -2,1‡ Sitagliptin 100 mg
jednou denně přidán ke
stávající léčbě
inzulinem
8,7 -0,6¶ -0,6‡,¶ * Populace všech léčených pacientů † Průměrné hodnoty získané metodou nejmenších čtverců upravené s ohledem na stav před antihyperglykemickou léčbou a na
výchozí hodnotu.
‡ p<0,001 v porovnání s placebem nebo placebem + kombinační léčbou.
§ HbA1c ǁHbA1c # HbA1c ¶ Průměrná hodnota získaná metodou nejmenších čtverců upravená podle používání metforminu při Návštěvě 1 inzulinu při Návštěvě 1 Interakce podle strata léčby
Byla navržena 24týdenní, aktivním komparátorem účinnosti a bezpečnosti sitagliptinu v dávce 100 mg jednou denně s metforminem a cvičení a neléčených antidiabetiky metforminu byla přibližně 1 900 mg za den. Snížení HbA1c z průměrných výchozích hodnot 7,2 %
bylo -0,43 % u sitagliptinu a -0,57 % u metforminu Protocol Analysissouvisející s léčivem u pacientů léčených sitagliptinem byla 2,7 % v porovnání s 12,6 % u pacientů
léčených metforminem. Incidence hypoglykemie nebyla mezi léčenými skupinami významně odlišná
hodnot
Ve studii porovnávající účinnost a bezpečnost přidání 100 mg sitagliptinu jednou denně nebo glipizidu
v monoterapii byl při snižování HbA1c sitagliptin podobný glipizidu. Průměrná dávka glipizidu použitá
ve srovnávací skupině byla během studie 10 mg za den s přibližně 40 % pacientů, kteří vyžadovali
dávku glipizidu ≤ 5 mg/den. Ve skupině léčené sitagliptinem však léčbu kvůli nedostatečné účinnosti
ukončilo více pacientů než ve skupině léčené glipizidem. Pacienti léčení sitagliptinem vykazovali
významný průměrný pokles tělesné hmotnosti oproti jejím výchozím hodnotám, zatímco u pacientů
léčených glipizidem došlo k významnému zvýšení tělesné hmotnosti studii byl poměr proinzulinu k inzulinu, což je marker účinnosti syntézy a uvolňování inzulinu,
zlepšen u léčby sitagliptinem a zhoršen u léčby glipizidem. Incidence hypoglykemie ve skupině léčené
sitagliptinem
Byla navržena 24týdenní, placebem kontrolovaná studie zahrnující 660 pacientů s cílem vyhodnotit
inzulin šetřící účinnost a bezpečnost sitagliptinu glargin s metforminem Výchozí hodnota HbA1c byla 8,74 % a základní dávka inzulinu byla 37 IU/den. Pacienti byli
instruováni, aby titrovali svou dávku inzulinu glargin na základě hodnot glukózy nalačno získaných
z testů krve odebrané z prstu. Ve 24. týdnu bylo zvýšení denní dávky inzulinu o 19 IU/den u pacientů
léčených sitagliptinem a o 24 IU/den u pacientů léčených placebem. Snížení HbA1c u pacientů
léčených sitagliptinem a inzulinem u pacientů léčených placebem a inzulinem [95% interval spolehlivosti: -0,60; -0,29]. Incidence hypoglykemie byla 25,2 % u pacientů léčených
sitagliptinem a inzulinem inzulinem ve skupině užívající placebo, kteří zaznamenali 3 a více případů hypoglykemie Nebyl zjištěn žádný rozdíl ve výskytu závažné hypoglykemie.

U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin byla provedena studie porovnávající
sitagliptin v dávce 25 nebo 50 mg jednou denně s glipizidem v dávce 2,5 až 20 mg/den. Tato studie
zahrnovala 423 pacientů s chronickou poruchou funkce ledvin filtrace < 50 ml/minu sitagliptinu a -0,64 % u glipizidu Protocol Analysisjednou denně obecně podobný profilu pozorovanému v jiných studiích monoterapie u pacientů
s normální funkcí ledvin. Incidence hypoglykemie ve skupině léčené sitagliptinem významně nižší, než ve skupině léčené glipizidem skupinami, pokud jde o změnu výchozí tělesné hmotnosti
Jiná studie porovnávající sitagliptin v dávce 25 mg jednou denně s glipizidem v dávce 2,5 až
20 mg/den byla provedena u 129 pacientů s ESRD, kteří byli na dialýze. Po 54 týdnech bylo průměrné
snížení výchozích hodnot HbA1c -0,72 % u sitagliptinu a -0,87 % u glipizidu V této studii byl profil
účinnosti a bezpečnosti sitagliptinu v dávce 25 mg jednou denně obecně podobný profilu
pozorovanému v jiných studiích monoterapie u pacientů s normální funkcí ledvin. Incidence
hypoglykemie se mezi léčenými skupinami významně nelišila
V další studii zahrnující 91 pacientů s diabetem 2. typu a chronickou poruchou funkce ledvin
50 mg jednou denně obecně podobná jako u placeba. Navíc po 12 týdnech bylo průměrné snížení
HbA1c placebo -3,0 mg/dlledvin
Studie TECOS byla randomizovaná studie, do níž bylo celkem zařazeno 14 671 pacientů s HbA1c mezi
6,5 % a 8,0 % a s potvrzeným kardiovaskulárním onemocněním. Pacientům byl podáván sitagliptin
≥ 30 a < 50 ml/min/1,73 m2standardní hladiny HbA1c a na kardiovaskulární rizikové faktory. Pacienti s eGFR
< 30 ml/min/1,73 m2 do studie nemohli být zařazeni. Populace zařazená do studie zahrnovala
004 pacientů ve věku ≥ 75 let a 3 324 pacientů s poruchou funkce ledvin

V průběhu studie byl celkový odhadovaný průměrný rozdíl v HbA1c mezi skupinami se sitagliptinem
a placebem 0,29 %
Primární složený kardiovaskulární cíl byl první výskyt kardiovaskulárního úmrtí, nefatální infarkt
myokardu, nefatální cévní mozková příhoda nebo hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris.
Sekundární kardiovaskulární cíle zahrnovaly první výskyt kardiovaskulárního úmrtí, nefatální infarkt
myokardu, nefatální cévní mozkovou příhodu; první výskyt jednotlivých složek primárního složeného
cíle; úmrtí z jakékoli příčiny; hospitalizaci pro městnavé srdeční selhání.

Po mediánu následného sledování 3 roky sitagliptin přidaný k běžné léčbě nezvýšil ve srovnání
s běžnou léčbou bez sitagliptinu u pacientů s diabetem 2. typu riziko závažných kardiovaskulárních
nežádoucích účinků nebo riziko hospitalizace kvůli srdečnímu selhání
Tabulka 3: Výskyt příhod složeného kardiovaskulárního cíle a klíčových sekundárních cílů

Sitagliptin 100 mg Placebo
Poměr rizik
p-
hodnota蘀 
n
Incidence na
㄰roků* 
n
Incidence na
㄰roků* 
Analýza vPočet pacientů0,cíl
úmrtí, nefatální
infarkt myokardu,
nefatální cévní
mozková příhoda
nebo hospitalizace
pro nestabilní
anginu pectoris⠀cíl
úmrtí, nefatální
infarkt myokardu
nebo nefatální
cévní mozková
příhodaKardiovaskulární
úmrtí 
⠀㔬㌶㘠
⠀㔬〩ㄬ〳 
⠀〬㠹Každý i湦浹〬⠀〬mozková příhoda
⠀〬㤷 
⠀〬瀀散⠀ㄬ㘩ᄁ㤠
⠀ㄬ㠩〬㤰 
⠀〬㜰příčiny 
⠀㜬㔩㔳㜠
⠀㜬㌩ㄬ〱 
⠀〬㤰srdeční selhání蜀 
⠀㌬ㄩ⠀㌬ㄩㄬ〰 
⠀〬⨠na celkový počet paciento-roků následného sledování† Na základě Coxova modelu stratifikovaného po regionech. Pro složené cíle odpovídají p-hodnoty testu non-inferiority,
který měl ukázat, že poměr rizik v míře rizika.
‡ Analýza hospitalizace pro srdeční selhání byla upravena pro anamnézu srdečního selhání při zahájení studie.

Pediatrická populace
Byla provedena 54týdenní dvojitě zaslepená studie k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti sitagliptinu
v dávce 100 mg jednou denně u pediatrických pacientů kteří nebyli léčeni anti-hyperglykemickou terapií po dobu minimálně 12 týdnů do 10 %Pacienti byli randomizováni do léčebných skupin užívajících sitagliptin 100 mg jednou denně nebo
placebo po dobu 20 týdnů.

Průměrná výchozí hladina HbA1c byla 7,5 %. Léčba sitagliptinem v dávce 100 mg neposkytla
po 20 týdnech signifikantní zlepšení HbA1c. Snížení HbA1c u pacientů léčených sitagliptinem bylo 0,0 % ve srovnání s 0,2 % u pacientů léčených placebem -0,7; 0,3