Sintonyn Bezpečnost (v těhotenství)

Na základě preklinického toxikologického profilu každé ze složek se neočekává zhoršení toxicity
přípravku obsahujícího kombinaci obou látek, protože cílem působení každé z látek jsou rozdílné
orgány, tj. ledviny u olmesartan-medoxomilu a srdce u amlodipinu.

Ve tříměsíční studii toxicity po opakovaném perorálním podávání kombinace olmesartan-
medoxomil/amlodipin potkanům byly pozorovány následující změny: snížení krevního obrazu
červených krvinek a změny ledvin, obojí by mohlo být vyvoláno olmesartan-medoxomilem; změny
střev (dilatace lumen a difúzní zbytnění sliznice ilea a colon), nadledvinek (hypertrofie glomerulárních
kortikálních buněk a vakuolizace fascikulárních kortikálních buněk) a hypertrofie mlékovodů v prsní
žláze, což by mohlo být vyvoláno amlodipinem. Tyto změny nezvyšovaly dříve hlášenou ani existující
toxicitu jednotlivých složek, ani nevyvolávaly nové toxické působení. Synergické toxické působení
nebylo pozorováno.

Olmesartan-medoxomil (léčivá látka přípravku Sintonyn)
Ve studiích chronické toxicity u potkanů a psů vykazoval olmesartan-medoxomil účinky podobné
účinkům jiných antagonistů AT1 receptorů a ACE inhibitorů: zvýšení močoviny a kreatininu v krvi,
snížení hmotnosti srdce, snížení některých ukazatelů červených krvinek (počet erytrocytů,
hemoglobin, hematokrit), histologické indikace poškození ledvin (regenerační léze epitelu ledvin,
zbytnění bazální membrány, dilatace tubulů). Tyto nežádoucí účinky způsobené farmakologickým
působením olmesartan-medoxomilu se vyskytly také v preklinických studiích u jiných antagonistů
AT1 receptorů a ACE inhibitorů a mohou být sníženy současným perorálním podáváním chloridu
sodného. U obou živočišných druhů bylo zaznamenáno zvýšení aktivity reninu v plasmě a
hypertrofie/hyperplasie juxtaglomerulárních buněk ledvin. Zdá se, že tyto změny, které jsou typickým
skupinovým efektem u ACE inhibitorů a antagonistů AT1 receptorů, nejsou klinicky relevantní.

Stejně jako u jiných antagonistů AT1 receptorů bylo zjištěno, že olmesartan-medoxomil zvyšuje
incidenci zlomů chromozomů v buněčných kulturách in vitro. V několika in vivo studiích, ve kterých
byly použity velmi vysoké dávky olmesartan-medoxomilu (až 2000 mg/kg), nebyly žádné významné
účinky pozorovány. Souhrnná data z komplexního programu testování genotoxicity naznačují, že
olmesartan velmi pravděpodobně nemá v podmínkách klinického použití genotoxické účinky.
Ve dvouleté studii na potkanech ani v šestiměsíčních studiích karcinogenity na transgenních myších
nebyl olmesartan-medoxomil karcinogenní.

Ve studiích reprodukční toxicity na potkanech olmesartan-medoxomil neovlivňoval plodnost a nebyly
zaznamenány ani žádné známky teratogenního působení. Jako u jiných antagonistů angiotenzinu II
bylo přežití potomků po expozici olmesartan-medoxomilem sníženo a po expozici samic v pozdní fázi
březosti a během kojení byla zaznamenána dilatace ledvinové pánvičky. Jako u jiných antihypertenziv
bylo prokázáno, že olmesartan-medoxomil je toxičtější pro březí samice králíků než pro březí samice
potkanů, avšak známky fetotoxického působení nebyly pozorovány.

Amlodipin (léčivá látka přípravku Sintonyn)
Reprodukční toxikologie
Reprodukční studie provedené na potkanech a myších při podávání dávek přibližně 50krát vyšších
než je maximální doporučená dávka pro člověka (počítáno mg/kg) prokázaly opoždění porodu,
prodloužení trvání porodu a snížené přežívání mláďat.

Poruchy fertility
Vliv na fertilitu potkanů, kterým byl podáván amlodipin (samci 64 dnů a samice 14 dnů před pářením)
v dávkách až 10 mg/kg/den (osminásobek * maximální doporučené dávky pro člověka 10 mg na
mg/m2), nebyl zaznamenán. V jiné studii na potkanech, ve které samci potkanů dostávali amlodipin
besilát po dobu 30 dnů v dávce srovnatelné s dávkou v mg/kg pro člověka, byl zjištěn pokles folikuly-
stimulujícího hormonu v plasmě a testosteronu a také snížení hustoty spermatu a počtu zralých
spermatid a Sertoliho buněk.

Kancerogenita, mutagenita
U potkanů a myší, kterým byl amlodipin podáván v potravě po dobu 2 let v koncentracích
vypočtených tak, aby byly zajištěny denní dávky 0,5, 1,25 a 2,5 mg/kg/den, nebyla kancerogenita
prokázána. Nejvyšší dávka (pro myši a obdobně pro potkany dvojnásobek * maximální doporučené
klinicky používané dávky 10 mg na mg/m2) byla blízká maximální tolerované dávce myší, nikoli však
potkanů.
Studie mutagenity neodhalily žádný vliv spojený s podáváním léčiva na geny ani chromosomy.
*Založeno na váze pacienta 50 kg