Simebetes Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva k terapii diabetu, kombinace perorálních antidiabetik
ATC kód: A10BD
Sitagliptin/metformin kombinuje dva antidiabetické léčivé přípravky s komplementárními mechanismy
účinku s cílem zlepšit kontrolu glykemie u pacientů s diabetem typu 2: sitagliptin, což je inhibitor
dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4), a metformin-hydrochloridu, který patří do třídy biguanidů.

Sitagliptin
Mechanismus účinku
Sitagliptin je perorálně aktivní, účinný a vysoce selektivní inhibitor enzymu dipeptidylpeptidázy (DPP-4), určený k léčbě diabetu typu 2. Inhibitory DPP-4 jsou třídou léčiv, která působí
prostřednictvím zvýšení koncentrace inkretinu. Inhibicí enzymu DPP-4 sitagliptin zvyšuje hladiny
dvou známých aktivních inkretinových hormonů, glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1) a na
glukóze závislého inzulinotropního polypeptidu (glukose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP).
Inkretiny jsou součástí endogenního systému podílejícího se na fyziologické regulaci glukózové
homeostázy. Při normálních nebo zvýšených koncentracích glukózy v krvi zvyšují GLP-1 a GIP
syntézu inzulinu a jeho uvolňování z beta buněk pankreatu. GLP-1 rovněž snižuje sekreci glukagonu
z alfa buněk pankreatu, což vede ke snížené tvorbě glukózy v játrech. Pokud jsou hladiny glukózy
v krvi nízké, není uvolňování inzulinu stimulováno a tvorba glukagonu není potlačena. Sitagliptin je
účinným a vysoce selektivním inhibitorem enzymu DPP-4, přičemž v terapeutických koncentracích
neinhibuje blízce příbuzné enzymy DPP-8 nebo DPP-9. Sitagliptin se chemickou strukturou a
farmakologickým účinkem liší od analogů GLP-1, inzulinu, derivátů sulfonylmočoviny nebo
meglitinidů, biguanidů, agonistů gama receptorů aktivovaných proliferátory peroxizomů (PPARγ),
inhibitorů alfa-glukosidázy a analogů amylinu.

Ve dvoudenní studii u zdravých dobrovolníků sitagliptin samotný zvyšoval koncentrace aktivního
GLP-1, zatímco metformin samotný zvyšoval koncentrace aktivního i celkového GLP-1 podobnou
měrou. Současné podání sitagliptinu a metforminu mělo aditivní účinek na koncentrace aktivního
GLP-1. Sitagliptin, nikoli však metformin, zvyšoval koncentrace aktivního GIP.

11
Klinická účinnost a bezpečnost
Celkově sitagliptin kompenzoval glykemii při užívání v monoterapii nebo při kombinované léčbě
u dospělých pacientů s diabetem 2. typu.

V klinických hodnoceních sitagliptin v monoterapii lépe upravoval glykemii a významně snižoval
hladinu hemoglobinu A1c (HbA1c) a glukózy na lačno a po jídle. Snížení hladiny glukózy v plazmě
na lačno (fasting plasma glucose, FPG) bylo pozorováno po 3 týdnech, což byl první čas, kdy bylo
FPG měřeno. Pozorovaná incidence hypoglykemie u pacientů léčených sitagliptinem byla podobná
jako u placeba. Tělesná hmotnost se při léčbě sitagliptinem oproti výchozím hodnotám nezvýšila.
Byla pozorována zlepšení zástupných kritérií hodnocení funkce beta buněk, včetně HOMA-β
(Homeostasis Model Assessment-β), poměru proinzulinu k inzulinu a měření citlivosti beta buněk
pomocí testu tolerance jídla s častým odebíráním vzorků (frequently-sampled meal tolerance test).

Studie sitagliptinu v kombinaci s metforminem
Ve 24týdenní, placebem kontrolované klinické studii, s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost
přidávání sitagliptinu v dávce 100 mg jednou denně ke stávající léčbě metforminem, poskytl
sitagliptin v porovnání s placebem významná zlepšení glykemických parametrů. Změna tělesné
hmotnosti ve srovnání s výchozími hodnotami byla u pacientů léčených sitagliptinem i placebem
podobná. V této studii byla incidence hypoglykemií hlášených u pacientů léčených sitagliptinem
nebo placebem podobná.

Ve 24týdenní, placebem kontrolované faktoriální klinické studii zahajovací léčby vedlo podávání
sitagliptinu v dávce 50 mg dvakrát denně v kombinaci s metforminem (500 mg nebo 1000 mg
dvakrát denně) v porovnání s kteroukoli z monoterapií k významnému zlepšení glykemických
parametrů.
Pokles tělesné hmotnosti u kombinace sitagliptinu a metforminu byl podobný jako pokles
u metforminu samotného nebo u placeba; u pacientů léčených sitagliptinem samotným nedošlo ve
srovnání s výchozími hodnotami k žádné změně. Incidence hypoglykemie byla ve všech léčených
skupinách podobná.

Studie sitagliptinu v kombinaci s metforminem a derivátem sulfonylmočoviny
Byla navržena 24týdenní, placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost
sitagliptinu (100 mg jednou denně) přidaného ke glimepiridu (samotnému nebo v kombinaci
s metforminem). Přidání sitagliptinu ke glimepiridu a metforminu vedlo k významnému zlepšení
glykemických parametrů.
U pacientů léčených sitagliptinem došlo v porovnání s pacienty léčenými placebem k mírnému
přírůstku tělesné hmotnosti (+1,1 kg).

Studie sitagliptinu v kombinaci s metforminem a agonistou PPARγ
Byla navržena 26týdenní, placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost
sitagliptinu (100 mg jednou denně) přidaného ke kombinaci pioglitazonu a metforminu. Přidání
sitagliptinu k pioglitazonu a metforminu poskytlo významná zlepšení glykemických parametrů.
Změny výchozích hodnot tělesné hmotnosti byly u pacientů léčených sitagliptinem v porovnání
s pacienty léčenými placebem podobné. Incidence hypoglykemie byla u pacientů léčených
sitagliptinem nebo placebem rovněž podobná.

Studie sitagliptinu v kombinaci s metforminem a inzulinem
Byla navržena 24týdenní, placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost
sitagliptinu (100 mg jednou denně) přidaného k inzulinu (v ustálené dávce po dobu nejméně týdnů) s metforminem nebo bez něj (nejméně 1500 mg). U pacientů, užívajících premixovaný
inzulin, byla průměrná denní dávka 70,9 U/den. U pacientů, užívajících nepremixovaný inzulin
(střednědobě/dlouhodobě působící), byla průměrná dávka 44,3 U/den. Data od 73 % pacientů, kteří
rovněž užívali metformin, jsou uvedena v Tabulce 2. Přidání sitagliptinu k inzulinu poskytlo
významná zlepšení glykemických parametrů. V žádné ze skupin nedošlo k významné změně
výchozích hodnot tělesné hmotnosti.

Tabulka 2: Výsledky HbA1c v placebem kontrolovaných studiích kombinované léčby
12
sitagliptinem a metforminem*


Studie

Střední
hodnota
výchozí
hodnoty
HbA1c
(%)
Střední změna
HbA1c (%)ve
srovnání s výchozí
hodnotou
Střední změna
hodnotyHbA1c (%),
upravená podle placeba
(95% interval
spolehlivosti)

Sitagliptin 100 mg
jednou denně přidaný
ke stávající léčbě
metforminemII
(N = 453)

8,
-0,7† -0,7†,‡
(-0,8, -0,5)
Sitagliptin 100 mg
jednou
denně přidaný ke
stávající léčbě
glimepiridem +
metforminemII
(N = 115)


8,
-0,6†

-0,9†,‡
(-1,1, -0,7)
Sitagliptin 100 mg
jednou denně přidaný ke
stávající léčbě
pioglitazonem +
metforminem¶
(N = 152)

8,
-1,2†

-0,7†,‡
(-1,0, -0,5)
Sitagliptin 100 mg
jednou denně přidaný
ke stávající léčbě
inzulinem +
metforminemII
(N = 223)

8,
-0,7§

-0,5§,‡
(-0,7, -0,4)
Zahajovací léčba
(dvakrát denně)II:
sitagliptin 50 mg +
metformin 500 mg
(N = 183)


8,
-1,4†

-1,6†,‡
(-1,8, -1,3)
Zahajovací léčba (dvakrát
denně)II:
sitagliptin 50 mg +
metformin 1000 mg
(N = 178)
8,8 -1,9† -2,1†,‡
(-2,3, -1,8)
* Celá populace léčených pacientů (analýza podle původního léčebného záměru (intentiont-to-treat analysis)).
† Střední hodnoty získané metodou nejmenších čtverců, upravené podle stavu předchozí antidiabetické léčby a výchozí
hodnoty.
‡ p < 0,001 v porovnání s placebem nebo placebem + kombinovanou léčbou.
II HbA1c (%) ve 24. týdnu.
¶ HbA1c (%) ve 26. týdnu.
§ Střední hodnota získaná metodou nejmenších čtverců, upravená podle používání inzulinu při Návštěvě 1 (premixovaný vs.
nepremixovaný [střednědobě nebo dlouhodobě působící]), a výchozí hodnota.
V 52týdenní studii porovnávající účinnost a bezpečnost přidání sitagliptinu v dávce 100 mg jednou
denně nebo glipizidu (derivát sulfonylmočoviny) u pacientů s nedostatečnou úpravou glykemie při
podávání metforminu v monoterapii snižoval sitagliptin HbA1c (v 52. týdnu byla střední hodnota
změny výchozích hodnot -0,7 %, přičemž výchozí hodnota HbA1c byla v obou skupinách přibližně
7,5 % (DCCT)) podobně jako glipizid. Střední hodnota dávky glipizidu používané v porovnávací
skupině byla 10 mg za den, přičemž přibližně 40 % pacientů vyžadovalo během studie dávku
glipizidu ≤ 5 mg/den. Ve skupině léčené sitagliptinem však léčbu v důsledku nedostatečného
účinku ukončilo více pacientů, než ve skupině léčené glipizidem. Pacienti léčení sitagliptinem
vykazovali významnou střední hodnotu poklesu tělesné hmotnosti v porovnání s výchozí hodnotou
13
(-1,5 kg) v porovnání s významným přírůstkem tělesné hmotnosti u pacientů, kterým byl podáván
glipizid (+1,1 kg). V této studii se u sitagliptinu zlepšil poměr proinzulinu k inzulinu, což je
marker účinnosti syntézy a uvolňování inzulinu, a při léčbě glipizidem se zhoršil. Incidence
hypoglykemie byla ve skupině léčené sitagliptinem (4,9 %) významně nižší, než ve skupině léčené
glipizidem (32,0 %).

Byla navržena 24týdenní, placebem kontrolovaná studie zahrnující 660 pacientů s cílem
vyhodnotit inzulin šetřící účinnost a bezpečnost sitagliptinu (100 mg jedenkrát denně) přidaného
k inzulinu glargin s metforminem (nejméně 1500 mg) nebo bez něj v průběhu intenzifikace
inzulinové terapie. U pacientů užívajících metformin byla výchozí hodnota HbA1c 8,70 % a
základní dávka inzulinu byla 37 IU/den. Pacienti byli instruováni, aby titrovali svou dávku
inzulinu glargin podle hodnot glukózy nalačno, získaných z vyšetření krve odebrané z prstu.
U pacientů užívajících metformin bylo ve 24. týdnu zvýšení denní dávky inzulinu o 19 IU/den
u pacientů léčených sitagliptinem a o 24 IU/den u pacientů léčených placebem. Snížení HbA1c
u pacientů léčených sitagliptinem, metforminem a inzulinem bylo -1,35 % v porovnání s -0,90 %
u pacientů léčených placebem, metforminem a inzulinem, což je rozdíl o -0,45 % [95% interval
spolehlivosti: -0,62, -0,29]. Incidence hypoglykemie byla 24,9 % u pacientů léčených
sitagliptinem, metforminem a inzulinem a 37,8 % u pacientů léčených placebem, metforminem a
inzulinem. Rozdíl byl způsoben především vyšším procentem pacientů ve skupině užívající
placebo, kteří zaznamenali 3 a více případů hypoglykemie (9,1 versus 19,8 %). Nebyl zjištěn
žádný rozdíl ve výskytu závažné hypoglykemie.

Metformin
Mechanismus účinku
Metformin je biguanid s antidiabetickými účinky, který snižuje jak bazální, tak postprandiální
hladinu glukózy v plazmě. Nestimuluje sekreci inzulinu, a tudíž nenavozuje hypoglykemii.

Metformin může působit prostřednictvím třech mechanismů:
- snížením tvorby glukózy v játrech inhibicí glukoneogeneze a glykogenolýzy
- ve svalech mírným zvýšením citlivosti vůči inzulinu, čímž zlepšuje vychytávání a utilizaci
glukózy na periferii
- zpožděním absorpce glukózy ve střevě.

Metformin působením na glykogensyntetázu stimuluje intracelulární syntézu glykogenu.
Metformin zvyšuje transportní kapacitu specifických typů membránových přenašečů glukózy
(GLUT-1 a GLUT-4).

Klinická účinnost a bezpečnost
U lidí má metformin nezávisle na svém působení na glykemii výhodné účinky na lipidový
metabolismus. Tato skutečnost byla prokázána v terapeutických dávkách v kontrolovaných,
střednědobých nebo dlouhodobých klinických studiích: metformin snižuje hladinu celkového
cholesterolu, LDL-cholesterolu a triglyceridů.

Prospektivní randomizovaná studie (UKPDS) vedla ke stanovení dlouhodobých přínosů
intenzivní úpravy glykemie u diabetu typu 2. Analýza výsledků u pacientů s nadváhou
léčených metforminem poté, co selhala dietní opatření samotná, ukázala:
- významné snížení absolutního rizika diabetických komplikací u skupiny léčené
metforminem (29,8 příhod/1000 paciento-roků) proti skupině léčené pouze dietou
(43,3 příhod/1000 paciento-roků, p = 0,0023) a proti skupinám léčeným derivátem
sulfonylmočoviny nebo inzulinem v monoterapii: 40,1 příhod/1000 paciento-roků,
p=0,- významné snížení absolutního rizika veškeré mortality související s diabetem:
metformin 7,5 příhod/1000 paciento-roků, dieta samotná 12,7 příhod/1000 paciento-
roků, p = 0,- významné snížení absolutního rizika celkové mortality: metformin 13,5 příhod/paciento-roků proti skupině léčené dietou samotnou: 20,6 příhod/1 000 paciento-
roků, p = 0,011 a proti skupinám léčeným derivátem sulfonylmočoviny nebo
14
inzulinem v monoterapii: 18,9 příhod/1000 paciento-roků, p = 0,- významné snížení absolutního rizika infarktu myokardu: metformin: 11 příhod/paciento-roků, dieta samotná: 18 příhod/1 000 paciento-roků, p = 0,01.

Studie TECOS byla randomizovaná studie, do níž bylo celkem zařazeno 14671 pacientů
s HbA1c mezi 6,5 % a 8,0 % a s potvrzeným kardiovaskulárním onemocněním. Pacientům
byl podáván sitagliptin (7332 pacientů) v dávce 100 mg denně (nebo 50 mg denně, pokud
počáteční hodnota eGFR byla ≥ 30 a < 50 ml/min/1,73 m2) nebo placebo (7339 pacientů)
navíc k běžné léčbě se zaměřením na standardní hladiny HbA1c a na kardiovaskulární rizikové
faktory. Pacienti s eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 do studie nemohli být zařazeni. Populace
zařazená do studie zahrnovala 2004 pacientů ve věku ≥ 75 let a 3324 pacientů s poruchou
funkce ledvin (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2).

V průběhu studie byl celkový odhadovaný průměrný rozdíl v HbA1c mezi skupinami se
sitagliptinem a placebem 0,29 % (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27), p < 0,001.

Primární složený kardiovaskulární cíl byl první výskyt kardiovaskulárního úmrtí, nefatální infarkt
myokardu, nefatální cévní mozková příhoda nebo hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris.
Sekundární kardiovaskulární cíle zahrnovaly první výskyt kardiovaskulárního úmrtí, nefatální
infarkt myokardu, nefatální cévní mozkovou příhodu; první výskyt jednotlivých složek primárního
složeného cíle; jakékoli úmrtí; hospitalizaci pro městnavé srdeční selhání.

Po mediánu následného sledování 3 roky sitagliptin přidaný k běžné léčbě nezvýšil ve srovnání
s běžnou léčbou bez sitagliptinu u pacientů s diabetes mellitus 2. typu riziko závažných
kardiovaskulárních nežádoucích účinků nebo riziko hospitalizace kvůli srdečnímu selhání
(Tabulka 3).

Tabulka 3: Výskyt příhod složeného kardiovaskulárního cíle a klíčových sekundárních cílů

Sitagliptin 100 mg Placebo




Hazard
Ratio (95%
CI)





p-
hodnot
a†





N (%)

Inciden
ce na
pacient
o-
roků*





N (%)

Inciden
ce na
pacient
o-
roků*
Analýza v populaci všech zařazených pacientů
Počet pacientů 7332 7339
Primární složený cíl
(Kardiovaskulární úmrtí,
nefatální infarkt myokardu,
nefatální cévní mozková
příhoda nebo hospitalizace
pro nestabilní anginu
pectoris)




(11,4)




4,



(11,6)




4,0,98 (0,89–1,08) <0,Sekundární složený cíl
(Kardiovaskulární úmrtí,
nefatální infarkt myokardu
nebo nefatální cévní
mozková příhoda)



(10,2)



3,


(10,2)



3,


0,99 (0,1,10)



<0,Sekundární příhody
Kardiovaskulární úmrtí 380 (5,2) 1,7 366 (5,0) 1,7 1,03 (0,89-1,19) 0,Každý infarkt myokardu
(fatální i nefatální)

(4,1)

1,
(4,3)

1,
0,95 (0,1,11)

0,Každá cévní mozková
příhoda (fatální i nefatální)
(2,4)
0,8 (2,5)
0,9 0,97 (0,1,19)
0,15
Hospitalizace pro
nestabilní anginu
pectoris

(1,6)

0,
(1,8)

0,
0,90 (0,1,16)

0,Úmrtí z jakékoli příčiny 547 (7,5) 2,5 537 (7,3) 2,5 1,01 (0,90–1,14) 0,Hospitalizace pro srdeční
selhání‡
(3,1)
1,1 (3,1)
1,1 1,00 (0,1,20)
0,* Incidence na 100 paciento-roků je počítána: 100 x (celkový počet pacientů s ≥ 1 příhodou během určitého období expozice
na celkový počet paciento-roků následného sledování).
† Na základě Coxova modelu stratifikovaného po regionech. Pro složené cíle odpovídají p-hodnoty testu non-inferiority,
který měl ukázat, že hazard ratio je nižší než 1,3. Pro všechny ostatní cíle odpovídá p-hodnota testu rozdílů v hazard ratio.
‡ Analýza hospitalizace pro srdeční selhání byla upravena pro anamnézu srdečního selhání při zahájení studie.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předkládat výsledky
studií provedených s kombinací sitagliptin/metformin u všech podsouborů pediatrické populace
s diabetem mellitus 2. typu (ohledně informací o pediatrickém použití viz bod 4.2).

Bezpečnost a účinnost přidání sitagliptinu u pediatrických pacientů ve věku od 10 do 17 let
s diabetem 2. typu a nedostatečnou kontrolou glykémie při podávání metforminu s inzulinem
nebo bez něj byla hodnocena ve dvou studiích během 54 týdnů. Přidání sitagliptinu (podávaného
jako sitagliptin + metformin nebo sitagliptin + metformin v lékové formě s prodlouženým
uvolňováním (XR)) bylo srovnáváno s přidáním placeba k metforminu nebo metforminu XR.

Zatímco při společné analýze těchto 2 studií byla prokázána superiorita při snížení HbA1c po
20 týdnech pro podávání sitagliptinu + metforminu / sitagliptinu + metforminu XR v porovnání
s metforminem, výsledky z jednotlivých studií nebyly konzistentní. Kromě toho nebyla po
54 týdnech pozorována vyšší účinnost podávání sitagliptinu + metforminu / sitagliptinu
+ metforminu XR v porovnání s metforminem. Proto sitagliptin/metformin nemá být používán
u pediatrických pacientů ve věku od 10 do 17 let z důvodu nedostatečné účinnosti (ohledně
informací o pediatrickém použití viz bod 4.2).