Simdax Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Všeobecně
Farmakokinetika levosimendanu je lineární při dávkovacím schématu 0,05-0,2 μg/kg/min.

Distribuce
Distribuční objem levosimendanu (Vss) je přibližně 0,2 l/kg. Levosimendan se z 97-98% váže na
plazmatické bílkoviny, zejména na albumin. Síla vazby na proteiny činí u metabolitu OR-v průměru 39% a u OR-1896 průměrně 42%.

Biotransformace
Levosimendan se zcela metabolizuje a do moči a stolice se vylučuje pouze zanedbatelné množství
nezměněné mateřské látky. Levosimendan se primárně metabolizuje konjugací na cyklický nebo
N-acetylovaný cysteinylglycin a konjugáty cysteinu. Přibližně 5% dávky se metabolizuje ve střevě
redukcí na aminofenylpyridazon (OR-1855), který je po reabsorbci metabolizován
N-acetyltransferázou na aktivní metabolit (OR-1896). Stupeň acetylace je geneticky podmíněn.
U rychlých acetylátorů je koncentrace metabolitu OR-1896 mírně vyšší než u pomalých acetylátorů.
Tento jev však nemá žádný dopad na klinický hemodynamický účinek při podání doporučovaných
dávek.

Jedinými, v systémové cirkulaci významněji detekovatelnými metabolity, které vznikají po užití
levosimendanu, jsou OR-1855 a OR-1896. In vivo dosahují tyto metabolity rovnováhy v důsledku
acetylačních a deacetylačních metabolických pochodů, jež jsou řízeny polymorfním enzymem, N-
acetyl transferázou-2. U pomalých acetylátorů převažuje metabolit OR-1855, kdežto u rychlých
acetylátorů převažuje metabolit OR-1896. Souhrn expozic těchto dvou metabolitů je u pomalých a
rychlých acetylátorů podobný, mezi těmito dvěma skupinami rovněž neexistuje žádný významný
rozdíl v hemodynamickými účincích. Prodloužené hemodynamické účinky (trvající až 7-9 dní po
ukončení 24 hodinové infuze přípravku Simdax) jsou přisuzovány těmto metabolitům.

Studie in vitro prokázaly, že levosimendan ani metabolity OR-1855 a OR-1896 neinhibují CYP1A2,
CYP2A6, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 nebo CYP3A4 v koncentracích, kterých je
dosaženo při podávání doporučovaných dávek. Kromě toho, levosimendan neinhibuje CYP1A1 a OR-
1855 ani OR-1896 neinhibují CYP2C8 a CYP2C9. Levosimendan byl prokázán jako inhibitor
CYP2C8 (viz bod 4.5). Výsledky studií lékových interakcí u lidí s warfarinem, felodipinem a
itrakonazolem potvrdily, že levosimendan neinhibuje CYP3A4 či CYP2C9 a že metabolismus
levosimendanu není ovlivněn inhibitory CYP3A.

Eliminace
Clearance levosimendanu je asi 3,0 ml/min/kg a biologický poločas asi 1 hodina. Do moče se vylučuje
54% a do stolice 44% dávky. Více než 95% dávky se vyloučí během jednoho týdne. Zanedbatelné
množství (<0,05% dávky) se vyloučí jako nezměněný levosimendan do moče. Cirkulující metabolity
OR-1855 a OR-1896 se tvoří a vylučují pomalu. Jejich vrcholové plazmatické koncentrace je
dosaženo asi za 2 dny po ukončení infuze s levosimendanem. Biologické poločasy metabolitů činí asi
75-80 hod. Aktivní metabolity levosimendanu, OR-1855 a OR-1896 procházejí konjugací nebo renální
filtrací a jsou vylučovány převážně v moči.

Zvláštní skupiny pacientů
Pediatrická populace:
Levosimendan by neměl být kvůli velmi omezeným zkušenostem podáván dětem a dospívajícím do let (viz bod 4.4).
Omezené údaje naznačují, že farmakokinetika levosimendanu po jedné dávce je u dětí (věk 3 měsíce
až 6 let) obdobná jako u dospělých. Farmakokinetika aktivních metabolitů nebyla u dětí studována.

Pacienti s poruchou funkce ledvin:
Farmakokinetika levosimendanu byla studována u subjektů s různým stupněm renálního poškození,
jež netrpí srdečním selháním. Expozice levosimendanu byla podobná u subjektů s mírným až středně
těžkým renálním poškozením i u subjektů na hemodialýze, zatímco u subjektů s těžkým renálním
poškozením může být expozice levosimendanu lehce nižší.

Ve srovnání se zdravými subjekty se u subjektů s těžkým renálním poškozením a u pacientů na
hemodialýze se nevázáná frakce levosimendanu jevila jako lehce zvýšená a AUC metabolitů (OR-
1855 a OR-1896) byly vyšší, dosahovaly až 170%. Předpokládá se, že vliv mírného a středně těžkého
renálního poškození na farmakokinetiku OR-1855 a OR-1896 je nižší, než jak je tomu u těžkého
renálního poškození.

Levosimendan není možné odstranit dialýzou. Ačkoliv jsou OR-1855 a OR-1896 dialyzovatelné,
jejich dialyzační clearance jsou nízké (přibližně 8-23 ml/min) a samotný efekt 4-hodinové dialyzační
procedury na celkovou expozici těchto metabolitů je malý.

Pacienti s poruchou funkce jater:
Mezi zdravými subjekty a subjekty s mírným nebo středně těžkým stupněm cirhózy jater nebyly
nalezeny žádné rozdíly ve farmakokinetice levosimendanu nebo v jeho vazbě na proteiny.
Farmakokinetika levosimendanu, OR-1855 nebo OR-1896 jsou u zdravých subjektů a subjektů se
středně těžkým postižením jater (Child-Pugh třída B) podobné, s výjimkou eliminačních poločasů OR-
1855 a OR-1896, jež jsou lehce prodloužené u subjektů se středně těžkým poškozením jater.

Populační farmakokinetické analýzy:
Populační analýza neprokázala žádný vliv věku, etnického původu nebo pohlaví na farmakokinetiku
levosimendanu. Stejná analýza však odhalila, že distribuční objem a celková clearance závisí na
tělesné hmotnosti.