Saxenda Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva k terapii diabetu, analoga GLP-1 1Mechanismus účinku

Liraglutid je acylovaný analog lidského peptidu podobného glukagonu 1 aminokyselin s 97% homologií k endogennímu lidskému GLP-1. Liraglutid se váže na receptor GLP-
GLP-1 je fyziologický regulátor chuti k jídlu a příjmu potravy, ale přesný mechanismus účinku není
zcela jasný. Ve studiích na zvířatech vedla periferní aplikace liraglutidu k vychytávání ve specifických
oblastech mozku zapojených do regulace chuti k jídlu, kde liraglutid prostřednictvím specifické
aktivace GLP-1R zvyšoval klíčové signály sytosti a snižoval klíčové signály hladu, čímž docházelo ke
snižování tělesné hmotnosti.

Receptory GLP-1 jsou také přítomny v určitých oblastech srdce, cév, imunitního systému a ledvin. Na
myších modelech aterosklerózy liraglutid zabraňoval progresi aortálního plaku a redukoval zánětlivou
reakci v plaku. Kromě toho měl liraglutid přínosný účinek na lipidy v plazmě. Liraglutid neredukoval
velikost plaku u již vzniklých plaků.

Farmakodynamické účinky

Liraglutid snižuje tělesnou hmotnost u lidí především prostřednictvím ztráty tukové hmoty s relativní
redukcí viscerálního tuku, která je větší než ztráta podkožního tuku. Liraglutid reguluje chuť k jídlu
zvýšením pocitu plnosti a sytosti, zatímco snižuje pocit hladu a potenciální konzumaci jídla, čímž
dochází ke snížení příjmu potravy. Liraglutid nezvyšuje v porovnání s placebem výdej energie.

Liraglutid stimuluje sekreci inzulinu a snižuje sekreci glukagonu v závislosti na koncentraci glukózy,
což vede ke snížení hladiny glukózy na lačno i postprandiálně. Účinek na snížení hladiny glukózy je
více patrný u pacientů s prediabetem a diabetem v porovnání s pacienty s normoglykemií. Klinická
hodnocení naznačují, že liraglutid zlepšuje a udržuje funkce beta buněk podle modelu HOMA-B
a poměru proinzulinu k inzulinu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost a bezpečnost liraglutidu pro úpravu hmotnosti ve spojení se sníženým příjmem kalorií
a zvýšenou fyzickou aktivitou byly studovány ve čtyřech randomizovaných, dvojitě zaslepených,
placebem kontrolovaných klinických hodnoceních fáze 3, které se účastnilo celkem 5 358 dospělých
pacientů.

• Klinické hodnocení 1 s obezitou hypertenzí bylo rozděleno dle prediabetického stavu v době screeningu a dle výchozí hodnoty
BMI 56týdenní léčbě a 2 254 pacienti s prediabetem při screeningu byli randomizováni ke
160týdenní léčbě. Po obou léčebných periodách následovalo 12týdenní observační follow-up
období s vysazením léku/placeba. Základem léčby pro všechny pacienty byla změna životního
stylu v podobě diety omezující příjem energie a cvičení pod odborným vedením.
56týdenní část klinického hodnocení 1 hodnotila úbytek tělesné hmotnosti u všech 3 randomizovaných pacientů 160týdenní část klinického hodnocení 1 hodnotila u 2 254 randomizovaných pacientů
s prediabetem dobu do nástupu diabetu 2. typu • Klinické hodnocení 2 hmotnostní úbytek u 846 randomizovaných s nadváhou s nedostatečně kontrolovaným diabetem mellitem 2. typu či v kombinaci s metforminem, deriváty sulfonylurey, glitazonem a to buď s jediným z těchto
přípravků, nebo v jakékoliv kombinaci zde uvedeného.
• Klinické hodnocení 3 posuzující závažnost spánkové apnoe a hmotnostní úbytek u 359 randomizovaných
apnoí.
• Klinické hodnocení 4 posuzující zachování tělesné hmotnosti a hmotnostní úbytek u 422 randomizovaných
s předcházejícím úbytkem hmotnosti ≥5 % vyvolaným nízkokalorickou dietou.

Tělesná hmotnost

Ve všech studovaných skupinách bylo u obézních pacientů/pacientů s nadváhou dosaženo většího
hmotnostního úbytku s liraglutidem v porovnání s placebem. Napříč hodnocenými populacemi
dosáhlo větší procento pacientů ≥5% a >10% hmotnostního úbytku s liraglutidem než s placebem
zejména během prvního roku, a tento úbytek přetrvával po celou dobu 160 týdnů. V klinickém
hodnocení 4 si hmotnostní úbytek dosažený před zahájením léčby liraglutidem udrželo více pacientů
průběhu a kumulativní distribuci změny hmotnosti v tabulkách 4–8 a na obrázcích 1, 2 a 3.

Hmotnostní úbytek po 12 týdnech léčby 3,0 mg liraglutidu

Časní respondéři byli definováni jako pacienti, kteří léčebnou dávkou liraglutidu dávky a 12 týdnů na léčebné dávcečásti klinického hodnocení 1 dosáhlo 67,5 % účastníků hmotnostního úbytku ≥5 % po 12 týdnech.
V klinickém hodnocení 2 dosáhlo 50,4 % účastníků hmotnostního úbytku ≥5 % po 12 týdnech.
S pokračující léčbou liraglutidem se u 86,2 % těchto časných respondérů předpovídá dosažení
hmotnostního úbytku ≥5 % a u 51 % se předpovídá dosažení hmotnostního úbytku ≥10 % po 1 roce
léčby. Predikovaný průměrný hmotnostní úbytek u časných respondérů, kteří dokončili 1 rok léčby, je
11,2 % jejich výchozí tělesné hmotnosti hmotnostního úbytku <5 % po 12 týdnech na léčebné dávce liraglutidu bylo procento pacientů
nedosahujících hmotnostního úbytku ≥10 % po 1 roce 93,4 %.

Kontrola hladin glukózy v krvi

Léčba liraglutidem významně zlepšila glykemické parametry napříč podskupinami populací
s normoglykemií, prediabetem a onemocněním diabetes mellitus 2. typu. V 56týdenní části klinického
hodnocení 1 se u pacientů léčených liraglutidem vyvinul diabetes mellitus 2. typu u menšího počtu
léčby se tento stav zvrátil u většího počtu pacientů, u nichž došlo k nástupu diabetu mellitu 2. typu, posuzován jako doba do nástupu. Ve 160.
týdnu léčby byl diabetes mellitus 2. typu diagnostikován u 3 % pacientů léčených přípravkem Saxenda
a u 11 % pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Odhadovaný čas do nástupu diabetu mellitu 2. typu
byl u pacientů léčených liraglutidem v dávce 3,0 mg 2,7krát delší 3,9]
Kardiometabolické rizikové faktory

Léčba liraglutidem významně zlepšila systolický krevní tlak a obvod pasu v porovnání s placebem

Apnoe-hypopnoe index
Léčba liraglutidem významně snížila závažnost obstrukční spánkové apnoe vyhodnocené na základě
změny z výchozí hodnoty AHI v porovnání s placebem
Tabulka 4 Klinické hodnocení 1: Změny oproti výchozí hodnotě u tělesné hmotnosti, hladiny
glukózy v krvi a kardiometabolických parametrů v 56. týdnu
Saxenda
Placebo
Saxenda vs. placebo 
Tělesná hmotnostVýchozí hodnota, kg Průměrná změna v 56. týdnu, % Průměrná změna v 56. týdnu, kg CI-8,4 -2,8 -5,6** Procento pacientů s úbytkem ≥5 % tělesné
hmotnosti v 56. týdnu, % Procento pacientů stělesné hmotnosti v 56. týdnu, % CI32,8 10,1 4,3** Hladina glukózy v krvi
a kardiometabolické faktory
Výchozí
hodnota 
Změnahodnota 
ZměnaHbA1c, %FPG, mmol/lSystolický krevní tlak, mmHgDiastolický krevní tlak, mmHgObvod pasu, cmAnalýza celého souboru. U tělesné hmotnosti, HbA1c, FPG, krevního tlaku a obvodu pasu jsou výchozími
hodnotami průměry, změny od výchozí hodnoty v 56. týdnu jsou odhadované průměry a léčebné kontrasty v 56. týdnu jsou odhadované léčebné rozdíly. U části pacientů s úbytkem tělesné hmotnosti
≥5 />10 % jsou uváděny odhadované poměry pravděpodobnosti. Chybějící hodnoty po začátku byly přiřazeny
pomocí přenesených posledních pozorování. *p<0,05. **p<0,0001. CI = konfidenční interval. FPG = hladina
glukózy v plazmě na lačno. SD = směrodatná odchylka.

Tabulka 5 Klinické hodnocení 1: Změny oproti výchozí hodnotě u tělesné hmotnosti, hladiny
glukózy v krvi a kardiometabolických parametrů ve 160. týdnu

Saxenda Tělesná hmotnostVýchozí hodnota, kg
Průměrná změna ve 160. týdnu, % CI-6,2Průměrná změna ve 160. týdnu, kg  
Procento pacientů shmotnosti ve 160. týdnu, % Saxenda Procento pacientů s úbytkem >10 %
tělesné hmotnosti ve 160. týdnu, % CI24,4 9,
3,1**
Hladina glukózy v krvi
a kardiometabolické faktory
Výchozí
hodnota
Změnahodnota
ZměnaHbA1c, %  -  - -


6\VWROLFNê
'LDVWROLFNê2EYRG
$QDOê]Dhodnotami průměry, změny od výchozí hodnoty ve 160. týdnu jsou odhadované průměry a léčebné kontrasty ve 160. týdnu jsou odhadované léčebné rozdíly. U části pacientů s úbytkem tělesné
hmotnosti ≥5/>10 % jsou uváděny odhadované poměry pravděpodobnosti. Chybějící hodnoty po začátku byly
přiřazeny pomocí přenesených posledních pozorování **p<0,0001. CI = konfidenční interval. FPG = hladina
glukózy v plazmě na lačno. SD = směrodatná odchylka.


Změna
tělesné hmotnosti
 
Čas vPozorované hodnoty u 
Obrázek 1 Změna oproti výchozí hodnotě u tělesné hmotnosti

Kumulativ
ní četnost
 
Placebo 
Změna tělesné hmotnosti ⠥Přenesené poslední pozorováníObrázek 2 Kumulativní distribuce změny hmotnosti hodnocení
Tabulka 6 Klinické hodnocení 2: Změny oproti výchozí hodnotě u tělesné hmotnosti, hladiny
glukózy v krvi a kardiometabolických parametrů v 56. týdnu
Saxenda Tělesná hmotnostVýchozí hodnota, kg Průměrná změna v 56. týdnu, % Průměrná změna v 56. týdnu, kg Procento pacientů s úbytkem ≥5 % tělesné
hmotnosti v 56. týdnu, % Procento pacientů stělesné hmotnosti v 56. týdnu, % CI22,9 4,2 6,8** Hladina glukózy v krvi 
a kardiometabolické faktory
Výchozí
hodnota 
Změnahodnota 
ZměnaHbA1c, %FPG, mmol/lSystolický krevní tlak, mmHgDiastolický krevní tlak, mmHgObvod pasu, cmAnalýza celého souboru. U tělesné hmotnosti, HbA1c, FPG, krevního tlaku a obvodu pasu jsou výchozími
hodnotami průměry, změny od výchozí hodnoty v 56. týdnu jsou odhadované průměry a léčebné kontrasty v 56. týdnu jsou odhadované léčebné rozdíly. U části pacientů s úbytkem tělesné hmotnosti
≥5 />10 % jsou uváděny odhadované poměry pravděpodobnosti. Chybějící hodnoty po začátku byly přiřazeny
pomocí přenesených posledních pozorování. *p<0,05. **p<0,0001. CI = konfidenční interval. FPG = hladina
glukózy v plazmě na lačno. SD = směrodatná odchylka.

Tabulka 7 Klinické hodnocení 3: Změny oproti výchozí hodnotě u tělesné hmotnosti a indexu
apnoe-hypopnoe ve 32. týdnu
Saxenda Tělesná hmotnostVýchozí hodnota, kg Průměrná změna ve 32. týdnu, % Průměrná změna ve 32. týdnu, kg Procento pacientů s úbytkem ≥5 % tělesné
hmotnosti ve 32. týdnu, % Procento pacientů shmotnosti ve Výchozí
hodnota 
Změnahodnota 
ZměnaIndex apnoe-hypopnoe, příhody/hodina 49,0Analýza celého souboru. Výchozími hodnotami jsou průměry, změny od výchozí hodnoty ve 32. týdnu jsou
odhadované průměry CIpravděpodobnosti. Chybějící hodnoty po začátku byly přiřazeny pomocí přenesených posledních pozorování.
*p<0,05. **p<0,0001. CI = konfidenční interval. SD = směrodatná odchylka.

Tabulka 8 Klinické hodnocení 4: Změny oproti výchozí hodnotě u tělesné hmotnosti v 56. týdnu
Saxenda Výchozí hodnota, kg Průměrná změna v 56. týdnu, % Saxenda Průměrná změna v 56. týdnu, kg Procento pacientů s úbytkem ≥5 % tělesné
hmotnosti v 56. týdnu, % Procento pacientů shmotnosti vAnalýza celého souboru. Výchozími hodnotami jsou průměry, změny od výchozí hodnoty v 56. týdnu jsou
odhadované průměry U části pacientů s úbytkem tělesné hmotnosti ≥5/>10 % jsou uváděny odhadované poměry pravděpodobnosti.
Chybějící hodnoty po začátku byly přiřazeny pomocí přenesených posledních pozorování. **p<0,0001.
CI = konfidenční interval. SD = směrodatná odchylka.


Změna
tělesné hmotnosti
 
Čas vPozorované hodnoty unávštěvu 
 
Obrázek 3 Změna od randomizace v klinickém hodnocení
Před 0. týdnem byli pacienti léčeni pouze nízkokalorickou dietou a cvičením. V 0. týdnu byli pacienti
randomizováni do skupin užívajících buď přípravek Saxenda, nebo placebo.

Imunogenita

V souvislosti s potenciálně imunogenními vlastnostmi proteinových a peptidových léčivých přípravků
se mohou u pacientů léčených liraglutidem tvořit protilátky proti liraglutidu. V klinických
hodnoceních se u 2,5 % pacientů léčených liraglutidem vytvořily proti této látce protilátky. Tvorba
protilátek nebyla spojena se sníženou účinností liraglutidu.

Kardiov askulární zhodnocení

Závažné kardiovaskulární nežádoucí účinky posouzeny externí nezávislou skupinou odborníků a definovány jako nefatální infarkt myokardu,
nefatální cévní mozková příhoda a úmrtí z kardiovaskulární příčiny. Ve všech dlouhodobých
klinických hodnoceních s přípravkem Saxenda došlo k 6 MACE u pacientů léčených liraglutidem
a 10 MACE u pacientů užívajících placebo. Poměr rizik a 95% CI je 0,33 [0,12; 0,90] u liraglutidu
oproti placebu. V klinických hodnoceních fáze 3 bylo u liraglutidu pozorováno průměrné zvýšení
srdeční frekvence o 2,5 tepů za minutu hodnocenímiDlouhodobý klinický dopad tohoto průměrného zvýšení srdeční frekvence nebyl stanoven. Změna
srdeční frekvence byla po vysazení liraglutidu reverzibilní
Klinické hodnocení LEADER Cardiovascular Outcome Results2. typu. U výrazné většiny z těchto pacientů se projevilo kardiovaskulární onemocnění. Pacienti byli
randomizováni do větve léčené liraglutidem s denní dávkou až 1,8 mg s placebem
Délka expozice byla mezi 3,5 až 5 roky. Průměrný věk byl 64 let a průměrný BMI byl 32,5 kg/m2.
Průměrná výchozí hodnota HbA1c byla 8,7 a po třech letech se zlepšila o 1,2 % u pacientů ve větvi
s liraglutidem a o 0,8 % ve větvi s placebem. Primární cílový parametr byl čas od randomizace do
prvního výskytu jakékoli závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody z kardiovaskulární příčiny, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozková příhoda.

Liraglutid oproti placebu významně snižoval výskyt závažných nežádoucích kardiovaskulárních
příhod viz obrázek 4.


Pacient
i s příhodou
Čas od randomizace Pacienti v riziku
FAS: full analysis set Placebo
Liraglutid
HR: 0.87 95% CI 0.78; 0.p<0.001 pro non-inferioritu p=0.005 pro superioritu
Placebo Liraglutid 4672 4668 4587 4593 4473 4496 4352 4400 4237 4280 4123 4172 4010 4072 3914 3982 1543 1562 407
Obrázek 4 Čas do první MACE, graf dle Kaplan Meiera – FAS populace

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Saxenda u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě obezity o použití u dětí viz bod 4.2V dvojitě zaslepeném klinickém hodnocení porovnávajícím účinnost a bezpečnost přípravku Saxenda
ve srovnání s placebem při hmotnostním úbytku u dospívajících pacientů ve věku od 12 let s obezitou,
byl přípravek Saxenda po 56 týdnech léčby superiorní vůči placebu v redukci hmotnosti jako skóre standardní odchylky BMIVětší část pacientů dosáhla ≥5% a ≥10% snížení BMI u liraglutidu než u placeba, stejně jako většího
snížení průměrného BMI a tělesné hmotnosti s vysazením přípravku byl u liraglutidu v porovnání s placebem pozorován opětovný nárůst hmotnosti

Tabulka 9 Klinické hodnocení 4180: Změny oproti výchozí hodnotě u tělesné hmotnosti a BMI
v 56. týdnu a změna BMI SDS od 56. do 82. týdne
Saxenda BMI SDSVýchozí hodnota, BMI SDS Průměrná změna v 56. týdnu 56. týden, BMI SDS Průměrná změna od 56. do 82. týdne,
BMI SDS Tělesná hmotnost
Výchozí hodnota, kg Průměrná změna v 56. týdnu, %
-2,65 2,37 -5,01** Průměrná změna v 56. týdnu, kg
-2,26 2,25 -4,50** BMI
Výchozí hodnota, kg/m2 Průměrná změna v 56. týdnu, kg/m-1,39 0,19 -1,58** Podíl pacientů s ≥5% snížením
výchozího BMI v 56. týdnu, %
43,25 18,73 3,31** Podíl pacientů s ≥10% snížením
výchozího BMI v 56. týdnu, %
26,08 8,11 4,00** Analýza celého souboru. Pro BMI SDS, tělesnou hmotnost a BMI jsou výchozími hodnotami průměry, změny
od výchozí hodnoty v 56. týdnu jsou odhadované průměry jsou odhadované léčebné rozdíly. Pro BMI SDS, hodnota v 56. týdnu jsou průměry, změny od 56. do 82. týdne
jsou odhadované průměry U části pacientů, kteří ztratili ≥5 % / ≥10 % výchozího BMI, jsou uváděny odhadované poměry
pravděpodobnosti. Chybějící pozorování byla imputována z ramene s placebem na základě tzv. „jump to
a reference“ vícenásobným * p <0,01, ** p <0,001. CI = interval spolehlivosti. SD = směrodatná odchylka.

Na základě snášenlivosti byla 103 pacientům 11 pacientům a ponechána dávka 1,8 mg, 4 pacientům a 3 pacientům Po 56 týdnech léčby nebyly zjištěny žádné účinky na růst nebo pubertální vývoj.

Byla provedena 16týdenní dvojitě zaslepená, 36týdenní otevřená studie s cílem vyhodnotit účinnost
a bezpečnost přípravku Saxenda u pediatrických pacientů s Prader-Williho syndromem a obezitou. Do
studie bylo zařazeno 32 pacientů ve věku 12 až <18 let U pacientů s tělesnou hmotností nižší než 45 kg bylo navyšování dávky zahájeno nižší dávkou 0,3 mg
namísto 0,6 mg a byla jim navyšována na maximální dávku 2,4 mg.
Odhadovaný léčebný rozdíl v průměrné hodnotě BMI SDS po 16 týdnech část B: -0,50 vs. -0,44Saxenda i u placeba podobný.
V tomto klinickém hodnocení nebyla zaznamenána žádná další bezpečnostní rizika.