Sangona combi Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: látky ovlivňující systém renin-angiotenzin, antagonisté receptoru
angiotenzinu II a diuretika
ATC kód: C09DA01

Kombinace losartan – hydrochlorothiazid
Ukázalo se, že složky přípravku Sangona Combi mají na snižování krevního tlaku aditivní účinek, kdy
krevní tlak snižují větší měrou, než každá ze složek samostatně. Má se za to, že tento účinek je
výsledkem komplementárního působení obou složek. Dále hydrochlorothiazid v důsledku svého
diuretického účinku zvyšuje aktivitu reninu v plasmě, zvyšuje sekreci aldosteronu, snižuje sérový

draslík a zvyšuje hladiny angiotenzinu II. Podávání losartanu blokuje všechny fyziologicky relevantní
účinky angiotenzinu II a prostřednictvím inhibice aldosteronu může mít sklon ke zmírnění ztrát
draslíku doprovázejících podávání diuretika.

Bylo ukázáno, že losartan má mírný a přechodný urikosurický účinek. U hydrochlorothiazidu bylo
ukázáno, že způsobuje mírná zvýšení močové kyseliny; kombinace losartanu a hydrochlorothiazidu
má sklon oslabovat diuretikem navozenou hyperurikémii.

Antihypertenzní účinek podání přípravku Sangona Combi přetrvává po dobu 24 hodin. V klinických
hodnoceních trvajících alespoň jeden rok byl antihypertenzní účinek při dlouhodobé léčbě zachován.
Navzdory významnému poklesu krevního tlaku nemělo podávání přípravku Sangona Combi žádný
klinicky významný vliv na srdeční tep. V klinických hodnoceních byl po 12 týdnech léčby kombinací
losartan 50 mg/hydrochlorothiazid 12,5 mg minimální diastolický krevní tlak v sedě snížen v průměru
až o 13,2 mmHg.
Přípravek Sangona Combi je účinný při snižování krevního tlaku u mužů i žen, černošských i
nečernošských a u mladších (<65 let) i starších (≥65 let) pacientů, přičemž je účinný při všech
stupních hypertenze.

Losartan
Losartan je synteticky připraveným perorálním antagonistou receptoru angiotenzinu-II (typy AT1).
Angiotenzin II, což je silný vasokonstriktor, je primárním aktivním hormonem renin/angiotenzinového
systému a důležitou determinantou patofyziologie hypertenze. Angiotenzin II se váže na receptor
AT1, který se nachází v mnohých tkáních (např. hladké svalovině cév, nadledvinkách, ledvinách a v
srdci) a který vykazuje několik důležitých biologických funkcí, včetně vasokonstrikce a uvolnění
aldosteronu. Angiotenzin II rovněž stimuluje proliferaci buněk hladké svaloviny.
Losartan selektivně blokuje receptor AT1. In vitro a in vivo losartan a jeho farmakologicky aktivní
karboxylový metabolit E-3174 blokují všechny fyziologicky relevantní účinky angiotenzinu II, bez
ohledu na zdroj nebo cestu jeho syntézy.
Losartan nemá agonistický účinek ani neblokuje receptory jiných hormonů ani iontové kanály důležité
pro kardiovaskulární regulaci. Losartan navíc neinhibuje ACE (kinináza II), což je enzym, který
degraduje bradykinin. V důsledku toho nezesiluje nežádoucí účinky zprostředkované bradykininem.

Během podávání losartanu vede odstranění negativní zpětné vazby na vylučování reninu
zprostředkované angiotenzinem II ke zvýšení aktivity reninu v plazmě (plasma renin activity – PRA).
Zvýšení PRA vede ke zvýšení angiotenzinu II v plazmě. Navzdory těmto zvýšením jsou
antihypertenzní aktivita a pokles plazmatických koncentrací aldosteronu zachovány, což ukazuje na
účinnou blokádu receptoru angiotenzinu II. Po vysazení losartanu poklesly hladiny PRA a
angiotenzinu II do 3 dnů na výchozí hodnoty.
Jak losartan, tak jeho hlavní aktivní metabolit, mají mnohem vyšší afinitu k receptoru AT1, než k
receptoru AT2. Aktivní metabolit je v hmotnostním vyjádření 10- až 40krát účinnější než losartan.
Ve studii specificky navržené k vyhodnocení incidence kašle u pacientů léčených losartanem
v porovnání s pacienty léčenými ACE inhibitory byla incidence kašle hlášeného pacienty léčenými
losartanem nebo hydrochlorothiazidem podobná a byla významně nižší než u pacientů léčených ACE
inhibitorem. Kromě toho v celkové analýze 16 dvojitě zaslepených klinických hodnocení na 4 pacientech byla incidence spontánně hlášeného kašle u pacientů léčených losartanem podobná (3,1 %)
incidenci u pacientů léčených placebem (2,6 %) nebo hydrochlorothiazidem (4,1 %), zatímco
incidence u pacientů, kterým byly podávány ACE inhibitory, byla 8,8 %.

U nediabetických hypertenzních pacientů s proteinurií podávání draselné soli losartanu významně
snižuje proteinurii, frakční exkreci albuminu a IgG. Losartan zachovává míru glomerulární filtrace
a snižuje filtrační frakci. Obecně losartan způsobuje snížení hladiny kyseliny močové v séru (obvykle
<0,4 mg/dl), což při chronické léčbě přetrvávalo.

Losartan neměl žádný vliv na autonomní reflexy a neměl žádný trvalý vliv na plazmatický
noradrenalin.


U pacientů se selháním levé komory navodily dávky losartanu 25 mg a 50 mg pozitivní
hemodynamické a neurohormonální účinky vyznačující se zvýšením srdečního indexu a poklesem
plicního kapilárního tlaku v zaklínění (capillary wedge pressure), systémové cévní rezistence, střední
hodnoty systémového arteriálního tlaku a rychlosti srdeční akce a snížením cirkulujících hladin
aldosteronu a noradrenalinu. Výskyt hypotenze byl u těchto pacientů se selháním srdce závislý na
dávce.

Hypertenzní studie
V kontrolovaných klinických studiích navodilo podávání losartanu jednou denně pacientům s mírnou
až středně těžkou esenciální hypertenzí statisticky významné snížení systolického a diastolického
krevního tlaku. Měření krevního tlaku 24 hodin po podání dávky v porovnání s měřením 5 až 6 hodin
po dávce prokázalo snížení krevního tlaku po dobu 24 hodin; přirozený diurnální rytmus byl
zachován. Snížení krevního tlaku na konci intervalu mezi dávkami dosahovalo 70 až 80 % účinku
pozorovaného 5 až 6 hodin po dávce.

Vysazení losartanu u hypertenzních pacientů nevedlo k náhlému zvýšení krevního tlaku (rebound).
Navzdory výraznému poklesu krevního tlaku losartan neměl žádné klinicky významné účinky na
rychlost srdeční akce.

Losartan je u žen i mužů stejně účinný, stejně tak u mladších (do 65 let) a starších hypertenzních
pacientů.

Studie LIFE

Studie „Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension“ (LIFE) byla randomizovanou,
trojitě zaslepenou, aktivním komparátorem kontrolovanou studií provedenou u 9 193 hypertenzních
pacientů ve věku od 55 do 80 let s hypertrofií levé komory dokumentovanou EKG. Pacienti byli
randomizováni do skupiny léčené jednou denně losartanem v dávce 50 mg nebo do skupiny léčené
jednou denně atenololem v dávce 50 mg. Pokud se nedosáhlo cílového krevního tlaku (< mmHg), byl napřed přidán hydrochlorothiazid (12,5 mg) a v případě potřeby byla poté dávka
losartanu nebo atenololu zvýšena na 100 mg jednou denně. Pokud to bylo nezbytné k dosažení
cílového krevního tlaku, byla přidána jiná antihypertenziva s výjimkou ACE inhibitorů, antagonistů
angiotenzinu II nebo betablokátorů.
Střední délka sledování byla 4,8 roku.
Primárním cílovým parametrem byl souhrn kardiovaskulární morbidity a mortality měřený snížením
kombinované incidence úmrtí z kardiovaskulárních příčin, cévních mozkových příhod a infarktů
myokardu. V obou sledovaných skupinách byl krevní tlak významně snížen na podobné úrovně. Léčba
losartanem vedla ke 13,0 % snížení rizika dosažení cílového parametru (p = 0,021, 95 % interval
spolehlivosti 0,77–0,98) v porovnání s atenololem. Tento jev bylo zejména možno přisoudit snížení
incidence cévní mozkové příhody. Léčba losartanem snižovala v porovnání s atenololem riziko cévní
mozkové příhody o 25 % (p = 0,001 95 % interval spolehlivosti 0,63–0,89). Počty kardiovaskulárních
úmrtí a infarktů myokardu nebyly mezi léčenými skupinami významně odlišné.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a
diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností,
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a
chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní
mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a
zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální
dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Mechanismus antihypertenzního účinku thiazidů není
zcela znám. Thiazidy ovlivňují renální tubulární mechanismy reabsorpce elektrolytů, přičemž přímo
zvyšují exkreci sodíku a chloridového iontu v přibližně ekvivalentních množstvích. Diuretický účinek
hydrochlorothiazidu snižuje objem plazmy, zvyšuje plazmatickou aktivitu reninu a zvyšuje vylučování
aldosteronu s následnými zvýšeními ztrát draslíku a hydrogenuhličitanů močí, a snižuje sérové hladiny
draslíku. Spojení renin-aldosteron je zprostředkováno angiotenzinem II a proto současné podávání
antagonistů receptoru angiotenzinu II má sklon ke snížení ztrát draslíku spojených s thiazidovými
diuretiky.
Po perorálním podání začne diuréza do 2 hodin, maxima dosahuje asi za 4 hodiny a trvá asi 6 až hodin. Antihypertenzní účinek přetrvává po dobu až 24 hodin.

Nemelanomový kožní nádor
Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že byla pozorována spojitost
mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce. V jedné studii byla zahrnuta
populace složená ze 71 533 případů BCC a z 8 629 případů SCC, odpovídajících 1 430 833, resp. 462 kontrolám v populaci. Užívání vysokých dávek HCTZ (≥50 000 mg kumulativních) bylo spojeno
s korigovanou mírou pravděpodobnosti (OR) 1,29 (95% interval spolehlivosti (CI): 1,23–1,35) u BCC
a 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) u SCC. Jednoznačný vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou byl
pozorován jak v případě BCC, tak SCC. Jiná studie naznačuje možné spojení mezi karcinomem rtu
(SCC) a expozicí HCTZ: 633 případů karcinomu rtu odpovídalo 63 067 kontrolám v populaci,
přičemž byla použita strategie výběru z rizikových skupin. Vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou
byl předveden s OR 2,1 (95% CI: 1,7–2,6), která vzrostla na 3,9 (3,0- 4,9) při vysokých dávkách
(~25 000 mg) a na 7,7 (5,7–10,5) v případě nejvyšší kumulované dávky (~100 000 mg) (viz též bod
4.4).