SANGONA COMBI - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. suklsa k sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Sangona Combi 50 mg/ 12,5 mg potahované tablety
Sangona Combi 100 mg/ 25 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje losartanum kalicum 50 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg.

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 25,6 mg laktosy (jako monohydrátu).

Jedna potahovaná tableta obsahuje losartanum kalicum 100 mg a hydrochlorothiazidum 25 mg.

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 51,1 mg laktosy (jako monohydrátu).


Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Světle žlutá, kulatá, bikonvexní potahovaná tableta o průměru 8 mm.

Světle žlutá, kulatá, bikonvexní potahovaná tableta o průměru 10 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Sangona Combi je určen k léčbě esenciální hypertenze u pacientů, jejichž krevní tlak není
řádně zvládán losartanem nebo hydrochlorothiazidem v monoterapii.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Hypertenze
Kombinace losartan a hydrochlorothiazid není určena k zahajovací léčbě, ale k léčbě pacientů, jejichž
krevní tlak není dostatečně zvládán podáváním draselné soli losartanu nebo hydrochlorothiazidu v
monoterapii.
Doporučuje se titrace dávky jednotlivých složek (losartanu a hydrochlorothiazidu).
Pokud je to z klinického hlediska vhodné, lze přímou změnu z monoterapie na fixní kombinaci zvážit
u pacientů, jejichž krevní tlak není odpovídajícím způsobem upraven.


Sangona Combi 50 mg/ 12,5 mg
Obvyklá udržovací dávka přípravku Sangona Combi je jedna tableta přípravku Sangona Combi mg/12,5 mg (losartan 50 mg/HCTZ 12,5 mg) jednou denně. U pacientů, kteří odpovídajícím
způsobem na léčbu přípravkem Sangona Combi 50 mg/12,5 nereagují, lze dávku zvýšit na maximálně
tablety přípravku Sangona Combi 50 mg/12,5 mg denně nebo na jednu tabletu přípravku Sangona
Combi 100 mg/25 mg (losartan 100 mg/HCTZ 25 mg) jednou denně. Obecně platí, že
antihypertenzního účinku se dosáhne do tří až čtyř týdnů po zahájení léčby.

Sangona Combi 100 mg/ 25 mg
Maximální dávka je jedna tableta přípravku Sangona Combi 100 mg/25 mg jednou denně. Obecně
platí, že antihypertenzního účinku se dosáhne do tří až čtyř týdnů po zahájení léčby.

Porucha funkce ledvin a hemodialýza
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (tj. clearance kreatininu 30–50 ml/min) není
žádná úprava zahajovací dávky potřebná. Tablety losartanu s hydrochlorothiazidem se u pacientů na
hemodialýze nedoporučují. Tablety losartan/hydrochlorothioazid se u pacientů s těžkou poruchou
funkce ledvin (tj. clearance kreatininu < 30 ml/min) nesmějí používat (viz bod 4.3).

Deplece intravaskulárního objemu
Před podáním tablet losartan/ hydrochlorothioazid je nutno upravit depleci objemu a/nebo sodíku.

Porucha funkce jater
Kombinace losartan/hydrochlorothioazid je u pacientů s těžkou poruchou funkce jater
kontraindikována (viz bod 4.3).

Starší pacienti
U starších pacientů není obvykle úprava dávky potřebná.

Pediatrická populace)

Bezpečnost a účinnost přípravku Sangona Combi u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyla
stanovena. Přípravek Sangona Combi by neměl být podáván dětem a dospívajícím.

Způsob podání
Přípravek Sangona Combi lze podávat spolu s jinými antihypertenzivy (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).
Přípravek Sangona Combi je nutné zapíjet přiměřeným množstvím vody.
Přípravek Sangona Combi lze podávat s jídlem nebo bez jídla.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na losartan, deriváty sulfonylamidu (jako je hydrochlorothiazid) nebo na
kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1,
• hypokalemie nebo hyperkalcémie neodpovídající na léčbu,
• těžká porucha funkce jater; cholestáza a obstrukční poruchy žlučových cest,
• refrakterní hyponatrémie,
• symptomatická hyperurikémie/dna,
• 2. a 3. trimestr těhotenství (viz bod 4.4 a 4.6),
• těžká porucha funkce ledvin (tj. clearance kreatininu <30 ml/min),
• anurie,
• současné užívání přípravku Sangona Combi s přípravky obsahujícími aliskiren je
kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Losartan
Angioedém
Pacienti s angioedémem v anamnéze (otok tváře, rtů, hrdla a/nebo jazyka) musí být pečlivě sledováni
(viz bod 4.8).

Hypotenze a deplece intravaskulárního objemu
U pacientů s deplecí objemu a/nebo sodíku v důsledku silné diuretické léčby, omezení příjmu solí v
potravě, průjmu nebo zvracení, se zvláště po první dávce může vyskytnout symptomatická hypotenze.
Tyto stavy je nutno před podáním tablet přípravku Sangona Combi upravit (viz body 4.2 a 4.3).

Poruchy rovnováhy elektrolytů
Poruchy rovnováhy elektrolytů jsou u pacientů s poruchou funkce ledvin, ať již s diabetem nebo bez
něj, časté, přičemž je nutno se jimi zabývat. Plazmatické koncentrace draslíku a hodnoty clearance
kreatininu musí tedy být pečlivě sledovány; zvláště musí být pečlivě sledováni pacienti se srdečním
selháním a clearance kreatininu mezi 30 a 50 ml/min.
Současné podávání kalium šetřících diuretik, doplňků draslíku, substitutů solí nebo jiných léčivých
přípravků, které mohou zvyšovat hladinu draslíku v séru (např. přípravky obsahující trimethoprim),
obsahujících draslík s kombinací losartan/hydrochlorothiazid se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Porucha funkce jater
Na základě farmakokinetických údajů, které prokazují významně zvýšené plazmatické koncentrace
losartanu u cirhotických pacientů, musí být pacientům s mírnou až středně těžkou poruchou funkce
jater v anamnéze přípravek Sangona Combi podáván opatrně. U pacientů s těžkou poruchou funkce
jater nejsou s losartanem žádné terapeutické zkušenosti. Přípravek Sangona Combi je tudíž u pacientů
s těžkou poruchou funkce jater kontraindikován (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).

Porucha funkce ledvin
V důsledku inhibice renin-angiotenzin-aldosteronového systému (RAAS) byly hlášeny změny
renálních funkcí, včetně selhání ledvin (zejména u pacientů, u kterých je funkce ledvin závislá na
systému renin-angiotenzin-aldosteron, jako jsou pacienti s těžkou srdeční nedostatečností nebo se
stávající dysfunkcí ledvin).
Stejně jako u jiných léků, které ovlivňují systém renin-angiotenzin-aldosteron, bylo rovněž u pacientů
s bilaterální stenózou renální arterie nebo se stenózou této arterie vedoucí k jediné ledvině hlášeno
zvýšení močoviny v krvi a sérového kreatininu; tyto změny renálních funkcí mohou být po ukončení
léčby reverzibilní. Losartan musí být u pacientů s bilaterální stenózou renální arterie nebo se stenózou
arterie zásobující solitární ledvinu používán opatrně.

Transplantace ledvin
U pacientů s nedávnou transplantací ledvin nejsou žádné zkušenosti.

Primární hyperaldosteronismus
Pacienti s primárním aldosteronismem nebudou obecně na antihypertenziva působící prostřednictvím
inhibice renin-angiotenzinového systému reagovat. Používání tablet přípravku Sangona Combi se tedy
nedoporučuje.

Koronární srdeční choroba a cerebrovaskulární choroba
Stejně jako u všech antihypertenziv může nadměrný pokles krevního tlaku u pacientů s ischemickou
kardiovaskulární a cerebrovaskulární chorobou vést k infarktu myokardu nebo mrtvici.

Srdeční selhání
U pacientů se srdečním selháním, s poruchou funkce ledvin nebo bez ní, existuje – jako u jiných léčiv
ovlivňujících renin-angiotenzinový systém – riziko těžké arteriální hypotenze a (často akutní) poruchy
funkce ledvin.

Stenóza aorty a mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie
Stejně jako je tomu u jiných vazodilatátorů, je zvláštní opatrnosti třeba u pacientů se stenózou

aorty nebo mitrální chlopně nebo u pacientů s obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií.

Etnické rozdíly
Jak bylo pozorováno u inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu, losartan a jiní antagonisté
angiotenzinu jsou zjevně méně účinní při snižování krevního tlaku u černošské populace, než u
populace jiného původu, pravděpodobně v důsledku vyšší prevalence stavů s nízkou hladinou reninu u
černošské hypertenzní populace.

Těhotenství
Léčba antagonisty receptorů pro angiotenzin II (AIIRA) nesmí být během těhotenství zahájena. Pokud
není pokračování v léčbě AIIRA považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být
převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o
podávání v těhotenství. Jestliže je zjištěno těhotenství, léčba AIIRA musí být ihned ukončena, a pokud
je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby (viz body 4.3 a 4.6).

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání
ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů
pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s
diabetickou nefropatií.


Hydrochlorothiazid
Hypotenze a poruchy rovnováhy elektrolytů
Stejně jako při jakékoli jiné antihypertenzní léčbě se u některých pacientů může objevit
symptomatická hypotenze. Pacienty je nutno sledovat, zda se u nich neobjeví klinické projevy
nerovnováhy tekutin a elektrolytů, např. depleci objemu, hyponatrémii, hypochloremickou alkalózu,
hypomagnezémii nebo hypokalemii, které se mohou objevit při přidruženém průjmu nebo zvracení. U
takových pacientů je nutno v příslušných intervalech provádět pravidelné stanovování hladin sérových
elektrolytů. Při horkém počasí se u edematózních pacientů může objevit diluční hyponatrémie.

Metabolické a endokrinní účinky
Léčba thiazidy může zhoršit glukózovou toleranci. Může být potřebné upravit dávku antidiabetik,
včetně inzulinu (viz bod 4.5). Během léčby thiazidy se může projevit latentní diabetes mellitus.

Thiazidy mohou snižovat vylučování vápníku močí a mohou tak způsobit přechodné a mírné zvýšení
sérového vápníku. Výrazná hyperkalcémie může být projevem skryté hyperparatyreózy. Thiazidy je
nutno před prováděním testů funkce příštítné žlázy vysadit.

Léčbu thiazidovými diuretiky mohou provázet zvýšení hladin cholesterolu a triglyceridů.

Léčba thiazidy může u některých pacientů vyvolat hyperurikémii a/nebo dnu. Jelikož losartan hladiny
kyseliny močové snižuje, kombinace losartanu s hydrochlorothiazidem diuretiky navozenou
hyperurikémii mírní.

Porucha funkce jater
Thiazidy je nutno u pacientů s poruchou funkce jater nebo s progresivní chorobou jater používat
opatrně, protože mohou vyvolat intrahepatickou cholestázu, a protože malé změny rovnováhy tekutin
a elektrolytů mohou vyvolat hepatické kóma.
Přípravek Sangona Combi je u pacientů s těžkou poruchou funkce jater kontraindikován (viz body 4.a 5.2).


Nemelanomové kožní nádory
Ve dvou epidemiologických studiích vycházejících z Dánského národního registru karcinomů bylo se
zvyšující se kumulativní dávkou hydrochlorothiazidu (HCTZ) pozorováno zvýšené riziko
nemelanomových kožních nádorů (NMSC - non-melanoma skin cancer) [bazaliomy čili bazocelulární
karcinomy (BCC - basal cell carcinoma) a spinaliomy čili skvamocelulární dlaždicobuněčné
karcinomy (SCC - squamous cell carcinoma)]. Příčinou vzniku NMSC by případně mohla být
fotoaktivita HCTZ.
Pacienti užívající HCTZ mají být poučeni o riziku NMSC a mají dostat doporučení, aby si pravidelně
kontrolovali, zda se jim na kůži neobjevily nové léze, a aby o každé podezřelé kožní lézi okamžitě
informovali lékaře. Z důvodu minimalizace rizika vzniku kožního nádoru pacientům mají být
doporučena možná preventivní opatření, jako je omezení expozice slunečnímu a ultrafialovému záření
a v případě expozice odpovídající ochrana. Podezřelé kožní léze mají být okamžitě prozkoumány,
případně včetně histologického vyšetření vzorku tkáně. Užívání HCTZ má být rovněž opětovně
posouzeno u pacientů, kteří v minulosti prodělali NMSC (viz též bod 4.8).

Choroidální efuze, akutní myopie a sekundární glaukom s uzavřeným úhlem
Sulfonamidy nebo deriváty sulfonamidů mohou způsobit idiosynkratickou reakci vedoucí k
choroidální efuzi s defektem zorného pole, přechodné myopii a akutnímu glaukomu s uzavřeným
úhlem. Příznaky zahrnují náhlý pokles zrakové ostrosti nebo bolesti očí a obvykle se objevují během
hodin až týdnů po zahájení léčby. Neléčený akutní glaukom s uzavřeným úhlem může vést k trvalé
ztrátě zraku. Primární léčba spočívá v co nejrychlejším vysazení léčiva. Pokud se nitrooční tlak
nepodaří dostat pod kontrolu, je třeba zvážit rychlou medikamentózní nebo chirurgickou léčbu.
Rizikové faktory pro rozvoj akutního glaukomu s uzavřeným úhlem mohou zahrnovat alergie na
sulfonamidy nebo peniciliny v anamnéze.

Akutní respirační toxicita
Po užití hydrochlorothiazidu byly hlášeny velmi vzácné závažné případy akutní respirační toxicity,
včetně syndromu akutní respirační tísně (ARDS). Plicní edém se obvykle projeví v průběhu několika
minut až hodin po podání hydrochlorothiazidu. Při nástupu jsou příznaky dušnost, horečka, zhoršení
funkce plic a hypotenze. V případě podezření na diagnózu ARDS je třeba přípravek Sangona Combi
vysadit a podat vhodnou léčbu. Hydrochlorothiazid nemá být podáván pacientům, u kterých se již
dříve po užití hydrochlorothiazidu vyskytl ARDS.

Jiné
U pacientů léčených thiazidy se mohou vyskytnout hypersenzitivní reakce, a to bez ohledu na to, zda
mají alergii nebo bronchiální astma v anamnéze. Při používání thiazidů byla hlášena exacerbace nebo
aktivace systémového lupus erythematosus.

Dopingové testy
Hydrochlorothiazidy mohou způsobit pozitivní laboratorní nález při dopingovém vyšetření.

Přípravek Sangona Combi obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek
užívat (viz bod 6.1).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Losartan
Bylo hlášeno, že rifampicin a flukonazol snižují hladiny aktivního metabolitu. Klinické důsledky
těchto interakcí nebyly hodnoceny.
Jako je tomu u jiných léčiv, která blokují angiotenzin II nebo jeho účinky, současné podávání kalium
šetřících diuretik (např. amilorid, triamteren, spironolakton), suplementace draslíkem nebo podávání
substitutů solí obsahujících draslík, nebo jiných léčivých přípravků, které mohou zvyšovat hladinu
draslíku v séru (např. přípravky obsahující trimethoprim), může vést ke zvýšení sérových hladin
draslíku. Současné podávání těchto léčiv se nedoporučuje.


Jako u jiných léčiv ovlivňujících vylučování sodíku, může být sníženo vylučování lithia. Pokud se
mají soli lithia podávat spolu s antagonisty receptoru angiotenzinu II, musí být sérové hladiny lithia
pečlivě sledovány.

Pokud se antagonisté angiotenzinu II podávají současně s nesteroidními antirevmatiky (tj. selektivními
inhibitory COX-2, kyselinou acetylsalicylovou v protizánětlivých dávkách) a neselektivními
nesteroidními antirevmatiky, může dojít k oslabení antihypertenzního účinku. Současné používání
antagonistů angiotenzinu II nebo diuretik a nesteroidních antirevmatik může vést ke zvýšení rizika
zhoršení renálních funkcí, včetně možného akutního selhání ledvin, a ke zvýšení sérového draslíku,
zvláště u pacientů se stávající sníženou funkcí ledvin. Tuto kombinaci je nutno podávat opatrně,
zvláště u starších pacientů. Pacienti musí být odpovídajícím způsobem zavodňováni, přičemž po
zahájení souběžné léčby a pak pravidelně poté je nutno zvážit monitorování renálních funkcí.

U některých pacientů se sníženou funkcí ledvin léčených nesteroidními antirevmatiky, včetně
selektivních inhibitorů cyklooxygenázy 2, může současné podávání antagonistů receptoru
angiotenzinu II vést k dalšímu zhoršení renálních funkcí. Tyto účinky jsou obvykle reverzibilní.


Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená
funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující
RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Jiné látky navozující hypotenzi jako jsou tricyklická antidepresiva, antipsychotika, baklofen,
amifostin: současné podávání s těmito léčivy, jejichž hlavním účinkem nebo nežádoucím účinkem je
snížení tlaku krve, může riziko hypotenze zesílit.

Hydrochlorothiazid
Při současném podávání mohou s thiazidovými diuretiky interagovat následující léčiva:

Alkohol, barbituráty, narkotika nebo antidepresiva:
Může se objevit potenciace ortostatické hypotenze.

Antidiabetika (perorální a inzulin):
Léčba thiazidy může ovlivnit glukózovou toleranci. Může být nutné upravit dávku antidiabetika. V
případě potřeby lze dávku antidiabetika upravit. Metformin je nutno používat opatrně kvůli riziku
laktátové acidózy, ke které může dojít v důsledku možného funkčního selhání ledvin souvisejícího s
hydrochlorothiazidem.

Jiná antihypertenziva:
Aditivní účinek.

Cholestyramin a kolestipolové pryskyřice:
Absorpce hydrochlorothiazidu je v přítomnosti aniontových iontoměničových pryskyřic zhoršena.
Jednotlivé dávky buď cholestyraminu nebo kolestipolových pryskyřic vážou hydrochlorothiazid a
snižují jeho absorpci z gastrointestinálního traktu až o 85, respektive 43 procent.

Kortikosteroidy, ACTH:
Zvýšená deplece elektrolytů, zejména hypokalemie.

Presorické aminy (např. adrenalin):
Možné snížení odpovědi na presorické aminy, které nicméně není natolik výrazné, aby vylučovalo
jejich použití.

Periferní myorelaxancia, nedepolarizující (např. tubokurarin):

Možné zesílení odpovědi na myorelaxancia.

Lithium:
Diuretika snižují renální clearance lithia a přinášejí vysoké riziko lithiové toxicity; současné používání
se nedoporučuje.

Léčivé přípravky používané při léčbě dny (probenecid, sulfinpyrazon a allopurinol):
Úprava dávky urikosurik může být nezbytná, protože hydrochlorothiazid může zvyšovat hladinu
kyseliny močové v séru. Zvýšení dávek probenecidu nebo sulfinpyrazonu může být nezbytné.
Současné podávání thiazidu může zvýšit incidenci hypersenzitivních reakcí na allopurinol.

Anticholinergika (např. atropin, biperiden):
Zvýšení biologické dostupnosti thiazidových diuretik prostřednictvím snížení gastrointestinální
motility a rychlosti vyprazdňování žaludku.

Cytotoxické látky (např. cyklofosfamid, methotrexát):
Thiazidy mohou snižovat renální exkreci cytotoxických přípravků a potencovat jejich myelosupresivní
účinky.

Salicyláty:
V případě vysokých dávek salicylátů může hydrochlorothiazid zesilovat toxické účinky salicylátů na
centrální nervový systém.

Methyldopa:
Existují ojedinělá hlášení hemolytické anémie vyskytnuvší se při současném podávání
hydrochlorothiazidu a methyldopy.

Cyklosporin:
Současná léčba cyklosporinem může zvyšovat riziko hyperurikémie a komplikací připomínajících
dnu.

Digitalisové glykosidy:
Thiazidy navozená hypokalemie nebo hypomagnezémie může usnadnit nástup digitalisem navozených
srdečních arytmií.

Léčivé přípravky ovlivněné změnami hladin draslíku v séru:
Pravidelné sledování sérového draslíku a EKG se doporučuje při podávání kombinace
losartan/hydrochlorothiazid s léčivými přípravky, které mohou být ovlivněny změnami hladiny
draslíku v séru (např. digitalisové glykosidy a antiarytmika), a s následujícími léčivými přípravky
navozujícími torsades de pointes (komorová tachykardie) (včetně některých antiarytmik), jelikož
hypokalemie je predisponujícím faktorem vzniku torsades de pointes (komorové tachykardie):

− Antiarytmika třídy Ia (např. chinidin, hydrochinidin, disopyramid).
− Antiarytmika třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid).
− Některá antipsychotika (např. thioridazin, chlorpromazin, levomepromazin,
trifluoperazin, cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol,
droperidol).
− Jiné (např. bepridil, cisaprid, difemanil, i.v. erythromycin, halofantrin, mizolastin, pentamidin,
terfenadin, i.v. vinkamin).

Vápníkové soli:
Thiazidová diuretika mohou zvyšovat hladiny sérového vápníku v důsledku sníženého vylučování.
Pokud musejí být doplňky vápníku předepisovány, musí být hladiny vápníku v séru monitorovány a
podle toho musí být dávkování vápníku upraveno.


Interakce s laboratorními testy:

Kvůli účinkům na metabolismus vápníku mohou thiazidy interferovat s testy funkce příštítné žlázy
(viz bod 4.4).

Karbamazepin:
Riziko symptomatické hyponatrémie. Je třeba provádět klinické a biologické monitorování.

Jodované kontrastní látky:
Při dehydrataci navozené diuretiky existuje zvýšené riziko akutního selhání ledvin, zvláště při
vysokých dávkách jodovaného přípravku.
Pacienti musí být před podáním těchto látek rehydratováni.

Amfotericin B (parenterální), kortikosteroidy, ACTH, stimulační laxativa nebo kyselina
glycyrrhizinová (obsažená v lékořici):
Hydrochlorothiazid může zesilovat nerovnováhu elektrolytů, zejména hypokalemii.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Antagonisté receptoru angiotenzinu II:

Použití AIIRA v prvním trimestru těhotenství se nedoporučuje (viz bod 4.4). Použití AIIRA ve 2. a 3.
trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenity při podávání ACE inhibitorů během prvního
trimestru těhotenství nebyly nezvratné; malý nárůst rizika však nelze vyloučit. I když neexistují žádné
kontrolované epidemiologické údaje, pokud jde o riziko při podávání antagonistů receptoru
angiotenzinu II, pro tuto třídu léčiv může existovat riziko podobné. Pokud pokračování v léčbě
antagonisty receptoru angiotenzinu II není považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství
musí být převedeny na jinou léčbu vysokého krevního tlaku, a to takovou, která má ověřený
bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je diagnóza těhotenství stanovena,
léčba AIIRA musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby.
Je známo, že expozice AIIRA během druhého a třetího trimestru vede u člověka k fetotoxicitě (pokles
funkce ledvin, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a k novorozenecké toxicitě (selhání ledvin,
hypotenze, hyperkalemie). (Viz bod

5.3.)
Pokud by došlo k expozici AIIRA od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se sonografická
kontrola funkce ledvin a lebky.
Děti, jejichž matky užívaly AIIRA, musí být pečlivě sledovány, zda se u nich neobjeví hypotenze (viz
body 4.3 a 4.4).

Hydrochlorothiazid:

S hydrochlorothiazidem v těhotenství jsou jen omezené zkušenosti, zvláště během prvního trimestru.
Studie na zvířatech jsou omezené.

Hydrochlorothiazid prostupuje placentou. Na základě farmakologického mechanismu účinku
hydrochlorothiazidu může jeho podávání v druhém a třetím trimestru oslabit fetoplacentální perfuzi a
může být příčinou účinků na plod a novorozence, jako je ikterus, poruchy rovnováhy elektrolytů a
trombocytopenie.

Hydrochlorothiazid se nesmí používat k léčbě těhotenského edému, těhotenské hypertenze nebo
preeklampsie, a to kvůli riziku sníženého objemu plasmy a hypoperfuze placenty, bez přínosného
vlivu na průběh choroby.


Hydrochlorothiazid se nesmí u těhotných žen podávat k léčbě esenciální hypertenze, s výjimkou
vzácných situací, kde nelze použít žádnou jinou alternativní léčbu.


Kojení
Antagonisté receptoru angiotenzinu II

Losartan:

Jelikož ohledně podávání přípravku Sangona Combi během kojení nejsou k dispozici žádné
informace, přípravek Sangona Combi se nedoporučuje, přičemž jsou vhodnější alternativní způsoby
léčby s lépe zavedenými bezpečnostními profily během kojení, zvláště při kojení novorozenců nebo
předčasně narozených dětí.

Hydrochlorothiazid:

Hydrochlorothiazid se do mateřského mléka vylučuje v malých množstvích. Thiazidy ve vysokých
dávkách způsobujících silnou diurézu mohou inhibovat tvorbu mléka. Podávání přípravku Sangona
Combi během kojení se nedoporučuje. Pokud je přípravek Sangona Combi během kojení podáván,
měly by být dávky co nejnižší.

Fertilita
Žádné údaje nejsou k dispozici.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny.
Při řízení dopravních prostředků nebo obsluze strojů je však nutno mít na mysli, že během
antihypertenzní léčby, zejména při zahájení léčby a zvyšování dávky, se může příležitostně vyskytnout
závrať nebo malátnost.

4.8 Nežádoucí účinky

Tam, kde je to příhodné, jsou nežádoucí účinky uvedené dále klasifikovány podle třídy orgánových
systémů za použití následující konvence:

velmi časté: ≥ 1/10
časté: ≥1/100, < 1/10
méně časté: ≥ 1/1 000, < 1/100
vzácné: ≥ 1/10 000, < 1/1 000
velmi vzácné: <1/10 000
není známo: (z dostupných údajů nelze určit).

V klinických hodnoceních provedených s kombinací draselná sůl losartanu a hydrochlorothiazid
nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky specifické pro tuto kombinaci. Nežádoucí účinky byly
omezeny na nežádoucí účinky dosud hlášené u draselné soli losartanu a/nebo hydrochlorothiazidu.

V kontrolovaných klinických hodnoceních esenciální hypertenze byla závrať jediným nežádoucím
účinkem hlášeným jako související s léčivými látkami, který se vyskytl s incidencí vyšší než u placeba
u 1 % nebo více pacientů léčených losartanem a hydrochlorothiazidem.

Kromě těchto účinků jsou zde další následující nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh:

Třída orgánových systémů Nežádoucí účinek Frekvence
Porucha jater a žlučových cest hepatitida vzácné

Vyšetření hyperkalémie, zvýšení ATL vzácné
Dalšími nežádoucími účinky, které byly pozorovány u jedné ze složek a které mohou být
potenciálními nežádoucími účinky u kombinace draselná sůl losartanu/hydrochlorothiazid jsou
následující:

Losartan

Třída orgánových systémů Nežádoucí účinek Frekvence
Poruchy krve a lymfatického
systému
anémie, Henoch-Schönleinova purpura, ekchymóza,
hemolýza
méně časté
thrombocytopenie není známo
Srdeční poruchy hypotenze, ortostatická hypotenze, sternalgie, angina
pectoris, AV blokáda stupně II, cerebrovaskulární
příhoda, infarkt myokardu, palpitace, arytmie
(fibrilace síní, sinusová bradykardie, tachykardie,
ventrikulární tachykardie, fibrilace komor)
méně časté
Poruchy ucha a labyrintu vertigo, tinnitus méně časté
Poruchy oka rozostřené vidění, pálení/píchání v oku,
konjunktivitida, pokles ostrosti zraku
méně časté
Gastrointestinální poruchy bolesti břicha, nauzea, průjem, dyspepsie časté
zácpa, bolest zubů, sucho v ústech, flatulence,
gastritida, zvracení
méně časté
pankreatitida není známo
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
astenie, únava, bolest na hrudi časté
edém obličeje, edém, horečka méně časté
symptomy podobné chřipce, m není známo
Poruchy jater a žlučových cest abnormality jaterních funkcí není známo
Poruchy imunitního systému hypersenzitivita: anafylaktické reakce, angioedém
včetně otoku hrtanu a hlasivek způsobující obstrukci
dýchacích cest a / nebo otok obličeje, rtů, hltanu a /
nebo jazyka; u některých z těchto pacientů byl v
minulosti hlášen angioedém v souvislosti s podáváním
jiných léčivých přípravků, včetně ACE inhibitorů
vzácné
Poruchy metabolismu a výživy anorexie, dna méně časté
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
svalové křeče, bolesti v zádech, bolesti v nohou,
myalgie
časté
bolesti v paži, otok kloubů, bolesti v koleně,
muskuloskeletální bolesti, bolesti v rameni, ztuhlost,
artralgie, artritida, koxalgie, fibromyalgie, svalová
slabost
méně časté
rhabdomyolýza není známo
Poruchy nervového systému bolesti hlavy, závrať časté
nervozita, parestézie, periferní neuropatie, tremor,
migréna, synkopa
méně časté
dysgeusie není známo
Psychiatrické poruchy insomnie časté
úzkost, úzkostná porucha, panická porucha,
zmatenost, deprese, abnormální sny,
poruchy spánku, somnolence, zhoršení paměti
méně časté

Poruchy ledvin a močových cest porucha funkce ledvin, selhání ledvin časté
nykturie, časté nutkání na močení, infekce močových
cest
méně časté
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
snížené libido, erektilní disfunkce/impotence méně časté
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
kašel, infekce horních cest dýchacích, ucpání nosu,
sinusitida, onemocnění dutin
časté
faryngeální dyskomfort, faryngitida, laryngitida,
dušnost, bronchitida, epistaxe,
rinitida, respirační kongesce

méně časté
Poruchy kůže a podkožní tkáně alopecie, dermatitida, suchá kůže, erythema,
zarudnutí, fotosenzitivita, pruritus, vyrážka, kopřivka,
pocení
méně časté
Cévní poruchy vaskulitida méně časté
ortostatické účinky závislé na dávce není známo
Vyšetření hyperkalemie, mírné snížení hematokritu a
hemoglobinu
časté
mírné zvýšení sérových hladin močoviny a kreatininu méně časté
zvýšení jaterních enzymů a bilirubinu velmi vzácné
hyponatrémie není známo


Hydrochlorothiazid

Třída orgánových systémů Nežádoucí účinek Frekvence
Poruchy krve a lymfatického
systému
agranulocytóza, aplastická anémie, hemolytická
anémie, leukopenie, purpura,
trombocytopenie
méně časté
Poruchy imunitního systému anafylaktické reakce vzácné
Poruchy metabolismu a výživy anorexie, hyperglykémie, hyperurikémie,
hypokalemie, hyponatrémie
méně časté
Psychiatrické poruchy insomnie méně časté
Poruchy nervového systému bolest hlavy časté
Poruchy oka přechodné rozostřené vidění, xanthopsie
choroidální efuze, akutní myopie, sekundární glaukom
s uzavřeným úhlem
méně časté
není známo
Cévní poruchy nekrotizující angiitida (vaskulitida, kožní vaskulitida) méně časté
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
dechová tíseň včetně pneumonitidy a plicního edému méně časté
syndrom akutní respirační tísně (ARDS) (viz bod 4.4)

velmi vzácné
Gastrointestinální poruchy sialoadenitida, spazmy, podráždění žaludku, nauzea,
zvracení, průjem, zácpa
méně časté
Poruchy jater a žlučových cest žloutenka (intrahepatální cholestáza), pankreatitida méně časté

Poruchy kůže a podkožní tkáně
fotosenzitivita, kopřivka, toxická epidermální
nekrolýza
méně časté
kožní lupus erythematodes není známo

Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
svalové křeče méně časté
Poruchy ledvin a močových cest glykosurie, intersticiální nefritida, renální dysfunkce,
selhání ledvin
méně časté
Novotvary benigní, maligní a
blíže neurčené (včetně cyst a
polypů)
nemelanomové kožní nádory (bazaliomy a
spinaliomy) ×

není známo
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
horečka, závrať méně časté

×Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že byla pozorována spojitost
mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce (viz též body 4.4 a 5.1).


Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky:
www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

K léčbě předávkování přípravkem Sangona Combi nejsou k dispozici žádné specifické informace.
Léčba je symptomatická a podpůrná. Léčbu přípravkem Sangona Combi je nutno vysadit a pacienta
pečlivě sledovat. Navržená opatření zahrnují navození zvracení, pokud k požití došlo nedávno, a
nápravu dehydratace, elektrolytové nerovnováhy, hepatického kómatu a hypotenze pomocí
zavedených postupů.

Losartan
O předávkování u lidí jsou k dispozici jen omezené údaje. Nejpravděpodobnějšími projevy
předávkování by byla hypotenze a tachykardie; bradykardie se může vyskytnout v důsledku
parasympatické (vagové) stimulace. Pokud by se vyskytla symptomatická hypotenze, je nutno zahájit
podpůrnou léčbu.
Ani losartan, ani jeho aktivní metabolit nelze odstranit hemodialýzou.

Hydrochlorothiazid
Nejčastějšími pozorovanými příznaky a symptomy jsou příznaky a symptomy zapříčiněné deplecí
elektrolytů (hypokalemie, hypochlorémie, hyponatrémie) a dehydratace v důsledku nadměrné diurézy.
Pokud byl rovněž podán digitalis, může hypokalemie zesílit akutní srdeční arytmie.
Míra, do jaké je hydrochlorothiazid odstraňován hemodialýzou, nebyla stanovena.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: látky ovlivňující systém renin-angiotenzin, antagonisté receptoru
angiotenzinu II a diuretika
ATC kód: C09DA01

Kombinace losartan – hydrochlorothiazid
Ukázalo se, že složky přípravku Sangona Combi mají na snižování krevního tlaku aditivní účinek, kdy
krevní tlak snižují větší měrou, než každá ze složek samostatně. Má se za to, že tento účinek je
výsledkem komplementárního působení obou složek. Dále hydrochlorothiazid v důsledku svého
diuretického účinku zvyšuje aktivitu reninu v plasmě, zvyšuje sekreci aldosteronu, snižuje sérový

draslík a zvyšuje hladiny angiotenzinu II. Podávání losartanu blokuje všechny fyziologicky relevantní
účinky angiotenzinu II a prostřednictvím inhibice aldosteronu může mít sklon ke zmírnění ztrát
draslíku doprovázejících podávání diuretika.

Bylo ukázáno, že losartan má mírný a přechodný urikosurický účinek. U hydrochlorothiazidu bylo
ukázáno, že způsobuje mírná zvýšení močové kyseliny; kombinace losartanu a hydrochlorothiazidu
má sklon oslabovat diuretikem navozenou hyperurikémii.

Antihypertenzní účinek podání přípravku Sangona Combi přetrvává po dobu 24 hodin. V klinických
hodnoceních trvajících alespoň jeden rok byl antihypertenzní účinek při dlouhodobé léčbě zachován.
Navzdory významnému poklesu krevního tlaku nemělo podávání přípravku Sangona Combi žádný
klinicky významný vliv na srdeční tep. V klinických hodnoceních byl po 12 týdnech léčby kombinací
losartan 50 mg/hydrochlorothiazid 12,5 mg minimální diastolický krevní tlak v sedě snížen v průměru
až o 13,2 mmHg.
Přípravek Sangona Combi je účinný při snižování krevního tlaku u mužů i žen, černošských i
nečernošských a u mladších (<65 let) i starších (≥65 let) pacientů, přičemž je účinný při všech
stupních hypertenze.

Losartan
Losartan je synteticky připraveným perorálním antagonistou receptoru angiotenzinu-II (typy AT1).
Angiotenzin II, což je silný vasokonstriktor, je primárním aktivním hormonem renin/angiotenzinového
systému a důležitou determinantou patofyziologie hypertenze. Angiotenzin II se váže na receptor
AT1, který se nachází v mnohých tkáních (např. hladké svalovině cév, nadledvinkách, ledvinách a v
srdci) a který vykazuje několik důležitých biologických funkcí, včetně vasokonstrikce a uvolnění
aldosteronu. Angiotenzin II rovněž stimuluje proliferaci buněk hladké svaloviny.
Losartan selektivně blokuje receptor AT1. In vitro a in vivo losartan a jeho farmakologicky aktivní
karboxylový metabolit E-3174 blokují všechny fyziologicky relevantní účinky angiotenzinu II, bez
ohledu na zdroj nebo cestu jeho syntézy.
Losartan nemá agonistický účinek ani neblokuje receptory jiných hormonů ani iontové kanály důležité
pro kardiovaskulární regulaci. Losartan navíc neinhibuje ACE (kinináza II), což je enzym, který
degraduje bradykinin. V důsledku toho nezesiluje nežádoucí účinky zprostředkované bradykininem.

Během podávání losartanu vede odstranění negativní zpětné vazby na vylučování reninu
zprostředkované angiotenzinem II ke zvýšení aktivity reninu v plazmě (plasma renin activity – PRA).
Zvýšení PRA vede ke zvýšení angiotenzinu II v plazmě. Navzdory těmto zvýšením jsou
antihypertenzní aktivita a pokles plazmatických koncentrací aldosteronu zachovány, což ukazuje na
účinnou blokádu receptoru angiotenzinu II. Po vysazení losartanu poklesly hladiny PRA a
angiotenzinu II do 3 dnů na výchozí hodnoty.
Jak losartan, tak jeho hlavní aktivní metabolit, mají mnohem vyšší afinitu k receptoru AT1, než k
receptoru AT2. Aktivní metabolit je v hmotnostním vyjádření 10- až 40krát účinnější než losartan.
Ve studii specificky navržené k vyhodnocení incidence kašle u pacientů léčených losartanem
v porovnání s pacienty léčenými ACE inhibitory byla incidence kašle hlášeného pacienty léčenými
losartanem nebo hydrochlorothiazidem podobná a byla významně nižší než u pacientů léčených ACE
inhibitorem. Kromě toho v celkové analýze 16 dvojitě zaslepených klinických hodnocení na 4 pacientech byla incidence spontánně hlášeného kašle u pacientů léčených losartanem podobná (3,1 %)
incidenci u pacientů léčených placebem (2,6 %) nebo hydrochlorothiazidem (4,1 %), zatímco
incidence u pacientů, kterým byly podávány ACE inhibitory, byla 8,8 %.

U nediabetických hypertenzních pacientů s proteinurií podávání draselné soli losartanu významně
snižuje proteinurii, frakční exkreci albuminu a IgG. Losartan zachovává míru glomerulární filtrace
a snižuje filtrační frakci. Obecně losartan způsobuje snížení hladiny kyseliny močové v séru (obvykle
<0,4 mg/dl), což při chronické léčbě přetrvávalo.

Losartan neměl žádný vliv na autonomní reflexy a neměl žádný trvalý vliv na plazmatický
noradrenalin.


U pacientů se selháním levé komory navodily dávky losartanu 25 mg a 50 mg pozitivní
hemodynamické a neurohormonální účinky vyznačující se zvýšením srdečního indexu a poklesem
plicního kapilárního tlaku v zaklínění (capillary wedge pressure), systémové cévní rezistence, střední
hodnoty systémového arteriálního tlaku a rychlosti srdeční akce a snížením cirkulujících hladin
aldosteronu a noradrenalinu. Výskyt hypotenze byl u těchto pacientů se selháním srdce závislý na
dávce.

Hypertenzní studie
V kontrolovaných klinických studiích navodilo podávání losartanu jednou denně pacientům s mírnou
až středně těžkou esenciální hypertenzí statisticky významné snížení systolického a diastolického
krevního tlaku. Měření krevního tlaku 24 hodin po podání dávky v porovnání s měřením 5 až 6 hodin
po dávce prokázalo snížení krevního tlaku po dobu 24 hodin; přirozený diurnální rytmus byl
zachován. Snížení krevního tlaku na konci intervalu mezi dávkami dosahovalo 70 až 80 % účinku
pozorovaného 5 až 6 hodin po dávce.

Vysazení losartanu u hypertenzních pacientů nevedlo k náhlému zvýšení krevního tlaku (rebound).
Navzdory výraznému poklesu krevního tlaku losartan neměl žádné klinicky významné účinky na
rychlost srdeční akce.

Losartan je u žen i mužů stejně účinný, stejně tak u mladších (do 65 let) a starších hypertenzních
pacientů.

Studie LIFE

Studie „Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension“ (LIFE) byla randomizovanou,
trojitě zaslepenou, aktivním komparátorem kontrolovanou studií provedenou u 9 193 hypertenzních
pacientů ve věku od 55 do 80 let s hypertrofií levé komory dokumentovanou EKG. Pacienti byli
randomizováni do skupiny léčené jednou denně losartanem v dávce 50 mg nebo do skupiny léčené
jednou denně atenololem v dávce 50 mg. Pokud se nedosáhlo cílového krevního tlaku (< mmHg), byl napřed přidán hydrochlorothiazid (12,5 mg) a v případě potřeby byla poté dávka
losartanu nebo atenololu zvýšena na 100 mg jednou denně. Pokud to bylo nezbytné k dosažení
cílového krevního tlaku, byla přidána jiná antihypertenziva s výjimkou ACE inhibitorů, antagonistů
angiotenzinu II nebo betablokátorů.
Střední délka sledování byla 4,8 roku.
Primárním cílovým parametrem byl souhrn kardiovaskulární morbidity a mortality měřený snížením
kombinované incidence úmrtí z kardiovaskulárních příčin, cévních mozkových příhod a infarktů
myokardu. V obou sledovaných skupinách byl krevní tlak významně snížen na podobné úrovně. Léčba
losartanem vedla ke 13,0 % snížení rizika dosažení cílového parametru (p = 0,021, 95 % interval
spolehlivosti 0,77–0,98) v porovnání s atenololem. Tento jev bylo zejména možno přisoudit snížení
incidence cévní mozkové příhody. Léčba losartanem snižovala v porovnání s atenololem riziko cévní
mozkové příhody o 25 % (p = 0,001 95 % interval spolehlivosti 0,63–0,89). Počty kardiovaskulárních
úmrtí a infarktů myokardu nebyly mezi léčenými skupinami významně odlišné.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a
diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností,
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a
chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní
mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a
zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální
dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Mechanismus antihypertenzního účinku thiazidů není
zcela znám. Thiazidy ovlivňují renální tubulární mechanismy reabsorpce elektrolytů, přičemž přímo
zvyšují exkreci sodíku a chloridového iontu v přibližně ekvivalentních množstvích. Diuretický účinek
hydrochlorothiazidu snižuje objem plazmy, zvyšuje plazmatickou aktivitu reninu a zvyšuje vylučování
aldosteronu s následnými zvýšeními ztrát draslíku a hydrogenuhličitanů močí, a snižuje sérové hladiny
draslíku. Spojení renin-aldosteron je zprostředkováno angiotenzinem II a proto současné podávání
antagonistů receptoru angiotenzinu II má sklon ke snížení ztrát draslíku spojených s thiazidovými
diuretiky.
Po perorálním podání začne diuréza do 2 hodin, maxima dosahuje asi za 4 hodiny a trvá asi 6 až hodin. Antihypertenzní účinek přetrvává po dobu až 24 hodin.

Nemelanomový kožní nádor
Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že byla pozorována spojitost
mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce. V jedné studii byla zahrnuta
populace složená ze 71 533 případů BCC a z 8 629 případů SCC, odpovídajících 1 430 833, resp. 462 kontrolám v populaci. Užívání vysokých dávek HCTZ (≥50 000 mg kumulativních) bylo spojeno
s korigovanou mírou pravděpodobnosti (OR) 1,29 (95% interval spolehlivosti (CI): 1,23–1,35) u BCC
a 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) u SCC. Jednoznačný vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou byl
pozorován jak v případě BCC, tak SCC. Jiná studie naznačuje možné spojení mezi karcinomem rtu
(SCC) a expozicí HCTZ: 633 případů karcinomu rtu odpovídalo 63 067 kontrolám v populaci,
přičemž byla použita strategie výběru z rizikových skupin. Vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou
byl předveden s OR 2,1 (95% CI: 1,7–2,6), která vzrostla na 3,9 (3,0- 4,9) při vysokých dávkách
(~25 000 mg) a na 7,7 (5,7–10,5) v případě nejvyšší kumulované dávky (~100 000 mg) (viz též bod
4.4).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Losartan

Po perorálním podání se losartan dobře vstřebává a podstupuje metabolismus prvního průchodu játry,
přičemž se vytváří aktivní karboxylový metabolit a další neúčinné metabolity. Systémová biologická
dostupnost losartanu v tabletách je asi 33 %. Střední hodnoty maximálních koncentrací losartanu se
dosáhne do jedné hodiny a jeho účinného metabolitu do 3 až 4 hodin. Podávání léčivého přípravku se
standardizovaným jídlem nemělo na profil koncentrace losartanu v plazmě žádný klinicky významný
vliv.

Distribuce

Losartan


Jak losartan, tak jeho aktivní metabolit jsou z ≥ 99 % vázány na bílkoviny plazmy, především na
albumin. Distribuční objem losartanu je 34 litrů. Studie na potkanech ukazují, že losartan prostupuje
hematoencefalickou bariérou velmi špatně, pokud vůbec.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid prostupuje placentární bariérou, ale neprostupuje hematoencefalickou bariérou a
je vylučován do mateřského mléka.

Biotransformace

Losartan

Asi 14 % intravenózně či perorálně podané dávky losartanu se přeměňuje na účinný metabolit.
Po perorálním a intravenózním podání draselné soli losartanu značené 14C je radioaktivita plazmy
přisuzována především losartanu a jeho účinnému metabolitu. Asi u 1 % sledovaných jedinců byla
zjištěna minimální přeměna losartanu na účinný metabolit.

Kromě aktivního metabolitu se tvoří inaktivní metabolity, včetně dvou hlavních metabolitů tvořených
hydroxylací butylového postranního řetězce a vedlejšího metabolitu, N-2 tetrazolglukuronidu.

Eliminace

Losartan

Plazmatická clearance losartanu je asi 600 ml/min a jeho účinného metabolitu 50 ml/min. Renální
clearance losartanu je asi 74 ml/min a jeho aktivního metabolitu 26 ml/min. Při perorálním podávání
losartanu se přibližně 4 % dávky vyloučí v nezměněné podobě močí a asi 6 % dávky se vyloučí močí v
podobě účinného metabolitu. Farmakokinetika losartanu a jeho aktivního metabolitu je v rozmezí
dávek až do 200 mg draselné soli losartanu, podané perorálně, lineární.

Po perorálním podání klesá plazmatická koncentrace losartanu a jeho aktivního metabolitu
polyexponenciálně, s konečným poločasem asi 2 hodiny (losartan), respektive 6–9 hodin (aktivní
metabolit). Při podávání dávky 100 mg 1x denně se losartan ani jeho aktivní metabolit v plazmě
významně nehromadí.
Losartan a jeho metabolity jsou vylučovány jak močí, tak žlučí. Po perorální dávce losartanu
značeného 14C člověku se okolo 35 % radioaktivity objeví v moči a 58 % ve stolici.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid není metabolizován, ale je rychle vylučován ledvinami. Při sledování
plazmatických hladin po dobu alespoň 24 hodin bylo zjištěno, že plazmatický poločas se pohybuje
mezi 5,6 a 14,8 hodinami. Do 24 hodin je alespoň 61 procent perorálně podané dávky vyloučeno v
nezměněné formě.

Individuální rozdíly u pacientů

Kombinace losartan – hydrochlorothiazid

Plazmatické koncentrace losartanu a jeho aktivního metabolitu a absorpce hydrochlorothiazidu u
starších hypertoniků nejsou významně odlišné od plazmatických koncentrací u mladých hypertoniků.

Losartan


U pacientů s mírnou až středně těžkou alkoholovou jaterní cirhózou byly plazmatické hladiny
losartanu a jeho aktivního metabolitu po perorálním podání 5krát, respektive 1,7krát vyšší, než u
mladých mužských dobrovolníků.

Farmakokinetické studie prokázaly, že AUC losartanu se u zdravých jedinců mužského pohlaví
japonského původu a jedinců jiného původu neliší. AUC metabolitu karboxylové kyseliny (E-3174) se
však jeví mezi těmito dvěma skupinami odlišná, přibližně 1,5krát vyšší u jedinců japonského původu
než u jedinců jiného původu. Klinický význam těchto výsledků není znám.

Ani losartan, ani jeho aktivní metabolit nelze hemodialýzou odstranit.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Předklinické údaje neodhalují žádná specifická rizika pro člověka na základě konvenčních studií
obecné farmakologie, genotoxicity a kancerogenního potenciálu. Toxický potenciál kombinace
losartan/hydrochlorothiazid byl hodnocen ve studiích chronické toxicity trvajících až šest měsíců na
potkanech a psech po perorálním podání, přičemž změny pozorované v těchto studiích kombinace
losartan/hydrochlorothiazid byly hlavně navozeny losartanovou složkou. Podávání kombinace
losartan/hydrochlorothiazid navodilo pokles parametrů červených krvinek (erytrocyty, hemoglobin,
hematokrit), vzestup močovinového dusíku v séru, pokles hmotnosti srdce (bez histologického
korelátu) a gastrointestinální změny (slizniční léze, vředy, eroze a hemoragie). U potkanů nebo králíků
léčených kombinací losartan/hydrochlorothiazid nebyl zjištěn žádný důkaz teratogenity. Fetální
toxicita byla pozorována u potkanů, jak je doloženo mírným vzestupem nadpočetných žeber u
generace F1, pokud byl přípravek samicím podáván před zabřeznutím a v průběhu březosti. Jak bylo
pozorováno ve studiích s losartanem samotným, nežádoucí fetální a neonatální účinky, včetně renální
toxicity a smrti plodu se objevily, pokud byla březím potkaním samicím podávána kombinace
losartan/hydrochlorothiazid během pozdní březosti a/nebo laktace.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Mikrokrystalická celulosa
Monohydrát laktosy
Předbobtnalý kukuřičný škrob
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát.

50 mg/ 12,5 mg potahované tablety
Potah tablety:
Hypromelosa
Hyprolosa
Žlutý oxid železitý (E172)
Oxid titaničitý (E171).

100 mg/ 25 mg potahované tablety
Potah tablety:
Hypromelosa
Hyprolosa
Žlutý oxid železitý (E172)
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol (400)
Mastek.


6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

50 mg/ 12,5 mg potahované tablety
blistr: uchovávejte při teplotě do 30 °C.
lahvička: uchovávejte při teplotě do 30 °C v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před
vlhkostí.

100 mg/ 25 mg potahované tablety
Al/Al blistr: Uchovávejte při teplotě do 30 oC.
ACLAR/Al blistr: Uchovávejte při teplotě do 30 oC.
Lahvička: uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Potahované tablety jsou zabaleny v Al/Al blistrech nebo ACLAR/Al/blistrech vložených v papírové
krabičce nebo v lahvičce z HDPE se šroubovacím uzávěrem z PP s dětskou pojistkou nebo bez ní.

Blistr: 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 a 100 potahovaných tablet
Blistr (jednodávkový): 50 potahovaných tablet
Lahvička: 100, 250 potahovaných tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Na Pankráci 1724/129, 140 00 Praha 4 - Nusle, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ REGISTRAČNÍ ČÍSLA
Sangona Combi 50 mg/ 12,5 mg: 58/207/09-C
Sangona Combi 100 mg/ 25 mg: 58/208/09-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25. 2. Datum posledního prodloužení registrace: 18. 5.
10. DATUM REVIZE TEXTU

25. 3.