Rydapt Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EX
Mechanismus účinku

Midostaurin inhibuje několik receptorů tyrosinkináz a to včetně FLT3 a KIT kinázy. Midostaurin
inhibuje signalizaci FLT3 receptoru a indukuje zastavení buněčného cyklu a apoptózu leukemických
buněk exprimujících FLT3 ITD nebo TKD mutantní receptory nebo zvýšeně exprimující FLT3 divoké
typy receptorů. Údaje in vitro ukazují, že midostaurin inhibuje D816V mutantní KIT receptory při
hladinách expozic dosahovaných u pacientů vitro ukazují, že divoké typy KIT receptorů jsou v těchto koncentracích inhibovány v mnohem
menším rozsahu zprostředkovanou aberantní KIT D816V a inhibuje proliferaci žírných buněk, jejich přežití a
uvolňování histaminu.

Kromě toho midostaurin inhibuje několik dalších receptorových tyrosinkináz jako je PDGFR pro destičkový růstový faktorfaktoruna katalytické domény těchto kináz a inhibuje mitogenní signalizaci příslušných růstových faktorů v
buňkách, což vede k zastavení růstu.

Midostaurin v kombinaci s chemoterapeutiky k synergické inhibici růstu AML buněčných linií exprimujících FLT3-ITD receptory.

Farmakodynamické účinky

U myších modelů a u člověka byly identifikovány dva hlavní metabolity, tj. CGP62221 a CGP52421.
V proliferačních testech s buňkami exprimující FLT3-ITD receptory je zřejmá podobná účinnost
CGP62221 ve srovnání s mateřskou sloučeninou, zatímco CGP52421 byl přibližně 10krát méně
účinný.

Srdeční elektrofyziologie
Ve studii sledující QT intervaly u 192 zdravých subjektů užívajících dávku 75 mg dvakrát denně
nebylo zjištěno klinicky významné prodloužení QT intervalu vlivem midostaurinu a CGPmetabolitu, ale trvání studie bylo příliš krátké na závěry týkající se prodloužení QTc intervalu
dlouhodobě působícím metabolitem CGP52421. Proto v klinické studii fáze II zahrnující midostaurin
a oba metabolity byla u 116 pacientů s ASM, SM-AHN nebo MCL dále zkoumána změna oproti
výchozím hodnotám QTcF. Při mediánu hodnot koncentrací Cmin dosažených při dávkování 100 mg
dvakrát denně neprokázal midostaurin, CGP62221 ani CGP52421 žádné klinicky významné
prodloužení QTcF, jelikož potřebná hodnota horní hranice nepřesáhla 10 ms pacientů s ASM, SM-AHN a MCL mělo 25,4 % pacientů alespoň jedno měření EKG s QTcF delším
než 450 ms a 4,7 % delším než 480 ms.

Klinická účinnost a bezpečnost

AML
Účinnost a bezpečnost midostaurinu v kombinaci se standardní chemoterapií versus placebo a
standardní chemoterapie a jako udržovací monoterapie byla hodnocena prostřednictvím
randomizované, dvojitě zaslepené studie fáze III u 717 pacientů klinické studie byli pacienti s nově diagnostikovanou AML s mutací FLT3 randomizováni v poměru
1:1 do skupiny užívající midostaurin v dávce 50 mg dvakrát denně vysokou dávkou cytarabinu léčbou midostaurinem popř. placebem v souladu s počátečním dávkováním po dobu až 12 cyklů
byli však vyloučeni pacienti s akutní promyelocytární leukemií Pacienti byli rozděleni podle typu FLT3 mutace na TKD, ITD s poměrem mutovaných alel <0,7 a na
ITD s poměrem mutovaných alel ≥0,7.

Demografické charakteristiky a počáteční charakteristiky onemocnění byly u obou skupin pacientů
vyvážené. Medián věku pacientů byl 47 let výkonnostní stav 0 nebo 1 Z celkového počtu pacientů bylo 88,1 % bělochů. Většina pacientů ITD, většina z nich
U pacientů, kteří podstoupili transplantaci hematopoetických kmenových buněk léčba před zahájením přípravy SCT. Celkový výskyt SCT byl 59,4 % midostaurinem a standardní chemoterapií oproti 55,2 % chemoterapií. Všichni pacienti byli sledováni z hlediska celkové doby přežití.

Primárním cílovým parametrem této studie bylo celkové přežití až do úmrtí z jakékoliv příčiny. Primární analýza byla provedena přibližně 3,5 roku po randomizaci
posledního pacienta. Studie prokázala statisticky významné zlepšení OS s redukcí rizika úmrtí o 23 %
v rameni s midostaurinem a standardní chemoterapií oproti rameni s placebem a standardní
chemoterapií
Obrázek 1 Kaplan-Meierova křivka celkového přežití




Měsíce
Midostaurin
Placebo
Počet pacientů v riziku
6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 360 314 269 234 208 189 181 174 133 120 77 50 22 357 284 221 179 163 152 148 141 110 95 71 45 20 Měsíce
Midostaurin Medián: 74,7 měsíců
Placebo Medián: 25,6 měsíců
Poměr rizik:0,774P=0,0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 Pravděpodobnost celkového přežití
%


Klíčovým sekundárním cílovým parametrem bylo přežití bez příhody příhoda je definována jako nedosažení kompletní remise protokolu, relaps nebo úmrtí z jakékoli příčinypřípadě midostaurinu v kombinaci se standardní chemoterapií oproti placebu se standardní
chemoterapií;
Tabulka 5 Účinnost midostaurinu u AML

Parametr účinnosti Midostaurin
n=Placebo
n=HR*
P-
hodnota¥
Celkové přežití Medián OS v měsících
74,7 0,51 Přežití bez příhody Medián EFS v měsících s
ohledem na dosažení kompletní
remise do 60 dnů od zahájení
léčby 8,2 ohledem na dosažení kompletní
remise kdykoli během indukční
fáze 10,2
Medián DFS v měsících
26,7 do 60 dnů od zahájení léčby
212 během indukční fáze Kumulativní incidence recidivy

Medián *Poměr rizik ¥Jednostranná p-hodnota vypočítaná ze stratifikovaného log-rank testu na základě FLT3 randomizace.
§Nevýznamné

Byl zaznamenán trend k dosažení CR do 60. dne v rameni s midostaurinem, který upřednostňuje
použití midostaurinu dosažení všech CR během indukční fáze léčby recidivy během 12 měsíců byl u pacientů, kteří dosáhli kompletní remise v průběhu indukční fáze
léčby, 26% v rameni s midostaurinem oproti 41% v rameni s placebem.

Citlivostní analýzy pro OS a EFS při cenzorování v době SCT také prokázaly klinicky významný
prospěch léčby midostaurinem spolu se standardní chemoterapií oproti placebu.

Výsledky OS s SCT jsou znázorněny na obrázku 2. V případě EFS, s ohledem na dosažení kompletní
remise do 60 dnů od zahájení léčby, byl HR 0,602
Obrázek 2 Kaplan-Meierova křivka celkového přežití AML dle provedení SCT



Na základě analýzy nebyly u žen v hodnocené podskupině pozorovány žádné zjevné přínosy týkající
se OS, nicméně léčebný přínos byl u žen pozorován ve všech sekundárních cílových parametrech tabulka 6
Tabulka 6 Přehled OS, EFS, CR, DFS a CIR u AML na základě pohlaví

Cílový parametr Celkem
95% CI
Muži
95% CI
Ženy
95% CI
OS 0,1,EFS 0,0,0,Indukce CR 0,675*
0,824*
DFS 0,0,0,CIR 0,0,0,*Poměr koeficientů vypočtený jako remise po placebu/Úplná remise po placebuHR= Poměr rizik; OR= Poměr šancí

Účinnost a bezpečnost u pacientů ve věku >60-70 let byly hodnoceny jako součást fáze II
jednoramenné, zkoušejícím uspořádané studii midostaurinu v kombinaci s intenzivní indukcí,
konsolidací zahrnující alogenní transplantaci kmenových krvetovorných buněk a udržovací
monoterapií u AML pacientů s FLT3-ITD mutací. Na základě konečné analýzy byla hodnota EFS
starších 60 let

No. of patients still at risk
Overall survival P
r
o
b
a
b
il
it
y
o
f
S
u

v
iv
a
l
(
%
)
Censored
4: PLACEBO - no SCT
3: MIDOSTAURIN - no SCT
2: PLACEBO - SCT
1: MIDOSTAURIN - SCT
Overall survival P
r
o
b
a
b
il
it
y
o
f
S
u

v
iv
a
l
(
%
)
Censored
4: PLACEBO - no SCT
3: MIDOSTAURIN - no SCT
2: PLACEBO - SCT
1: MIDOSTAURIN - SCT
1: MIDOSTAURIN – SCT 2: PLACEBO – SCT
3: MIDOSTAURIN – bez SCT 4: PLACEBO – bez SCT
Cenzorováno
Celkové přežití
Pravděpodobnost přežití


Počet pacientů v riziku

MIDOSTAURIN – SCT PLACEBO – SCT
MIDOSTAURIN – bez SCT PLACEBO – bez SCT

Subjekty 197 160
Příhoda 105 81
Medián přežití
95% 37,22,6 16,10,0
CI N.E.
N.E. N.E.
36,Poměr rizik
0,780 ASM, SM-AHN a MCL
Účinnost midostaurinu u pacientů s ASM, SM-AHN a MCL, souhrnně označovanými jako pokročilá
systémová mastocytóza klinických studiích
Pivotní klinickou studií byla multicentrická jednoramenná studie fáze II zahrnující 116 pacientů s
pokročilou SM dvakrát denně až do progrese onemocnění nebo netolerovatelné toxicity. Z celkového počtu
116 pacientů zařazených do studie bylo 89 pacientů považováno za vhodné z hlediska hodnocení
odpovědi na léčbu a byli tak primární skupinou z pohledu účinnosti. Celkem 73 z těchto pacientů mělo
ASM pacientů, primárně určené ke zhodnocení účinnosti, byl 64 let, přičemž zhruba polovina pacientů byla
ve věku ≥65 let. Přibližně jedna třetina těchto pacientů terapii ASM, SM-AHN nebo MCL. Na začátku studie mělo 65 % pacientů ze zmíněné primární
skupiny pacientů ˃1 měřitelný C nález celkového bilirubinu, anemie s transfuzní dependencí, ztráta tělesné hmotnosti, neutropenie, zvýšená
hladina ALT nebo zvýšená hladina AST
Primárním cílovým parametrem byl celkový výskyt odpovědi na základě modifikovaných kritérií podle Valenta a Chesona a odpovědi byly posuzovány správním
výborem. Sekundární cílové parametry zahrnovaly délku trvání odpovědi, čas do dosažení odpovědi a
celkové přežití. Odpovědi na léčbu midostaurinem jsou uvedeny v tabulce 7. Aktivita byla pozorována
bez ohledu na počet předchozích terapií a přítomnost či nepřítomnost AHN. Potvrzené odpovědi byly
pozorovány jak u pacientů s KIT D816V mutací D816V, nebo u pacientů s neznámým původem přežití u pacientů s KIT D816V mutací byla delší, tj. 33,9 měsíců typu KIT receptoru D816V nebo u pacientů s neznámým původem, tj. 10 měsíců U 46 % pacientů došlo k >50 % snížení infiltrace kostní dřeně a u 58 % pacientů došlo ke snížení
hladin sérové tryptázy, přesahujícímu 50 %. Objem sleziny se u 68,9 % pacientů s alespoň ponáborovým posouzením snížil o ≥ 10 % palpačním zmenšením
Medián trvání odpovědi byl 0,3 měsíce sledování byl 43 měsíců.

Tabulka 7 Účinnost midostaurinu u ASM, SM-AHN a MCL: skupina pacientů primárně
určená k posouzení účinnosti

Celkem ASM SM-AHN MCL
n=89 n=16 n=57 n=Primární cílový
parametr

Celková odpověď, n
53 Velká odpověď,
n 40 Částečná
odpověď, n 13 Stabilní onemocnění,
n 11 Progresivní
onemocnění, n 10 Sekundární cílové
parametry

Medián délky trvání
odpovědi, měsíce
18,6 Medián celkového
přežití, měsíce CI26,8 Odhad v 5 letech dle
Kaplan-Meiera CI26,1 NE: Nelze odhadnout, NR: Nedosaženo
U pacientů, kteří dostávali nestudijní protinádorovou léčbu, bylo onemocnění považováno za
progresivní v době nové terapie.


Ačkoli studie byla navržena tak, aby byla hodnocena pomocí upravených kritérií Valenta a Chesona
jako post-hoc exploratorní analýza, byla účinnost hodnocena také na základě konsenzuálních kritérií
Mezinárodní pracovní skupiny pro výzkum a léčbu myeloproliferativních novotvarů z roku Evropské skupiny pro mastocytózu stanovena pomocí výpočetního algoritmu aplikovaného bez jakékoliv adjudikace. Ze 116 pacientů byl
u 113 zjištěn C nález definovaný kritérii IWG byly zváženy a vyžadovaly potvrzení po 12 týdnech
Tabulka 8 Účinnost midostaurinu u ASM, SM-AHN a MCL dle konsenzuálních kritérií IWG-
MRT-ECNM za použití algoritmického přístupu


Všichni
hodnocení
pacienti
ASM SM-AHN MCL Neznámý
podtyp
n=113 n=15 n=72 n=21 n=Celkový výskyt odpovědí na
léčbu, n 32 Nejlepší celková odpověď,
n
Úplná remise 1 Klinické zlepšení 14
n/N Medián 36,8 36,8NE
NE
NE
Celkové přežití

n/N 4/15 0/5 Medián 51,22,22,NE
*Doba pro potvrzení odpovědi: 12 týdnů
Analýza nezahrnuje ascites jako C nález.
U pacientů, kteří dostávali nestudijní protinádorovou léčbu, bylo onemocnění považován za
progresivní v době nové terapie.

Podpůrnou studií byla jednoramenná, multicentrická, otevřená klinická studie fáze II s 26 pacienty s
ASM, SM-AHN a MCL dávce 100 mg dvakrát denně v 28denních cyklech. K ukončení studijní léčby došlo při nedosažení
velké odpovědi mělo ASM byl 64,5 roku, přičemž polovina pacientů byla ≥ 65 let. Na začátku studie mělo 88,5 % pacientů > měřitelný C nález a 69,2 % pacientů již dříve dostávalo alespoň jednu protinádorovou terapii.

Primárním cílovým parametrem byl výskyt objektivní odpovědi hodnocený na základě kritérií podle
Valenta během prvních dvou cyklů léčby. Devatenáct pacientů dosáhlo odpovědi v průběhu prvních dvou cyklů léčby sledování byl 73 měsíců, mediánu trvání odpovědi nebylo dosaženo. Medián celkového přežití byl
40,0 měsíců studie
Pediatrická populace

V klinické studii fáze II byl midostaurin podáván v kombinaci s chemoterapií u nově
diagnostikovaných pediatrických pacientů s AML s mutací genu FLT3. Z celkově tří pacientů s AML
s mutací genu FLT3 zařazených do studie došlo u dvou pacientů omezující dávku po druhém indukčním cyklu s midostaurinem kombinaci s chemoterapií 5. den a idarubicin 12 mg/m2/den, ve dnech 2, 4 a 6hematologické zotavení prvního pacienta a 51 dnů u druhého pacienta a neutropenie 4. stupně přetrvávající po dobu 46 dnů u
druhého pacientacytarabinem, etoposidem a idarubicinem.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
přípravkem Rydapt u všech podskupin pediatrické populace v léčbě maligní formy mastocytózy a
mastocytární leukemie
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s
přípravkem Rydapt u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě akutní myeloidní
leukemie