Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bez-
pečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrob-
nosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Rixacam 2,5 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 2,5 mg rivaroxabanu.

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 25,0 mg laktózy (jako monohydrát) viz bod 4.4.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta)

Bílé, kulaté, bikonvexní tablety (o průměru 6,3 mm) označené číslem „2,5“ na jedné straně.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Rixacam, podávaný společně s kyselinou acetylsalicylovou (ASA) samotnou nebo s kombinací
ASA plus klopidogrel nebo tiklopidin, je indikován k prevenci aterotrombotických příhod u dospělých
pacientů po akutním koronárním syndromu (AKS) se zvýšenými hladinami srdečních biomarkerů (viz body
4.3, 4.4 a 5.1).

Přípravek Rixacam, podávaný společně s kyselinou acetylsalicylovou (ASA), je indikován k prevenci
aterotrombotických příhod u dospělých pacientů s vysokým rizikem ischemických příhod, kteří mají
ischemickou chorobu srdeční (ICHS) nebo symptomatické onemocnění periferních tepen (PAD).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Doporučená dávka je 2,5 mg dvakrát denně.

• AKS

Pacienti užívající Rixacam 2,5 mg dvakrát denně by měli rovněž užívat denní dávku 75-100 mg ASA nebo
denní dávku 75-100 mg ASA současně s denní dávkou 75 mg klopidogrelu nebo se standardní denní dávkou
tiklopidinu.

Léčba by měla být u jednotlivých pacientů pravidelně hodnocena zvážením rizika ischemické příhody
oproti riziku krvácení. Rozhodnutí o prodloužení léčby nad 12 měsíců by mělo být provedeno individuálně
u každého jednotlivého pacienta, protože zkušenosti s léčbou trvající déle než 24 měsíců jsou omezené (viz
bod 5.1).

Léčbu přípravkem Rixacam je třeba zahájit co nejdříve po stabilizaci akutního koronárního syndromu
(včetně revaskularizačních zákroků); nejdříve za 24 hodin po přijetí do nemocnice a v době, kdy by
normálně byla ukončena parenterální antikoagulační léčba.

• ICHS/PAD
Pacienti užívající Rixacam 2,5 mg dvakrát denně mají také užívat denní dávku 75-100 mg ASA.

U pacientů po úspěšném revaskularizačním výkonu na dolní končetině (chirurgickém nebo
endovaskulárním včetně hybridních výkonů) z důvodu symptomatického PAD by léčba neměla být
zahájena, dokud není dosaženo hemostázy (viz bod 5.1).

Doba trvání léčby má být stanovena pro každého jednotlivého pacienta na základě pravidelných hodnocení
a má být zváženo riziko trombotických příhod oproti riziku krvácení.

• AKS, ICHS/PAD
Současné podávání s protidestičkovou léčbou

U pacientů s akutní trombotickou příhodou nebo výkonem na cévách a potřebou duální protidestičkové
léčby má být vyhodnoceno pokračování podávání přípravku Rixacam 2,5 mg dvakrát denně v závislosti na
typu příhody nebo výkonu a protidestičkovém režimu.

Bezpečnost a účinnost přípravku Rixacam 2,5 mg dvakrát denně v kombinaci s duální protidestičkovou
léčbou byla hodnocena u pacientů
• s nedávným AKS v kombinaci s ASA plus klopidogrel/tiklopidin (viz bod 4.1) a
• po nedávné revaskularizaci dolní končetiny z důvodu symptomatického PAD v kombinaci s ASA
a případně s krátkodobým užíváním klopidogrelu (viz body 4.4 a 5.1).

Vynechaná dávka
Pokud dojde k vynechání dávky, měl by pacient pokračovat užitím příští pravidelné dávky dle
doporučeného dávkovacího schématu. Dávka se nezdvojnásobuje, aby se nahradila vynechaná dávka.

Převod z antagonistů vitaminu K (VKA) na přípravek Rixacam
Při převodu pacientů z antagonistů vitaminu K na přípravek Rixacam mohou být po užití přípravku
Rixacam hodnoty mezinárodního normalizovaného poměru (INR) falešně zvýšeny. Test INR není pro
měření antikoagulační aktivity přípravku Rixacam validní, a proto by neměl být používán (viz bod 4.5).

Převod z přípravku Rixacam na antagonisty vitaminu K (VKA)
Během přechodu z přípravku Rixacam na antagonisty vitaminu K existuje možnost neadekvátní
antikoagulace. Během jakéhokoli převodu na alternativní antikoagulancia by měla být zajištěna kontinuální
adekvátní antikoagulace. Je třeba uvést, že přípravek Rixacam může přispět ke zvýšení INR.
U pacientů, kteří jsou převáděni z přípravku Rixacam na antagonisty vitaminu K, by měli být tito
antagonisté podáváni současně, dokud není hodnota INR > 2,0. Po dobu prvních dvou dnů fáze převodu by

mělo být použito standardní úvodní dávkování antagonistů vitaminu K s následným dávkováním těchto
antagonistů na základě testování INR. Během doby, kdy pacienti užívají jak přípravek Rixacam tak,
antagonisty vitaminu K, by nemělo být prováděno testování INR dříve než 24 hodin po předchozí dávce,
ale před další dávkou přípravku Rixacam. Jakmile je přípravek Rixacam vysazen, může být testování INR
spolehlivě provedeno minimálně 24 hodin po poslední dávce (viz body 4.5 a 5.2).

Převod z parenterálních antikoagulancií na přípravek Rixacam
U pacientů, kteří dostávají parenterální antikoagulancia, přerušte podávání parenterálního antikoagulancia
a začněte léčbu přípravkem Rixacam v rozmezí 0 až 2 hodiny před tím, než by mělo dojít k dalšímu
plánovanému podání parenterálního přípravku (např. nízkomolekulární hepariny) nebo v době vysazení
kontinuálně podávaného parenterálního přípravku (např. intravenózní nefrakciovaný heparin).

Převod z přípravku Rixacam na parenterálně podávaná antikoagulancia
První dávku parenterálního antikoagulancia podejte v době, kdy by měla být užita další dávka přípravku
Rixacam.

Speciální populace
Ledvinová nedostatečnost
Omezené klinické údaje u nemocných s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 15-29 ml/min)
signalizují, že jsou plazmatické koncentrace rivaroxabanu významně zvýšeny. Rixacam je proto u těchto
pacientů nutno používat s opatrností. Použití se nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min
(viz body 4.4 a 5.2).
Úprava dávky není nutná u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 50-80 ml/min)
nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30-49 ml/min) (viz bod 5.2).

Jaterní nedostatečnost
Rixacam je kontraindikováno u pacientů s jaterním onemocněním, které je spojeno s koagulopatií a klinicky
relevantním rizikem krvácení, včetně cirhotických pacientů s klasifikací Child-Pugh B a C (viz body 4.3 a
5.2).

Starší populace
Dávky bez úprav (viz body 4.4 a 5.2)
Riziko krvácení se zvyšuje se zvyšujícím se věkem (viz bod 4.4).

Tělesná hmotnost
Dávky bez úprav (viz body 4.4 a 5.2)

Pohlaví
Dávky bez úprav (viz bod 5.2)

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost tablet rivaroxabanu 2,5 mg u dětí ve věku 0 až 18 let nebyla stanovena. Nejsou
dostupné žádné údaje. Podávání přípravku Rixacam 2,5 mg tablety dětem do 18 let se proto nedoporučuje.

Způsob podání
Přípravek Rixacam je pro perorální podání.
Tablety se mohou užívat s jídlem nebo nezávisle na jídle (viz body 4.5 a 5.2).

Rozdrcení tablet
Pacientům, kteří nejsou schopni polykat celé tablety, může být tableta přípravku Rixacam těsně před užitím
rozdrcena a smíchána s vodou nebo s jablečným pyré a poté podána perorálně.

Rozdrcená tableta může být také podána gastrickou sondou (viz body 5.2 a 6.6).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 tohoto
přípravku.

Aktivní klinicky významné krvácení.

Léze nebo stavy, které jsou považovány za významné riziko závažného krvácení. Mohou mezi ně patřit
současné nebo nedávno prodělané ulcerace gastrointestinálního traktu, přítomnost maligních nádorů s
vysokým rizikem krvácení, nedávno prodělané poranění mozku nebo míchy, operace mozku, míchy nebo
oka v nedávné době, intrakraniální krvácení v nedávné době, jícnové varixy nebo podezření na ně,
arteriovenózní malformace, cévní aneurysma nebo významné cévní abnormality v míše nebo mozku.

Souběžná léčba jinými antikoagulačními přípravky, např. nefrakcionovaným heparinem (UFH),
nízkomolekulárními hepariny (enoxaparin, dalteparin, atd.), heparinovými deriváty (fondaparinux, atd.),
perorálními antikoagulancii (warfarin, dabigatran etexilát, apixaban, atd.) se nedoporučuje s výjimkou
specifické situace, kdy je pacient převáděn z antikoagulační léčby (viz bod 4.2) nebo když je podáván UFH
v dávkách nezbytných pro udržení průchodnosti centrálního žilního nebo arteriálního katetru (viz bod 4.5).

Souběžná léčba akutního koronárního syndromu (AKS) protidestičkovou léčbou u pacientů s anamnézou
cévní mozkové příhody nebo trazitorní ischemické ataky (TIA) (viz bod 4.4).

Souběžná léčba ICHS/PAD s ASA u pacientů s předchozím hemorhagickým nebo lakunárním typem cévní
mozkové příhody (viz bod 4.4) nebo souběžná léčba ICHS/PAD s ASA u pacientů s jakoukoli cévní
mozkovou příhodou během minulého měsíce (viz bod 4.4).
Jaterní onemocnění, které je spojeno s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení včetně
cirhotických pacientů s klasifikací Child-Pugh B a C (viz bod 5.2).

Těhotenství a kojení (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

U pacientů s AKS byla účinnost a bezpečnost přípravku Rixacam 2,5 mg dvakrát denně hodnocena v
kombinaci s protidestičkovými léčivými přípravky: ASA v monoterapii nebo ASA plus
klopidogrel/tiklopidin. U pacientů s vysokým rizikem ischemických příhod s ICHS/PAD byla účinnost a
bezpečnost rivaroxabanu 2,5 mg dvakrát denně hodnocena v kombinaci s ASA.
U pacientů po nedávné revaskularizaci dolní končetiny z důvodu symptomatického PAD byla zkoumána
účinnost a bezpečnost rivaroxabanu 2,5 mg dvakrát denně v kombinaci se samotnou protidestičkovou
léčbou ASA nebo ASA plus krátkodobě podávaným klopidogrelem. V případě potřeby by duální
protidestičková léčba klopidogrelem měla být krátkodobá; je třeba se vyhnout dlouhodobé duální
protidestičkové léčbě (viz bod 5.1).

Léčba v kombinaci s jinými protidestičkovými léčivými přípravky, např. prasugrelem nebo tikagrelorem,
nebyla studována a nedoporučuje se.
V průběhu léčby se doporučuje pacienta klinicky sledovat v souladu s praxí běžnou při podávání
antikoagulační léčby.

Riziko krvácení

Jako v případě jiných antikoagulancií, u pacientů užívajících přípravek Rixacam mají být pečlivě sledovány
známky krvácení. Doporučuje se opatrnost při použití přípravku v případě zvýšeného rizika krvácení.
Pokud se objeví závažné krvácení, podávání přípravku Rixacam je třeba přerušit (viz bod 4.9).

V klinických studiích bylo během dlouhodobé léčby rivaroxabanem podávaným spolu s monoterapií nebo
duální protidestičkovou léčbou častěji pozorováno slizniční krvácení (tj. epistaxe, gingivální,
gastrointestinální, genitourinární krvácení včetně abnormálního vaginálního nebo silnějšího menstruačního
krvácení) a anémie. Proto kromě adekvátního klinického sledování, pokud je to vhodné, může být
laboratorní vyšetření hemoglobinu/hematokritu přínosem pro detekci okultního krvácení a kvantifikaci
klinického významu zjevného krvácení.
U několika podskupin pacientů (podrobně uvedených dále) hrozí zvýšené riziko krvácení. Proto při použití
přípravku Rixacam spolu s dvojkombinační léčbou antiagregancii u pacientů se známým zvýšeným rizikem
krvácení je třeba zvažovat zvýšené riziko krvácení oproti přínosům léčby v prevenci aterotrombotických
příhod. Tyto pacienty je navíc třeba pečlivě sledovat, zda se po zahájení léčby neobjeví známky a příznaky
krvácivých komplikací a anémie (viz bod 4.8).
Při jakémkoli nevysvětlitelném poklesu hladin hemoglobinu nebo krevního tlaku je třeba hledat místo
krvácení.

Přestože léčba rivaroxabanem nevyžaduje rutinní monitorování expozice, hladiny rivaroxabanu měřené
kalibrovanou kvantitativní analýzou anti-faktoru Xa mohou být užitečné ve výjimečných situacích, kdy
znalost expozice rivaroxabanu může pomoci při klinickém rozhodování, např. při předávkování nebo při
urgentních chirurgických zákrocích (viz body 5.1 a 5.2).

Ledvinová nedostatečnost
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) mohou být plazmatické
hladiny rivaroxabanu významně zvýšeny (v průměru 1,6násobně), což může vést ke zvýšenému riziku
krvácení. Přípravek Rixacam musí být u pacientů s clearance kreatininu 15-29 ml/min užíván s opatrností.
Použití se nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min (viz body 4.2 a 5.2). U pacientů se
středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30-49 ml/min), kteří současně užívají jiné
léčivé přípravky, zvyšující koncentraci rivaroxabanu v plazmě, musí být přípravek Rixacam používán s
opatrností (viz bod 4.5).

Interakce s jinými léčivými přípravky
Použití přípravku Rixacam se nedoporučuje u pacientů současně léčených systémově podávanými
azolovými antimykotiky (jako jsou ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol) nebo inhibitory
HIV proteáz (například ritonavir). Tyto léčivé látky jsou silnými inhibitory systémů CYP3A4 a současně
P-gp, a proto mohou klinicky významně zvyšovat plazmatické koncentrace rivaroxabanu (v průměru
2,6násobek), což může vést ke zvýšenému riziku krvácení (viz bod 4.5).

Postupujte opatrně, pokud jsou pacienti současně léčeni léčivými přípravky ovlivňujícími krevní srážlivost,
jako jsou například nesteroidní antirevmatika (NSAID), kyselina acetylsalicylová (ASA) a inhibitory
agregace trombocytů nebo selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) či inhibitory
zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI). U pacientů s rizikem vředové gastrointestinální
choroby lze zvážit vhodnou profylaktickou léčbu (viz body 4.5 a 5.1).
Pacienti léčení přípravkem Rixacam a protidestičkovými léčivými přípravky by měli užívat souběžnou
léčbu NSAID pouze tehdy, jestliže výhody převáží riziko krvácení.

Jiné rizikové faktory krvácení
Rivaroxaban, podobně jako jiná antitrombotika, není doporučen u pacientů se zvýšeným rizikem krvácení,
například:
• vrozené nebo získané krvácivé poruchy

• léčbou nekorigovaná těžká arteriální hypertenze
• jiné gastrointestinální onemocnění bez aktivní ulcerace, které může potenciálně vést ke krvácivým
komplikacím (např. zánětlivé střevní onemocnění, esofagitida, gastritida a gastroesofageální
refluxní choroba)
• cévní retinopatie
• bronchiektázie nebo plicní krvácení v anamnéze

Přípravek musí být používán s opatrností u pacientů s akutním koronárním syndromem a ICHS/PAD:
• ve věku > 75 let, pokud je podáván společně s kyselinou acetylsalicylovou (ASA) samotnou nebo
s kombinací ASA plus klopidogrel nebo tiklopidin. Pravidelně má být hodnocen individuální poměr
přínos-riziko léčby.
• s nižší tělesnou hmotností (< 60 kg), pokud je podáván společně s kyselinou acetylsalicylovou
(ASA) samotnou nebo s kombinací ASA plus klopidogrel nebo tiklopidin.
• u pacientů s ICHS se závažným symptomatickým srdečním selháním. Data ze studie naznačují, že
tito pacienti mohou mít menší prospěch z léčby rivaroxabanem (viz bod 5.1).

Pacienti s nádorovým onemocněním
Pacienti s maligním onemocněním mohu mít současně vyšší riziko krvácení a trombózy. Individuální
prospěch z antitrombotické léčby musí být zvážen oproti riziku krvácení u pacientů s aktivním nádorovým
onemocněním v závislosti na umístění nádoru, protinádorové léčbě, a stádiu nemoci. Nádory lokalizované
v gastrointestinálním nebo genitourinálním traktu jsou spojovány se zvýšeným rizikem krvácení během
léčby rivaroxabanem. U pacientů s maligními nádory s vysokým rizikem krvácení je použití rivaroxabanu
kontraindikováno (viz bod 4.3)

Pacienti s chlopenními náhradami
Rivaroxaban by se neměl používat k tromboprofylaxi u pacientů, kteří nedávno podstoupili transkatétrovou
náhradu aortální chlopně (TAVR). Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu nebyly hodnoceny u pacientů se
srdečními chlopenními náhradami; proto neexistují žádné údaje podporující tvrzení, že rivaroxaban
poskytuje odpovídající antikoagulaci u této skupiny pacientů. Léčba přípravkem Rixacam se u těchto
pacientů nedoporučuje.

Pacienti s antifosfolipidovým syndromem
Přímo působící perorální antikoagulancia (DOAC) zahrnující rivaroxaban nejsou doporučena u pacientů s
trombózou v anamnéze, u nichž byl diagnostikován antifosfolipidový syndrom. Zvláště u pacientů s trojí
pozitivitou (na lupus antikoagulans, antikardiolipinové protilátky a protilátky proti beta 2-glykoproteinu I)
by mohla být léčba DOAC spojena se zvýšeným výskytem recidivujících trombotických příhod v porovnání
s léčbou antagonisty vitaminu K.

Pacienti s anamnézou cévní mozkové příhody a/nebo tranzitorní ischemické ataky (TIA)
Pacienti s AKS
Podávání přípravku Rixacam 2,5 mg je v léčbě akutního koronárního syndromu kontraindikováno u
pacientů s anamnézou cévní mozkové příhody nebo tranzitorní ischemické ataky (TIA) (viz bod 4.3).
Pacientů s akutním koronárním syndromem a anamnézou cévní mozkové příhody nebo TIA byl studován
malý počet, omezené dostupné údaje o účinnosti však ukazují, že tito pacienti nemají z léčby prospěch.

Pacienti s ICHS/PAD
Pacienti s ICHS/PAD, kteří prodělali hemorhagický nebo lakunární typ cévní mozkové příhody, nebo
ischemický nelakunární typ cévní mozkové příhody během minulého měsíce, nebyli hodnoceni (viz bod
4.3). Pacienti po nedávné revaskularizaci dolní končetiny z důvodu symptomatického PAD s předchozí
cévní mozkovou příhodou nebo TIA nebyli hodnoceni. U těchto pacientů, kteří dostávají duální
protidestičkovou léčbu, je třeba se léčbě přípravkem Rixacam 2,5 mg vyhnout.

Spinální/epidurální anestezie nebo punkce
Pokud je provedena neuroaxiální anestezie (spinální či epidurální anestezie) nebo spinální resp. epidurální
punkce, hrozí u pacientů léčených antitrombotiky pro prevenci tromboembolických komplikací riziko
vývinu epidurálního či spinálního hematomu, který může vyústit v dlouhodobou nebo trvalou paralýzu.
Riziko těchto příhod může dále zvýšit epidurální katetr dlouhodobě zavedený po operaci, nebo současné
použití léčivých přípravků ovlivňujících krevní srážlivost. Riziko může také zvýšit provedení traumatické
nebo opakované epidurální či spinální punkce. Pacienty je třeba často monitorovat, zda nejeví známky a
příznaky neurologického poškození (například necitlivost nebo slabost dolních končetin, dysfunkce střev
nebo močového měchýře). Pokud se zjistí neurologické potíže, je nutno urgentně stanovit diagnózu a zajistit
léčbu. Před neuroaxiální intervencí lékař zváží potenciální přínos a riziko u pacientů na antikoagulační
terapii i u pacientů, kde hodlá antikoagulační léčbu podat v rámci tromboprofylaxe. S použitím
rivaroxabanu 2,5 mg v kombinaci s protidestičkovými léčivými přípravky v těchto situacích nejsou klinické
zkušenosti. Inhibitory agregace krevních destiček je třeba vysadit podle pokynů výrobce pro předepisování
přípravku.
Ke snížení možného rizika krvácení během současného užívání rivaroxabanu při neuroaxiální (spinální
nebo epidurální) anestezii nebo spinální punkci se bere v úvahu farmakokinetický profil rivaroxabanu.
Zavedení nebo odstranění epidurálního katetru nebo lumbální punkci je nejlépe provést, když je
odhadovaný antikoagulační účinek rivaroxabanu nízký (viz bod 5.2). Přesný čas, kdy je u každého pacienta
antikoagulační účinek dostatečně nízký, však není znám.

Doporučení pro dávkování před a po invazivních procedurách a chirurgickém výkonu
Pokud je nutná invazivní procedura nebo chirurgický zákrok, měl by být přípravek Rixacam 2,5 mg vysazen
minimálně 12 hodin před zákrokem, pokud je to možné a na základě klinického posouzení lékařem. Pokud
má pacient podstoupit elektivní operaci a antiagregační účinek není žádoucí, je třeba inhibitory agregace
krevních destiček vysadit podle pokynů výrobce k předepisování přípravku.
Pokud není možné výkon odložit, je třeba posoudit zvýšené riziko krvácení oproti neodkladnosti zákroku.
Léčba přípravkem Rixacam má být znovu zahájena po invazivní proceduře nebo chirurgickém zákroku co
nejdříve, pokud to situace umožní a pokud je podle úsudku ošetřujícího lékaře dosaženo odpovídající
hemostázy (viz bod 5.2).

Starší populace
Se zvyšujícím se věkem se může zvyšovat riziko krvácení (viz body 5.1 a 5.2).

Kožní reakce
V souvislosti s užíváním rivaroxabanu byly hlášeny po uvedení přípravku na trh závažné kožní reakce,
včetně Stevens-Johnsonova syndromu/toxické epidermální nekrolýzy a DRESS syndromu (viz bod 4.8).
Zdá se, že pacienti jsou nejvíce ohroženi výskytem těchto reakcí v rané fázi léčby: nástup reakce se objevil
ve většině případů během prvních týdnů léčby. Rivaroxaban musí být vysazen při prvním výskytu závažné
kožní vyrážky (např. při jejím šíření, intenzifikaci a/nebo tvorbě puchýřů), nebo při jakékoliv jiné známce
hypersenzitivity spolu se slizničními lézemi.

Informace o pomocných látkách
Rixacam obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným
nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v
podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Inhibitory CYP3A4 a P-gp

Současné podávání rivaroxabanu s ketokonazolem (400 mg jednou denně) nebo ritonavirem (600 mg
dvakrát denně) vedlo k 2,6 resp. 2,5násobnému nárůstu střední hodnoty AUC rivaroxabanu a 1,7 resp.
1,6násobnému nárůstu jeho střední hodnoty Cmax, s významným zesílením farmakodynamických účinků,
což může vést ke zvýšenému riziku krvácení. Proto se použití přípravku Rixacam nedoporučuje u pacientů
užívajících současně a systémově azolová antimykotika, jako je ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a
posakonazol, nebo inhibitory proteáz HIV. Tyto léčivé látky jsou silnými inhibitory systémů CYP3A4 a
současně P-gp (viz bod 4.4).

Léčivé látky silně inhibující pouze jednu z metabolických cest eliminace rivaroxabanu (buď CYP3A4, nebo
P-gp) budou pravděpodobně zvyšovat plazmatické koncentrace rivaroxabanu méně. Například
klaritromycin (500 mg dvakrát denně), který je považován za silný inhibitor CYP3A4 a středně silný
inhibitor P-gp, způsobuje 1,5násobný nárůst středních hodnot AUC rivaroxabanu a 1,4násobný nárůst
Cmax. Interakce s klaritromycinem pravděpodobně není u většiny pacientů klinicky významná, ale může
být potenciálně významná u vysoce rizikových pacientů (Pacienti s poruchou funkce ledvin: viz bod 4.4).

Erythromycin (500 mg třikrát denně), který středně silně inhibuje CYP3A4 a P-gp, způsobuje 1,3násobný
nárůst středních hodnot AUC a Cmax rivaroxabanu. Interakce s erythromycinem pravděpodobně není u
většiny pacientů klinicky významná, ale může být potenciálně významná u vysoce rizikových pacientů.
U pacientů se sníženou funkcí ledvin vedl erythromycin (500 mg třikrát denně) k 1,8násobnému nárůstu
střední hodnoty AUC rivaroxabanu a 1,6násobnému nárůstu Cmax u pacientů s mírným renálním
poškozením ve srovnání s pacienty s normální renální funkcí. U pacientů se středně těžkým renálním
poškozením vedl erythromycin k 2,0násobnému nárůstu střední hodnoty AUC rivaroxabanu a
1,6násobnému nárůstu v Cmax ve srovnání s pacienty s normální renální funkcí. Účinek erythromycinu je
aditivní k renálnímu poškození (viz bod 4.4).

Flukonazol (400 mg jednou denně), který je považován za středně silný inhibitor CYP3A4, vedl k
1,4násobnému zvýšení středních hodnot AUC rivaroxabanu a k 1,3násobnému zvýšení průměrné Cmax.
Interakce s flukonazolem pravděpodobně není u většiny pacientů klinicky významná, ale může být
potenciálně významná u vysoce rizikových pacientů (Pacienti se sníženou funkcí ledvin: viz bod 4.4).

Dronedaron by neměl být podáván spolu s rivaroxabanem, vzhledem k omezeným klinickým údajům, které
jsou k dispozici.

Antikoagulační přípravky
Po kombinovaném podávání enoxaparinu (40 mg, jednorázová dávka) s rivaroxabanem (10 mg,
jednorázová dávka) byl zjištěn aditivní vliv na inhibici faktoru Xa, a to bez dalších účinků na výsledky testů
srážení krve (PT, aPTT). Enoxaparin neovlivňoval farmakokinetiku rivaroxabanu.
Vzhledem ke zvýšenému riziku krvácení je třeba postupovat opatrně, pokud jsou pacienti současně léčeni
jinými antikoagulačními přípravky (viz body 4.3 a 4.4).

NSAID/inhibitory agregace trombocytů
Při současném podávání rivaroxabanu (15 mg) a 500 mg naproxenu nebylo zjištěno klinicky relevantní
prodloužení doby krvácení. Některé osoby však mohou mít silnější farmakodynamickou odezvu.
Žádné klinicky významné farmakokinetické ani farmakodynamické interakce nebyly zjištěny při
současném podání rivaroxabanu s 500 mg kyseliny acetylsalicylové.
Klopidogrel (úvodní dávka 300 mg, poté udržovací dávka 75 mg) nevykazoval farmakokinetické interakce
s rivaroxabanem (15 mg), ale u části populace pacientů došlo k relevantnímu nárůstu doby krvácení, který
nekoreloval s agregací trombocytů, ani hladinami P-selektinu nebo receptoru GPIIb/IIIa.
Postupovat opatrně je třeba, pokud jsou pacienti současně léčeni NSAID (včetně kyseliny acetylsalicylové)
a inhibitory agregace trombocytů, protože tyto léčivé přípravky obvykle zvyšují riziko krváceni (viz bod
4.4).

SSRI/SNRI
Stejně jako u jiných antikoagulačních přípravků je možné, že pacienti budou v případě současného užívání
s přípravky SSRI nebo SNRI v důsledku jejich hlášeného účinku na krevní destičky vystaveni zvýšenému
riziku krvácení. Při současném užívání v klinickém programu s rivaroxabanem byla u všech léčebných
skupin pozorována numericky vyšší četnost závažného i méně závažného klinicky významného krvácení.

Warfarin
Převod pacientů z antagonisty vitaminu K warfarinu (INR 2,0 až 3,0) na rivaroxaban (20 mg) nebo z
rivaroxabanu (20 mg) na warfarin (INR 2,0 až 3,0) zvýšil protrombinový čas/INR (Neoplastin) více než
aditivně (mohou být pozorovány jednotlivé hodnoty INR až 12), přičemž vliv na aPTT, inhibici aktivity
faktoru Xa a potenciál endogenního trombinu byl aditivní.
Pokud je třeba testovat farmakodynamické účinky rivaroxabanu během fáze převodu, mohou se použít testy
aktivity anti-faktoru Xa, PiCT a Heptest, protože tyto testy nebyly warfarinem ovlivněny. Čtvrtý den po
poslední dávce warfarinu odrážely všechny testy (včetně testů PT, aPTT, inhibice aktivity faktoru Xa a
ETP) pouze účinek rivaroxabanu.
Pokud je třeba testovat farmakodynamické účinky warfarinu během fáze převodu lze použít měření INR
při Cmin rivaroxabanu (24 hodin po předchozím užití rivaroxabanu), protože tento test je v tento okamžik
minimálně ovlivněn rivaroxabanem.
Mezi warfarinem a rivaroxabanem nebyla pozorována žádná farmakokinetická interakce.

Induktory CYP3ASoučasné podávání rivaroxabanu se silným induktorem CYP3A4 rifampicinem vedlo k přibližně 50%
poklesu střední hodnoty AUC rivaroxabanu, s odpovídajícím poklesem farmakodynamického účinku.
Současné podání rivaroxabanu s jinými silnými induktory CYP3A4 (například fenytoinem,
karbamazepinem, fenobarbitalem nebo třezalkou tečkovanou (Hypericum perforatum)) může také vést ke
snížení plazmatických koncentrací rivaroxabanu. Proto je třeba se vyhnout současnému podávání silných
induktorů CYP3A4, pokud není pacient pozorně sledován kvůli známkám a příznakům trombózy.

Jiné současně podávané léky
Žádné klinicky významné farmakokinetické nebo farmakodynamické interakce nebyly zjištěny při
současném podávání rivaroxabanu s midazolamem (substrát CYP3A4), digoxinem (substrát P-gp),
atorvastatinem (substrát CYP3A4 a P-gp) nebo omeprazolem (inhibitor protonové pumpy). Rivaroxaban
neinhibuje ani neindukuje významné izoformy CYP jako je CYP3A4.
Žádné klinicky relevantní interakce s jídlem nebyly zjištěny (viz bod 4.2).

Laboratorní parametry
Parametry srážení krve (například PT, aPTT, Heptest) jsou ovlivněny podle očekávání na základě
mechanismu působení rivaroxabanu (viz bod 5.1).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu u těhotných žen nebyly stanoveny. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Vzhledem k možné reprodukční toxicitě, známému riziku krvácení a
důkazu, že rivaroxaban prochází placentou, je přípravek Rixacam kontraindikován v těhotenství (viz bod
4.3). Ženy ve fertilním věku musí během léčby rivaroxabanem zabránit otěhotnění.

Kojení
Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu u kojících žen nebyly stanoveny. Údaje z experimentů na zvířatech
signalizují, že je rivaroxaban vylučován do mléka. Podávání přípravku Rixacam je během kojení
kontraindikováno (viz bod 4.3). Je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit léčbu.

Fertilita
Nebyly provedeny žádné specifické studie užívání rivaroxabanu u lidí s cílem vyhodnotit účinky na fertilitu.
Ve studii samčí a samičí fertility na potkanech nebyly pozorovány žádné účinky (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Rixacam má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Byly hlášeny nežádoucí účinky
jako synkopa (frekvence výskytu: méně časté) a závrať (frekvence výskytu: časté) (viz bod 4.8). Pacienti,
kteří zaznamenali tyto nežádoucí účinky, by neměli řídit vozidla a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Bezpečnost rivaroxabanu byla hodnocena ve třinácti pivotních studiích fáze III (viz tabulka 1).

Celkem bylo 69 608 dospělých pacientů léčených rivaroxabanem v devatenácti studiích fáze III a dětských pacientů ve dvou studiích fáze II a jedné studii fáze III.

Tabulka 1: Počet hodnocených pacientů, celková denní dávka a maximální délka léčby ve studiích
fáze III u dospělých a pediatrických pacientů

Indikace Počet pacientů* Celková denní dávka Maximální délka
léčby
Prevence žilního trom-
boembolismu (VTE) u
dospělých pacientů
podstupujících elek-
tivní náhradu kyčel-
ního nebo kolenního
kloubu
097 10 mg 39 dnů
Prevence žilního trom-
boembolismu (VTE) u
hospitalizovaných ne-
chirurgických paci-
entů
997 10 mg 39 dnů
Léčba hluboké žilní
trombózy (HŽT) a
plicní embolie (PE) a
prevence jejich reci-
divy
790 1.–21. den: 30 mg
22. den a dále: 20 mg
Po minimálně 6 měsí-
cích: 10 mg nebo mg
21 měsíců
Léčba VTE a pre-
vence recidivy VTE u
donošených novoro-
zenců a dětí ve věku
méně než 18 let po za-
hájení standardní anti-
koagulační léčby
329 Dávka upravená vzhle-
dem k tělesné hmot-
nosti s cílem dosáhnout
podobné expozice, jaká
byla pozorována u do-
spělých s HŽT léče-
ných 20 mg rivaroxa-
banu jednou denně
12 měsíců

Prevence cévní moz-
kové příhody a systé-
mové embolizace u
pacientů s nevalvu-
lární fibrilací síní
750 20 mg 41 měsíců
Prevence aterotrombo-
tických příhod u paci-
entů po AKS
10 225 5 mg nebo 10 mg, po-
dávaných společně s
ASA nebo s kombinací
ASA plus klopidogrel
či tiklopidin
31 měsíců
Prevence aterotrombo-
tických příhod u paci-
entů s ICHS/PAD
18 244 5 mg podávaných spo-
lečně s ASA nebo mg v monoterapii
47 měsíců
256** 5 mg podávaných spo-
lečně s ASA
42 měsíců
*Pacienti, kteří dostali alespoň jednu dávku rivaroxabanu
** Ze studie VOYAGER PAD

Nejčastěji hlášenými nežádoucí účinky u pacientů, kteří dostávali rivaroxaban, bylo krvácení (tabulka 2)
(viz také bod 4.4 a níže uvedený „Popis vybraných nežádoucích účinků“). Nejčastěji hlášeným krvácením
byla epistaxe (4,5 %) a gastrointestinální krvácení (3,8 %).

Tabulka 2: Četnost příhod krvácení* a anémie u dospělých a pediatrických pacientů vystavených
rivaroxabanu v dokončených studiích fáze III

Indikace Jakékoli krvácení Anémie
Prevence žilního tromboembolismu
(VTE) u dospělých pacientů podstupují-
cích elektivní náhradu kyčelního nebo ko-
lenního kloubu
6,8 % pacientů 5,9 % pacientů
Prevence žilního tromboembolismu u hos-
pitalizovaných nechirurgických pacientů
12,6 % pacientů 2,1 % pacientů
Léčba hluboké žilní trombózy a plicní em-
bolie a prevence jejich recidivy
23 % pacientů 1,6 % pacientů
Léčba VTE a prevence recidivy VTE u
donošených novorozenců a dětí ve věku
méně než 18 let po zahájení standardní
antikoagulační léčby
39,5 % pacientů 4,6 % pacientů
Prevence cévní mozkové příhody a systé-
mové embolizace u pacientů s nevalvu-
lární fibrilací síní
28 na
100 pacientoroků
2,5 na
100 pacientoroků
Prevence aterotrombotických příhod u pa-
cientů po AKS
22 na
100 pacientoroků
1,4 na
100 pacientoroků
Prevence aterotrombotických příhod u pa-
cientů s ICHS/PAD
6,7 na
100 pacientoroků
0,15 na
100 pacientoroků**
8,38 na
100 pacientoroků#
0,74 na
100 pacientoroků***#
* Pro všechny studie s rivaroxabanem byly sbírány, hlášeny a posouzeny všechny příhody krvácení.
** Ve studii COMPASS byla nízká incidence anémie, protože byl použit selektivní přístup při sběru ne-
žádoucích příhod.

*** Byl použit selektivní přístup ke shromažďování nežádoucích příhod.
# Ze studie VOYAGER PAD.
Seznam nežádoucích účinků v tabulce
Výskyt nežádoucích účinků hlášený u rivaroxabanu podávaného dospělým a pediatrickým pacientům je
shrnutý v tabulce 3 níže podle tříd orgánových systémů (v MedDRA) a podle frekvence výskytu.

Frekvence jsou definovány takto:
velmi časté (≥ 1/10)
časté (≥ 1/100 až < 1/10)
méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)
vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
velmi vzácné (< 1/10 000)
není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Tabulka 3: Všechny nežádoucí účinky hlášené u dospělých pacientů ve studiích fáze III nebo při
postmarketingovém používání* a u pediatrických pacientů ve dvou studiích fáze II a jedné studii
fáze III


Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné

Není známo
Poruchy krve a lymfatického systému
Anémie (vč. přísluš-
ných laboratorních
parametrů)
Trombocytóza
(včetně zvýšeného
počtu trombocytů)A,
trombocytopenie

Poruchy imunitního systému
Alergické reakce,
alergická dermati-
tida, angioedém a
alergický edém
Anafylaktické reakce
včetně anafylaktického
šoku

Poruchy nervového systému
Závratě, bolest hlavy Mozkové a intrakra-
niální krvácení, syn-
kopa

Poruchy oka
Oční krvácení
(včetně krvácení do
spojivek)

Srdeční poruchy
Tachykardie
Cévní poruchy
Hypotenze,
hematom

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Epistaxe,
hemoptýza



Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné

Není známo
Gastrointestinální poruchy
Gingivální krvácení,
krvácení z gastroin-
testinálního traktu
(včetně rektálního
krvácení), gastroin-
testinální a abdomi-
nální bolest,
dyspepsie, nauzea,
zácpaA, průjem,
zvraceníA
Sucho v ústech
Poruchy jater a žlučových cest
Zvýšení
transamináz
Porucha jater, zvý-
šení hladiny biliru-
binu, zvýšení alka-
lické fosfatázy v kr-
viA, zvýšení GGTA
Žloutenka,
zvýšení hladiny kon-
jugovaného bilirubinu
(s přidruženým zvýše-
ním ALT nebo bez je-
jího zvýšení), cho-
lestáza, hepatitis
(včetně hepatocelulár-
ního poškození)

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Pruritus (včetně méně
častých případů gene-
ralizovaného pruritu),
vyrážka, ekchymóza,
kožní a podkožní kr-
vácení
Kopřivka Stevens-Johnsonův syn-
drom/toxická epider-
mální nekrolýza,
DRESS syndrom

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Bolest
v končetinách A
Hemartróza Krvácení do svalů Kompartment
syndrom sekun-
dárně po krvá-
cení
Poruchy ledvin a močových cest
Urogenitální krvá-
cení (včetně hematu-
rie a menorhagie B),
porucha funkce led-
vin (včetně zvýšení
hladin kreatininu a
močoviny v krvi)
Renální se-
lhání/akutní re-
nální selhání
vzniklé sekun-
dárně po krvá-
cení natolik sil-
ném, aby způ-
sobilo hypoper-
fúzi


Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné

Není známo
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Horečka A, periferní
edém, pokles cel-
kové síly a energie
(včetně únavy, tě-
lesné slabosti)
Pocit indispozice
(včetně malátnosti)
Lokalizovaný edémA
Vyšetření
Zvýšení hladiny
LDHA, lipázy A, amy-
lázy A

Poranění, otravy a procedurální komplikace
Pooperační krvácení
(včetně pooperační
anémie a krvácení z
rány), kontuze, se-
krece z ran A
Cévní
pseudoaneurysma C

A pozorováno u prevence žilního tromboembolismu u dospělých pacientů po elektivní náhradě kyčelního
nebo kolenního kloubu
B pozorováno u léčby hluboké žilní trombózy, plicní embolie a u prevence jejich recidivy jako velmi časté
u žen < 55 let
C pozorováno jako méně časté u prevence aterotrombotických příhod u pacientů po akutním koronárním
syndromu (po perkutánní koronární intervenci)
* Ve vybraných studiích fáze III byl použit předem specifikovaný selektivní přístup ke shromažďování
nežádoucích příhod. Výskyt nežádoucích účinků se nezvýšil a po analýze těchto studií nebyl zjištěn
žádný nový nežádoucí účinek.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Vzhledem k farmakologickému mechanismu působení může být užívání přípravku Rixam spojeno se
zvýšeným rizikem okultního nebo zjevného krvácení z jakékoli tkáně nebo orgánu s možným následkem
posthemoragické anémie. Známky, příznaky a závažnost (včetně fatálního zakončení) se mohou různit
podle místa a stupně nebo rozsahu krvácení a/nebo anémie (viz bod 4.9 „Léčba krvácení“). V klinických
studiích bylo během dlouhodobé léčby rivaroxabanem v porovnání s léčbou VKA mnohem častěji
pozorováno slizniční krvácení (tj. epistaxe, krvácení z dásní, gastrointestinální krvácení, urogenitální
krvácení včetně abnormálního vaginálního nebo silnějšího menstruačního krvácení) a anémie. Proto, kromě
adekvátního klinického sledování, pokud je shledáno vhodným, může laboratorní vyšetření
hemoglobinu/hematokritu být přínosem pro detekci okultního krvácení a kvantifikaci klinického významu
zjevného krvácení. Riziko krvácení bude možná zvýšeno u některých skupin pacientů, například osob
s nekontrolovanou těžkou arteriální hypertenzí a/nebo souběžnou léčbou ovlivňující krevní srážlivost (viz
bod 4.4 „Riziko krvácení“). Menstruační krvácení může být intenzivnější a/nebo prodloužené.
Hemoragické komplikace se mohou projevovat jako celková slabost, bledost, závratě, bolest hlavy nebo
nevysvětlitelné otoky, dušnost a nevysvětlitelný šok. V některých případech byly v důsledku anémie
pozorovány příznaky srdeční ischémie, jako je například bolest na hrudníku nebo angina pectoris.
V souvislosti s užíváním rivaroxabanu byly hlášeny známé sekundární komplikace závažného krvácení,
jako je například kompartment syndrom a renální selhání v důsledku hypoperfúze. Možnost krvácení je
proto třeba zvážit při posuzování stavu pacientů s jakoukoli antikoagulační léčbou.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby
hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Byly hlášeny vzácné případy předávkování dávkou až 1960 mg. V případě předávkování má být pacient
pečlivě sledován pro možnost krvácivých komplikací nebo jiných nežádoucích reakcí (viz odstavec „Léčba
krvácení“). Z důvodu omezené absorpce se očekává efekt stropu bez dalšího zvýšení průměrné plazmatické
expozice v případě supraterapeutické dávky 50 mg rivaroxabanu nebo dávek vyšších.
K dispozici je specifická reverzní látka (andexanet alfa) antagonizující farmakodynamický účinek rivaro-
xabanu (viz Souhrn údajů o přípravku pro andexanet alfa).
Lze zvážit podání aktivního uhlí ke snížení absorpce v případě předávkování rivaroxabanem.

Léčba krvácení
Pokud dojde ke krvácivým komplikacím u pacienta léčeného rivaroxabanem, musí se podání další dávky
rivaroxabanu odložit nebo se léčba musí ukončit, dle potřeby. Rivaroxaban má biologický poločas asi 5 až
13 hodin (viz bod 5.2). Léčba by měla být individuální podle závažnosti a lokalizace krvácení. Podle po-
třeby je třeba použít vhodnou symptomatickou léčbu, jako je mechanická komprese (např. u závažné epis-
taxe), chirurgická hemostáza se zajištěním kontroly krvácení, náhradou tekutin a zajištěním hemodyna-
mické podpory, krevní deriváty (erytrocyty nebo čerstvá zmrazená plasma, v závislosti na související ané-
mii nebo koagulopatii) nebo trombocyty.

Pokud krvácení nelze kontrolovat výše uvedenými opatřeními, lze zvážit podávání buď specifické reverzní
látky inhibitoru faktoru Xa (andexanet alfa), která antagonizuje farmakodynamický účinek rivaroxabanu,
nebo specifické prokoagulační reverzní látky, jako je koncentrát protrombinového komplexu (PCC), akti-
vovaný koncentrát protrombinového komplexu (APCC) nebo rekombinantní faktor VIIa (r-FVIIa). V sou-
časnosti jsou však k dispozici velmi omezené klinické zkušenosti s použitím těchto léčivých přípravků u
osob užívajících rivaroxaban. Doporučení je též podloženo omezenými neklinickými údaji. Opakované
podání rekombinantního faktoru VIIa je třeba zvážit a titrovat v závislosti na zlepšování krvácení. V případě
závažného krvácení je třeba konzultovat odborníka na koagulaci, pokud je odborník v místě dostupný (viz
bod 5.1).

Protamin sulfát a vitamin K podle všeho nebudou ovlivňovat antikoagulační aktivitu rivaroxabanu. U osob
užívajících rivaroxaban jsou omezené zkušenosti s použitím kyseliny tranexamové a neexistují zkušenosti
s použitím kyseliny aminokaproové a aprotininu. Neexistují ani vědecké důvody přínosu ani zkušenosti s
použitím systémového hemostatika desmopressinu u osob užívajících rivaroxaban. Vzhledem k vysoké
vazbě na plazmatické proteiny se u rivaroxabanu neočekává možnost odstranění dialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI


5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antitrombotické látky, přímé inhibitory faktoru Xa
ATC kód: B01AF01

Mechanismus účinku
Rivaroxaban je vysoce selektivní přímý inhibitor faktoru Xa biologicky dostupný při perorálním podání.
Inhibice faktoru Xa blokuje vnitřní a vnější cestu koagulační kaskády a inhibuje vznik trombinu i vytváření
trombů. Rivaroxaban neinhibuje trombin (aktivovaný faktor II) a nebyly prokázány žádné účinky na trom-
bocyty.

Farmakodynamické účinky
U lidí byla zjištěna inhibice faktoru Xa přímo úměrná dávce. Protrombinový čas (PT) je rivaroxabanem
ovlivňován úměrně dávce, a pokud je pro test použit Neoplastin, objevuje se vysoká korelace s plazmatic-
kými koncentracemi (hodnota R je 0,98). Jiné reagenty by mohly přinést jiné výsledky. Hodnotu PT je
nutno odečíst v sekundách, protože INR (mezinárodní normalizovaný poměr) je kalibrován a validován
pouze pro kumariny a nelze jej používat pro jiná antikoagulancia.
V klinické farmakologické studii sledující reverzi farmakodynamického účinku rivaroxabanu u zdravých
dospělých osob (n=22) byl hodnocen účinek jednotlivé dávky (50 IU/kg) u dvou rozdílných typů PCC,
3-faktorového PCC (faktory II, IX a X) a 4-faktorového PCC (II, VII, IX a X). 3-faktorový PCC redukoval
průměrnou hodnotu PT času (protrombinového času) při použití Neoplastinu přibližně o 1,0 sekundy během
30 minut ve srovnání s přibližně 3,5 sekundami pozorovanými u 4-faktorového PCC.
Naproti tomu, 3-faktorový PCC měl větší a rychlejší celkový efekt na zvrácení změny tvorby endogenního
trombinu než 4-faktorový PCC (viz bod 4.9).

Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) a hodnoty analýzy HepTest jsou také prodlouženy
úměrně dávce; nedoporučuje se však tyto metody používat k hodnocení farmakodynamických účinků riva-
roxabanu. Během léčby rivaroxabanem v běžné klinické praxi není třeba monitorovat parametry koagulace.
Pokud však je to klinicky indikováno, lze hladiny rivaroxabanu měřit pomocí kalibrovaných kvantitativních
testů anti-faktoru Xa (viz bod 5.2).

Klinická účinnost a bezpečnost
AKS
Klinický program rivaroxabanu byl koncipován tak, aby byla prokázána účinnost rivaroxabanu při prevenci
kardiovaskulárního úmrtí, infarktu myokardu (IM) nebo cévní mozkové příhody u pacientů s nedávným
akutním koronárním syndromem -AKS (infarkt myokardu s elevací segmentu ST [STEMI], infarkt myo-
kardu bez elevace segmentu ST [NSTEMI] nebo nestabilní angina pectoris [NSAP]). V pivotním dvojitě
zaslepeném klinickém hodnocení ATLAS ACS 2 TIMI 51 bylo 15 526 pacientů náhodně zařazeno v po-
měru 1:1:1 do jedné ze tří léčebných skupin: skupiny užívající rivaroxaban 2,5 mg perorálně dvakrát denně,
skupiny užívající rivaroxaban 5 mg perorálně dvakrát denně nebo do skupiny užívající placebo dvakrát
denně spolu s ASA samotnou nebo s ASA plus thienopyridin (klopidogrel nebo tiklopidin). Pacienti s akut-
ním koronárním syndromem ve věku do 55 let měli buď diabetes mellitus, nebo prodělali infarkt myokardu.
Medián léčby byl 13 měsíců a celková doba trvání léčby byla téměř 3 roky. 93,2 % pacientů užívalo sou-
běžně ASA plus thienopyridin a 6,8 % pouze ASA. Z pacientů, kteří užívali duální protidestičkovou léčbu,
98,8 % užívalo klopidogrel, 0,9 % užívalo tiklopidin a 0,3 % užívalo prasugrel. Pacienti obdrželi první
dávku rivaroxabanu nejméně za 24 hodin a nejvýše za 7 dní (medián 4,7 dne) po přijetí do nemocnice, vždy
však co nejdříve po stabilizaci akutního koronárního syndromu (AKS), včetně revaskularizačních zákroků,
a v době obvyklého ukončení parenterální antikoagulační léčby.

Oba dávkovací režimy, 2,5 mg rivaroxabanu dvakrát denně a 5 mg rivaroxabanu dvakrát denně, byly účinné
při dalším snižování incidence kardiovaskulárních příhod na pozadí standardní protidestičkové léčby. V

režimu s podáváním 2,5 mg dvakrát denně byla snížena mortalita a prokázalo se, že při nižším dávkování
bylo riziko krvácení nižší; proto je dávka rivaroxabanu 2,5 mg dvakrát denně souběžně podávaných s ky-
selinou acetylsalicylovou (ASA) samotnou nebo s kombinací ASA plus klopidogrel nebo tiklopidin dopo-
ručována jako prevence aterotrombotických příhod u dospělých pacientů po akutním koronárním syndromu
se zvýšenými hladinami srdečních biomarkerů.

Ve srovnání s placebem rivaroxaban signifikantně snížil primární kompozitní cílový parametr kardiovasku-
lárního úmrtí, infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody. Prospěch byl dán redukcí výskytu kardi-
ovaskulárního úmrtí a infarktu myokardu a objevil se brzy s konstantním léčebným účinkem během celého
sledovaného období (viz tabulka 4 a graf 1). Také první sekundární cílový parametr (úmrtí z jakékoli pří-
činy, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda) byl signifikantně snížen. Další retrospektivní analýza
prokázala nominální signifikantní snížení incidence trombózy stentu v porovnání s placebem (viz tabulka
4). Incidence hlavního bezpečnostního ukazatele (závažné krvácivé příhody dle TIMI nesouvisející s koro-
nárním arteriálním baypassem CABG) byla vyšší u pacientů léčených rivaroxabanem než u pacientů uží-
vajících placebo (viz tabulka 6). Incidence pro komponenty fatální krvácivé příhody, hypotenze vyžadující
léčbu intravenózními inotropními látkami a chirurgický zákrok kvůli probíhajícímu krvácení byly u rivaro-
xabanu a placeba srovnatelné.

V tabulce 5 jsou uvedeny výsledky účinnosti u pacientů podstupujících perkutánní koronární intervenci
(PCI). Bezpečnostní výsledky v této podskupině pacientů podstupujících PCI byly srovnatelné s celkovými
bezpečnostními výsledky.

80 % studijní populace tvořili pacienti se zvýšenými biomarkery (troponin nebo CK-MB) a bez předchozí
cerebrovaskulární příhody/tranzitorní ischemické ataky. Výsledky této skupiny byly také konsistentní s
celkovými výsledky účinnosti a bezpečnosti.

Tabulka 4: Výsledky účinnosti ze studie fáze III ATLAS ACS 2 TIMI
Populace studie Pacienti s nedávným akutním koronárním syndromem a)
Dávkování Rivaroxaban 2,5 mg, dvakrát denně,
N=5 n (%)
Poměr rizik (HR) (95% CI) p-hodnota b)
Placebo
N=5 n (%)

Kardiovaskulární úmrtí, infarkt myo-
kardu nebo cévní mozková příhoda
313 (6,1 %)
0,84 (0,72; 0,97) p = 0,020*
376 (7,4 %)
Úmrtí z jakékoli příčiny, infarkt myo-
kardu nebo cévní mozková příhoda
320 (6,3 %)
0,83 (0,72; 0,97) p = 0,016*
386 (7,5 %)
Kardiovaskulární úmrtí 94 (1,8 %)
0,66 (0,51; 0,86) p = 0,002**
143 (2,8 %)
Úmrtí z jakékoli příčiny 103 (2,0 %)
0,68 (0,53; 0,87) p = 0,002**
153 (3,0 %)
Infarkt myokardu 205 (4,0 %)
0,90 (0,75; 1,09) p = 0,229 (4,5 %)

Cévní mozková příhoda 46 (0,9 %)
1,13 (0,74; 1,73) p = 0,41 (0,8 %)
Trombóza stentu 61 (1,2 %)
0,70 (0,51; 0,97) p = 0,033**
87 (1,7 %)
a) modifikovaná intent-to-treat analýza (intent-to-treat celková analýza pro trombózu stentu)
b) oproti placebu; Log-Rank p-hodnota
* statisticky superiorní
** nominálně významné

Tabulka 5: Výsledky účinnosti ze studie fáze III ATLAS ACS 2 TIMI 51 u pacientů podstupujících
PCI
Populace studie Pacienti s nedávným akutním koronárním syn-
dromem podstupující PCIa)
Dávkování Rivaroxaban 2,5 mg, dvakrát
denně, N=3 114, n (%)
HR (95% CI) p-hodnotab)
Placebo
N=3 096
n (%)
Kardiovaskulární úmrtí, in-
farkt myokardu nebo cévní
mozková příhoda
153 (4,9 %)
0,94 (0,75; 1,17) p = 0,572
165 (5,3 %)
Kardiovaskulární úmrtí 24 (0,8 %)
0,54 (0,33; 0,89) p = 0,013**
45 (1,5 %)
Úmrtí z jakékoli příčiny 31 (1,0 %)
0,64 (0,41; 1,01) p = 0,053
49 (1,6 %)
Infarkt myokardu 115 (3,7 %)
1,03 (0,79; 1,33) p = 0,829
113 (3,6 %)
Cévní mozková příhoda 27 (0,9 %)
1,30 (0,74; 2,31) p = 0,360
21 (0,7 %)
Trombóza stentu 47 (1,5 %)
0,66 (0,46; 0,95) p = 0,026**
71 (2,3 %)
a) modifikovaná intent-to-treat analýza (intent-to-treat celková analýza pro trombózu stentu)
b) oproti placebu; Log-Rank p-hodnota
** nominálně významné

Tabulka 6: Bezpečnostní výsledky ze studie fáze III ATLAS ACS 2 TIMI
Populace studie Pacienti s nedávným akutním koronárním syndromem a)
Dávkování Rivaroxaban 2,5 mg, dvakrát denně,
N=5,115,
n (%)
HR (95% CI) p-hodnota b)
Placebo
N=5, n (%)
Závažné TIMI krvácivé příhody
nesouvisející s CABG
65 (1,3 %)
3,46 (2,08; 5,77) p = < 0,001*
19 (0,4 %)
Fatální krvácivé příhody 6 (0,1 %)
0,67 (0,24; 1,89) p = 0,450
(0,2 %)
Symptomatické intrakraniální
krvácení
14 (0,3 %)
2,83 (1,02; 7,86) p = 0,037
(0,1 %)

Hypotenze vyžadující léčbu in-
travenózními inotropními lát-
kami
(0,1 %) 3 (0,1 %)
Chirurgický zákrok kvůli pokra-
čujícímu krvácení
(0,1 %) 9 (0,2 %)
Transfuze 4 nebo více krevních
jednotek za 48 hodin
19 (0,4 %) 6 (0,1 %)
a) “Safety“ populace, „on treatment“ (populace, ve které byla hodnocena bezpečnost po dobu léčby)
b) oproti placebu; Log-Rank p-hodnota
* statisticky významné


Obrázek 1: Doba do prvního výskytu primárního cílového parametru účinnosti (kardiovaskulární
úmrtí, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda)



ICHS/PAD
Studie fáze III COMPASS (27 395 pacientů, 78,0 % mužů a 22,0 % žen) prokázala účinnost a bezpečnost
rivaroxabanu v prevenci kompozitu KV úmrtí, IM a cévní mozkové příhody u pacientů s vysokým rizikem
ischemických příhod s ICHS nebo symptomatickým PAD. Pacienti byli sledováni v mediánu 23 měsíců a
maximálně 3,9 roku.

Pacienti bez kontinuální potřeby léčby inhibitorem protonové pumpy byly randomizováni k podávání pan-
toprazolu nebo placeba. Všichni pacienti byli následně randomizováni k podávání rivaroxabanu 2,5 mg
dvakrát denně/ASA 100 mg jednou denně, rivaroxabanu 5 mg dvakrát denně nebo ASA 100 mg jednou
denně a jejich odpovídajícího placeba v poměru 1:1:1.

Pacienti s ICHS měli ICHS s postižením více cév a/nebo předchozí IM. U pacientů ve věku < 65 let byla

vyžadována ateroskleróza alespoň dvou cévních povodí nebo alespoň dva další kardiovaskulární rizikové
faktory.

U pacientů s PAD byly provedeny zákroky, jako např. bypass nebo perkutánní transluminální angioplastika
nebo amputace končetiny nebo chodidla pro arteriální onemocnění nebo měli pacienti intermitentní klau-
dikaci s poměrem krevního tlaku na kotníku/paži < 0,90 a/nebo významnou stenózu periferní tepny nebo
předchozí revaskularizaci karotidy nebo asymptomatickou stenózu karotidy > 50 %.

Vylučující kritéria zahrnovala potřebu duální protidestičkové léčby nebo protidestičkové léčby jiné než
ASA nebo perorální antikoagulační léčby, pacienty s vysokým rizikem krvácení, pacienty se srdečním se-
lháním s ejekční frakcí < 30 % nebo třídy III nebo IV dle New York Heart Association, pacienty s jakýmkoli
typem ischemického, nelakunárního typu cévní mozkové příhody během minulého 1 měsíce nebo s anam-
nézou hemoragického nebo lakunárního typu cévní mozkové příhody.
Rivaroxaban 2,5 mg dvakrát denně v kombinaci s ASA 100 mg jednou denně byl ve srovnání s ASA mg superiorní ve snížení primárního kompozitního cíle KV úmrtí, IM a cévní mozkové příhody (viz tabulka
a obrázek 2).

U pacientů léčených rivaroxabanem 2,5 mg dvakrát denně v kombinaci s ASA 100 mg jednou denně ve
srovnání s pacienty, kteří dostávali ASA 100 mg (viz tabulka 8) došlo k významnému zvýšení příhod pri-
márního bezpečnostního cíle (modifikované ISTH příhody závažného krvácení).

U primárního cíle účinnosti byl pozorovaný přínos rivaroxabanu 2,5 mg dvakrát denně plus ASA 100 mg
jednou denně ve srovnání s ASA 100 mg jednou denně s HR=0,89 (95% CI 0,7-1,1) u pacientů ve věku >
75 let (incidence: 6,3 % vs 7,0 %) a s HR=0,70 (95 % CI 0,6-0,8) u pacientů ve věku < 75 let (3,6 % vs 5,%). U modifikovaného ISTH závažného krvácení bylo pozorováno zvýšení rizika s HR=2,12 (95% CI 1,3,0) u pacientů ve věku > 75 let (5,2 % vs 2,5 %) a s HR=1,53 (95% CI 1,2-1,9) u pacientů ve věku < let (2,6 % vs 1,7 %).

Přidání 40 mg pantoprazolu jednou denně k antitrombotické studijní medikaci u pacientů bez klinické po-
třeby inhibitoru protonové pumpy neprokázalo žádný přínos v prevenci gastrointestinálních příhod v horní
části (tj. kombinace krvácení v horní části gastrointestinálního traktu, ulcerace v horní části gastrointesti-
nálního traktu nebo obstrukce nebo perforace v horní části gastrointestinálního traktu); incidence gastroin-
testinálních příhod v horní části byla 0,39/100 pacientoroků ve skupině s pantoprazolem 40 mg jednou
denně a 0,44/100 pacientoroků ve skupině s placebem jednou denně.

Tabulka 7: Výsledky účinnosti studie fáze III COMPASS
Populace studie Pacienti s ICHS/PAD a)
Léčebná dávka Rivaroxaban 2,5 mg dva-
krát denně v kombinaci s
ASA 100 mg jednou denně
N = 9 ASA 100 mg jednou
denně
N = 9
Pacienti s pří-
hodami
KM % Pacienti s pří-
hodami
KM % HR
(95% CI)
p-hodnota b)

CMP, IM nebo
KV úmrtí
379 (4,1 %) 5,20 % 496 (5,4 %) 7,17 % 0,(0,66; 0,86)
p = 0,00004*
- CMP 83 (0,9 %) 1,17 % 142 (1,6 %) 2,23 % 0,(0,44; 0,76)
p = 0,
- IM 178 (1,9 %) 2,46 % 205 (2,2 %) 2,94 % 0,(0,70; 1,05)
p = 0,- KV úmrtí 160 (1,7 %) 2,19 % 203 (2,2 %) 2,88 % 0,(0,64; 0,96)
p = 0,Mortalita ze všech
příčin
313 (3,4 %) 4,50 % 378 (4,1 %) 5,57 % 0,(0,71; 0,96)

Akutní
končetinová
ischemie
22 (0,2 %) 0,27 % 40 (0,4 %) 0,60 % 0,(0,32; 0,92)


* Snížení primárního parametru účinnosti bylo statisticky superiorní.
CI: interval spolehlivosti; KM %: Kaplan-Meierovy odhady kumulativní incidence (rizika) za
900 dnů; KV: kardiovaskulární; IM: infarkt myokardu
Tabulka 8: Bezpečnostní výsledky studie fáze III COMPASS
Populace studie Pacienti s ICHS/PAD a)
Dávkování Rivaroxaban 2,5 mg dva-
krát denně v kombinaci s
ASA 100 mg jednou
denně, N=9 152 n (ku-
mul. riziko %)
ASA 100 mg jednou
denně
N = 9 126 n (kumul.
riziko %)
Poměr rizik
(95% CI)
p-hodnota b)
Modifikované ISTH závažné krvá-
cení
288 (3,9 %) 170 (2,5 %) 1,70 (1,40; 2,05)
p < 0,- Příhoda fatálního krvácení 15 (0,2 %) 10 (0,2 %) 1,49 (0,67; 3,33)
p = 0,kého orgánu (nefatální)
63 (0,9 %) 49 (0,7 %) 1,28 (0,88; 1,86)
p = 0,žadující reoperaci (nefatální, ne do
kritického orgánu)
10 (0,1 %) 8 (0,1 %)
1,24 (0,49; 3,14)
p = 0,- Krvácení vedoucí k hospitalizaci
(nefatální, ne do kritického orgánu,
nevyžadující reoperaci)
208 (2,9 %) 109 (1,6 %) 1,91 (1,51; 2,41)
p < 0,- S hospitalizací přes noc 172 (2,3 %) 90 (1,3 %) 1,91 (1,48; 2,46)
p < 0,- Bez hospitalizace přes noc 36 (0,5 %) 21 (0,3 %) 1,70 (0,99; 2,92)
p = 0,Závažné gastrointestinální krvácení 140 (2,0 %) 65 (1,1 %) 2,15 (1,60; 2,89)
p < 0,Závažné intrakraniální krvácení 28 (0,4 %) 24 (0,3 %) 1,16 (0,67; 2,00)
p = 0,a) soubor pro intention-to-treat analýzu, primární analýzy
b) vs. ASA 100 mg; Log-Rank p-hodnota
a) soubor pro intention-to-treat analýzu, primární analýzy
b) vs. ASA 100 mg; Log-Rank p-hodnota

CI: interval spolehlivosti; kumul. riziko: kumulativní incidence (riziko) (Kaplan-Meierovy odhady) za 30 mě-
síců; ISTH: Mezinárodní společnost pro trombózu a hemostázu (International Society on Thrombosis and Hae-
mostasis);
Obrázek 2: Čas do prvního výskytu primárního parametru účinnosti (cévní mozková příhoda, in-
farkt myokardu, kardiovaskulární úmrtí) ve studii COMPASS


bid: dvakrát denně; od: jednou denně; CI: interval spolehlivosti

Pacienti po nedávné revaskularizaci dolní končetiny z důvodu symptomatického PAD.
V pivotní dvojitě zaslepené studii fáze III VOYAGER PAD bylo 6 564 pacientů po nedávném úspěšném
revaskularizačním zákroku na dolní končetině (chirurgickém nebo endovaskulárním včetně hybridních po-
stupů) z důvodu symptomatického PAD náhodně zařazeno do jedné ze dvou skupin antitrombotické léčby:
rivaroxaban 2,5 mg dvakrát denně v kombinaci s ASA 100 mg jednou denně nebo ASA 100 mg jednou
denně, a to v poměru 1:1. Pacienti mohli navíc dostávat standardní dávku klopidogrelu jednou denně po
dobu až 6 měsíců. Cílem studie bylo prokázat účinnost a bezpečnost rivaroxabanu plus ASA v prevenci
infarktu myokardu, ischemické cévní mozkové příhody, KV úmrtí, akutní končetinové ischemie nebo zá-
važné amputace cévní etiologie u pacientů po nedávných úspěšných revaskularizačních výkonech na dol-
ních končetinách z důvodu symptomatického PAD. Do studie byli zařazeni pacienti ve věku > 50 let s
dokumentovaným středně závažným až závažným symptomatickým aterosklerotickým PAD na dolních
končetinách prokázaným všemi následujícími znaky: klinicky (tj. funkčním omezením), anatomicky (tj.
zobrazovacími důkazy PAD distálně od zevní ilické tepny) a hemodynamicky (kotníkový brachiální index
[ABI] < 0,80 nebo index palec-paže [TBI] < 0,60 u pacientů bez předchozí revaskularizace končetin nebo
ABI < 0,85 nebo TBI < 0,65 u pacientů s předchozí revaskularizací končetin). Vyloučeni byli pacienti, kteří
potřebovali duální protidestičkovou léčbu po dobu > 6 měsíců nebo jakoukoli další protidestičkovou léčbu

jinou než ASA a klopidogrel nebo perorální antikoagulační léčbu, a také pacienti s intrakraniálním krváce-
ním, cévní mozkovou příhodou nebo TIA v anamnéze nebo pacienti s eGFR < 15 ml/min.
Průměrná doba sledování byla 24 měsíců a maximální doba sledování byla 4,1 roku. Průměrný věk zařaze-
ných pacientů byl 67 let a 17 % pacientů bylo starších 75 let. Medián doby od indexového revaskularizač-
ního výkonu do zahájení studijní léčby byl v celé populaci 5 dní (6 dní po chirurgické a 4 dny po endo-
vaskulární revaskularizaci včetně hybridních výkonů). Celkem 53,0 % pacientů dostávalo krátkodobou
léčbu klopidogrelem s mediánem trvání 31 dní. Podle protokolu studie bylo možné zahájit léčbu co nejdříve,
nejpozději však 10 dní po úspěšném kvalifikovaném revaskularizačním výkonu a po zajištění hemostázy.
Rivaroxaban 2,5 mg dvakrát denně v kombinaci s ASA 100 mg jednou denně prokázal superioritu ve sní-
žení primárního kompozitního ukazatele složeného z infarktu myokardu, ischemické cévní mozkové pří-
hody, KV úmrtí, akutní končetinová ischemie a závažné amputace cévní etiologie ve srovnání se samotnou
ASA (viz tabulka 9). Primární bezpečnostní ukazatel, závažné krvácivé příhody dle TIMI definice, byl u
pacientů léčených rivaroxabanem a ASA numericky vyšší v porovnání s ASA samotnou, přičemž nedošlo
k nárůstu fatálních nebo intrakraniálních krvácení (viz tabulka 10).

Sekundární ukazatele účinnosti byly testovány v předem specifikovaném hierarchickém pořadí (viz tabulka
9).

Tabulka 9: Výsledky účinnosti ze studie fáze III VOYAGER PAD

Populace studie Pacienti po nedávné revaskularizaci dolní končetiny z důvodu symptoma-
tického PAD. a)
Dávkování Rivaroxaban 2,5 mg dvakrát
denně v kombinaci s ASA
100 mg jednou denně N = n (kumulativní riziko
%)c)
ASA 100 mg jednou
denně
N = 3 278 n (kumula-
tivní riziko %)c)
Poměr rizik (95% CI)
d)
Primární ukazatel účinnostib) 508 (15,5 %) 584 (17,8 %) 0,85 (0,76;0,96) p =
0,0043 e)*
- IM 131 (4,0 %) 148 (4,5 %) 0,88 (0,70;1,12)
- Ischemická CMP 71 (2,2 %) 82 (2,5 %) 0,87 (0,63;1,19)
- KV úmrtí 199 (6,1 %) 174 (5,3 %) 1,14 (0,93;1,40)
mie f)
155 (4,7 %) 227 (6,9 %) 0,67 (0,55;0,82)
ologie
103 (3,1 %) 115 (3,5 %) 0,89 (0,68;1,16)
Sekundární ukazatel účinnosti
Neplánovaná revaskularizace
indexové končetiny pro reci-
divující končetinovou ische-
mii
584 (17,8 %) 655 (20,0 %) 0,88 (0,79;0,99) p =
0,0140 e)*
Hospitalizace z koronární
nebo periferní příčiny (obě
dolní končetiny) trombotické
povahy.
262 (8,0 %) 356 (10,9 %) 0,72 (0,62;0,85) p <
0,0001 e)*

Mortalita ze všech příčin 321 (9,8 %) 297 (9,1 %) 1,08 (0,92;1,27)
Příhody VTE 25 (0,8 %) 41 (1,3 %) 0,61 (0,37;1,00)
a) Soubor pro analýzu intention-to-treat, primární analýzy; posouzené výborem ICAC.
b) Kompozit infarktu myokardu, ischemické cévní mozkové příhody, KV úmrtí (KV úmrtí a neznámá příčina
úmrtí), ALI a závažné amputace cévní etiologie.
c) V úvahu se bere pouze první výskyt analyzované výsledné příhody v rámci rozsahu údajů od pacienta.
d) HR (95% CI) vychází z Coxova modelu proporcionálních rizik stratifikovaného podle typu zákroku a užívání
klopidogrelu s léčbou jako jedinou kovariátou.
e) Jednostranná p-hodnota je založena na log-rank testu stratifikovaném podle typu zákroku a užívání klopido-
grelu s léčbou jako faktorem.
f) Akutní končetinová ischemie je definována jako náhlé významné zhoršení perfuze končetiny, buď s novým
pulzním deficitem, nebo vyžadující terapeutický zásah (tj. trombolýzu nebo trombektomii nebo urgentní re-
vaskularizaci) a vedoucí k hospitalizaci.
* Snížení ukazatele účinnosti bylo statisticky superiorní.
ALI: akutní končetinová ischemie; CI: interval spolehlivosti; IM: infarkt myokardu; KV: kardiovaskulární;
ICAC: nezávislý výbor pro klinické posuzování.

Tabulka 10: Výsledky bezpečnosti ze studie fáze III VOYAGER PAD

Populace studie Pacienti po nedávné revaskularizaci dolní končetiny z důvodu symptomatic-
kého PAD. a)
Dávkování Rivaroxaban 2,5 mg dvakrát
denně v kombinaci s ASA
100 mg jednou denně N = n (kumulativní riziko
%)b)
ASA 100 mg jednou
denně
N = 3 248 n (kumula-
tivní riziko %)b)
Poměr rizik (95% CI)
c)
p-hodnota d)
TIMI závažné krvácení
(CABG / non-CABG)
62 (1,9 %) 44 (1,4 %) 1,43 (0,97;2,10) p =
0,- Fatální krvácení 6 (0,2 %) 6 (0,2 %) 1,02 (0,33;3,15)
- Intrakraniální krvácení 13 (0,4 %) 17 (0,5 %) 0,78 (0,38; 1,61)
matokrit > 15 %
46 (1,4 %) 24 (0,7 %) 1,94 (1,18;3,17)
ISTH závažné krvácení 140 (4,3 %) 100 (3,1 %) 1,42 (1,10; 1,84) p =
0,- Fatální krvácení 6 (0,2 %) 8 (0,2 %) 0,76 (0,26;2,19)
tického orgánu
29 (0,9 %) 26 (0,8 %) 1,14 (0,67;1,93)
ISTH klinicky významné
malé krvácení
246 (7,6 %) 139 (4,3 %) 1,81 (1,47;2,23)
a) Soubor pro analýzu bezpečnosti (všichni randomizovaní pacienti s alespoň jednou dávkou hodnoceného lé-
čiva), ICAC: nezávislý výbor pro klinické posuzování.
b) n = počet pacientů s příhodami, N = počet pacientů s rizikem, % = 100 * n/N, n/100pacientoroků = poměr
počtu pacientů s příhodami / kumulativní doba s rizikem.
c) HR (95% CI) vychází z Coxova modelu proporcionálních rizik stratifikovaného podle typu zákroku a užívání
klopidogrelu s léčbou jako jedinou kovariátou.

d) Dvoustranná p-hodnota je založena na log rank-testu stratifikovaném podle typu zákroku a užívání klopido-
grelu s léčbou jako faktorem.

ICHS se srdečním selháním
Studie COMMANDER HF zahrnovala 5 022 pacientů se srdečním selháním a významnou ICHS po hospi-
talizaci z důvodu dekompenzovaného srdečního selhání. Pacienti byli randomizováni do jedné z dvou lé-
čebných skupin: léčba rivaroxabanem 2,5 mg dvakrát denně (n=2 507) nebo odpovídajícím placebem (n=515). Celkový medián trvání studie byl 504 dnů. Pacienti museli mít symptomatické srdeční selhání po
dobu nejméně 3 měsíců a ejekční frakci levé komory < 40 % během jednoho roku před zařazením do studie.
Na počátku studie byl medián ejekční frakce 34 % (IQR: 28 %-38 %) a 53 % subjektů mělo srdeční selhání
třídy NYHA III nebo IV.
Analýza primárního parametru účinnosti (tj. kompozit úmrtí ze všech příčin, infarktu myokardu, anebo
CMP) neprokázala statisticky významný rozdíl mezi skupinou léčenou rivaroxabanem 2,5 mg dvakrát
denně a placebem s HR 0,94 (95% CI 0,84-1,05), p=0,270. U úmrtí ze všech příčin nebyl rozdíl v počtu
příhod u pacientů léčených rivaroxabanem nebo placebem (četnost příhod u rivaroxabanu 11,41 na pacientoroků; četnost příhod u placeba 11,63 na 100 pacientoroků; HR 0,98; 95% CI 0,87-1,10; p=0,743).
Četnost příhod infarktu myokardu u rivaroxabanu byl 2,08 na 100 pacientoroků a u placeba 2,52 na pacientoroků (HR 0,83; 95% CI 0,63-1,08; p=0,165) a pro CMP u rivaroxabanu 1,08 na 100 pacientoroků
a placeba 0,62 na 100 pacientoroků (HR 0,66; 95% CI 0,47-0,95; p=0,023). Hlavní bezpečnostní cíl (tj.
kompozit fatálního krvácení nebo krvácení do kritického místa s potenciálem trvalého postižení) se vyskytl
u 18 pacientů (0,7 %) na léčbě rivaroxabanem 2,5 mg dvakrát denně a u 23 pacientů (0,9 %) na placebu
(HR 0,80; 95% CI 0,43-1,49; p=0,484). Ve skupině s rivaroxabanem bylo statisticky významné zvýšení
ISTH závažného krvácení ve srovnání s placebem (četnost příhod u rivaroxabanu 2,04 na 100 pacientoroků;
četnost příhod u placeba 1,21 na 100 pacientoroků; HR 1,68; 95% CI 1,18-2,39; p=0,003).
Léčebné účinky u subpopulace pacientů s mírným a středně závažným srdečním selháním ve studii COM-
PASS byly podobné účinkům celé studované populace (viz bod ICHS/PAD).

Pacienti s vysoce rizikovým antifosfolipidovým syndromem s trojí pozitivitou
V randomizované otevřené multicentrické studii sponzorované zkoušejícím se zaslepeným rozhodnutím o
sledovaném cílovém parametru byl porovnáván rivaroxaban s warfarinem u pacientů s trombózou v anam-
néze, kteří měli diagnostikovaný antifosfolipidový syndrom a vysoké riziko tromboembolických příhod
(pozitivních ve všech 3 antifosfolipidových testech: na lupus antikoagulans, antikardiolipinové protilátky a
protilátky proti beta 2-glykoproteinu I). Studie byla po zařazení 120 pacientů předčasně ukončena z důvodu
příliš vysokého výskytu příhod u pacientů zařazených do ramene s rivaroxabanem. Průměrná délka sledo-
vání byla 569 dní. Randomizováno bylo 59 pacientů k užívání rivaroxabanu 20 mg (15 mg u pacientů s
clearance kreatininu (CrCl) < 50 ml/min) a 61 k užívání warfarinu (INR 2,0-3,0). K tromboembolickým
příhodám došlo u 12 % pacientů randomizovaných k užívání rivaroxabanu (4 ischemické cévní mozkové
příhody a 3 infarkty myokardu). U pacientů randomizovaných k užívání warfarinu nebyly hlášeny žádné
příhody. K velkému krvácení došlo u 4 pacientů (7 %) ve skupině s rivaroxabanem a u 2 pacientů (3 %) ve
skupině s warfarinem.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s rivaro-
xabanem v prevenci tromboembolických příhod u všech podskupin pediatrické populace (informace o po-
užití u pediatrické populace viz bod 4.2.).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Rivaroxaban je rychle absorbován; maximální koncentrace (Cmax) se objeví 2-4 hodiny po užití tablety.
Bez ohledu na stav na lačno nebo po jídle je u dávky 2,5 mg a 10 mg rivaroxabanu ve formě tablety perorální

absorpce téměř kompletní a perorální biologická dostupnost vysoká (80-100 %). Užívání při jídle neovliv-
ňuje při dávce 2,5 mg a 10 mg AUC ani Cmax rivaroxabanu. Rivaroxaban 2,5 mg a 10 mg tablety lze užívat
při jídle nebo nezávisle na jídle.
Farmakokinetické vlastnosti rivaroxabanu jsou až do dávky 15 mg jednou denně přibližně lineární. Ve
vyšších dávkách je absorbce rivaroxabanu omezena disolucí, dochází ke snížení biologické dostupností a
míra absorbce se snižuje se zvyšující se dávkou. To se výrazněji projevuje ve stavu na lačno než po jídle.
Variabilita farmakokinetiky rivaroxabanu je střední, s interindividuální variabilitou v rozmezí od 30 % do
40 %.
Absorpce rivaroxabanu je závislá na místě jeho uvolnění v gastrointestinálním traktu. Bylo hlášeno 29% a
56% snížení AUC a Cmax ve srovnání s tabletou, pokud byl rivaroxaban v granulátu uvolněn v proximální
časti tenkého střeva. Expozice je dále snížena, když je rivaroxaban uvolněn v distální části tenkého střeva
nebo ve vzestupné části tračníku. Proto by se mělo zabránit podání rivaroxabanu distálně od žaludku, jeli-
kož to může vést ke snížení absorpce a související expozice rivaroxabanu.
Biologická dostupnost (AUC a Cmax) 20 mg rivaroxabanu podaného per os ve formě rozdrcené tablety
vmíchané do jablečného pyré nebo suspendované ve vodě a podané žaludeční sondou s následnou tekutou
stravou byla v porovnání s podáním celé tablety srovnatelná. Vzhledem k předvídatelnému, dávce úměr-
nému farmakokinetickému profilu rivaroxabanu jsou výsledky biologické dostupnosti z této studie spíše
aplikovatelné na nižší dávky rivaroxabanu.

Distribuce
Vazba na plazmatické proteiny u lidí je vysoká, přibližně 92 %-95 %, přičemž hlavní část se váže na sérový
albumin. Distribuční objem je střední, Vss činí přibližně 50 litrů.

Biotransformace a eliminace
Z podané dávky rivaroxabanu se přibližně 2/3 metabolicky degradují, z čehož je polovina vylučována led-
vinami a druhá polovina stolicí. Zbývající 1/3 podané dávky je vylučována ledvinami přímo jako nezmě-
něná léčivá látka, hlavně prostřednictvím aktivní ledvinové sekrece.
Rivaroxaban je metabolizován prostřednictvím systémů CYP3A4 a CYP2J2 i mechanismy na CYP nezá-
vislými. Hlavními cestami transformace je oxidativní degradace morfolinonové části a hydrolýza
amidových vazeb. Na základě in vitro experimentů je zřejmé, že rivaroxaban slouží jako substrát transport-
ních proteinů - P-gp (P-glykoprotein) a BCRP (breast cancer resistance protein).
Nezměněný rivaroxaban je nejvýznamnější formou přípravku v lidské plazmě; v krevním oběhu nejsou
žádné významné nebo aktivní metabolity. Rivaroxaban lze vzhledem ke systémové clearance asi 10 l/h
klasifikovat jako látku s nízkou clearance. Po intravenózním podání dávky 1 mg je eliminační poločas asi
4,5 hodiny. Po perorálním podání je eliminace omezována mírou absorpce. K eliminaci rivaroxabanu z
plazmy dochází s terminálním poločasem 5 až 9 hodin u mladších osob a s terminálním poločasem 11 až
13 hodin u starších osob.

Zvláštní populace
Pohlaví
Mezi muži a ženami nebyl žádný klinicky relevantní rozdíl ve farmakokinetice a farmakodynamice pří-
pravku.

Starší populace
Starší pacienti vykazovali vyšší plazmatické koncentrace než mladší, se střední hodnotou AUC přibližně
1,5x vyšší, hlavně vzhledem ke snížené (zdánlivé) celkové a ledvinové clearance. Žádná úprava dávky není
nutná.

Různé váhové kategorie
Extrémy v tělesné hmotnosti (< 50 kg nebo > 120 kg) měly pouze malý vliv na plazmatické koncentrace
rivaroxabanu (méně než 25 %). Žádná úprava není dávky nutná.


Rozdíly mezi etniky
Žádné klinicky relevantní rozdíly mezi etniky nebyly ve farmakokinetice a farmakodynamice rivaroxabanu
zjištěny u pacientů z řad bělochů, Afroameričanů, Hispánců, Japonců ani Číňanů.

Jaterní nedostatečnost
Pacienti s cirhózou s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh A) vykazovali pouze menší změny ve far-
makokinetice rivaroxabanu (v průměru 1,2x nárůst AUC rivaroxabanu) a výsledky byly téměř srovnatelné
s kontrolní skupinou zdravých pacientů. U pacientů trpících cirhózou se středně těžkou poruchou funkce
jater (Child-Pugh B) střední AUC rivaroxabanu významně stoupla - 2,3x v porovnání se zdravými dobro-
volníky. AUC nevázané látky stoupla 2,6x. U těchto pacientů dochází ke snížení renální eliminace rivaro-
xabanu, podobně jako u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin. O účinku u pacientů s těžkou
poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje.
Inhibice aktivity faktoru Xa byla u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater zvýšena ve srovnání
se zdravými dobrovolníky 2,6x; prodloužení PT bylo obdobně zvýšeno 2,1x. Pacienti se středně těžkou
poruchou funkce jater byli na rivaroxaban citlivější a vztah mezi koncentrací a PT měl tak strmější průběh.
Rivaroxaban je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním, které je spojeno s koagulopatií a kli-
nicky relevantním rizikem krvácení, včetně cirhotických pacientů s klasifikací Child-Pugh B a C (viz bod
4.3).

Ledvinová nedostatečnost
Byl zjištěn nárůst expozice rivaroxabanu související s poklesem funkce ledvin, která byla posuzována pro-
střednictvím hodnot clearance kreatininu. U osob s lehkou (clearance kreatininu 50-80 ml/min), středně
těžkou (clearance kreatininu 30-49 ml/min) a těžkou (clearance kreatininu 15-29 ml/min) poruchou funkce
ledvin byly plazmatické koncentrace rivaroxabanu (AUC) zvýšeny 1,4, 1,5 resp. 1,6x. Odpovídající zesílení
farmakodynamických účinků bylo výraznější. U osob s lehkou, střední a těžkou ledvinovou nedostatečností
byla celková inhibice faktoru Xa ve srovnání se zdravými dobrovolníky zvýšena 1,5, 1,9 resp. 2,0x; pro-
dloužení PT bylo obdobně zvýšeno 1,3, 2,2 a 2,4x. O použití u pacientů s clearance kreatininu
< 15 ml/min nejsou žádné údaje.
Vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické proteiny se u rivaroxabanu neočekává možnost odstranění dia-
lýzou.
Použití se nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min. Rivaroxaban je u pacientů s clea-
rance kreatininu 15-29 ml/min nutno používat s opatrností (viz bod 4.4).

Farmakokinetické údaje u pacientů
U pacientů užívajících rivaroxaban 2,5 mg dvakrát denně jako prevenci aterotrombotických příhod u paci-
entů s akutním koronárním syndromem (AKS) byl geometrický průměr koncentrace (90% interval předpo-
vědi) 2-4 h a asi 12 h po podání dávky (představující zhruba maximální a minimální koncentrace během
dávkovacího intervalu) 47 (13-123) a 9,2 (4,4-18) μg/l.

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy
Po podání velkého rozmezí dávek (5-30 mg dvakrát denně) byl hodnocen farmakokinetický a farmakody-
namický (PK/PD) vztah mezi plazmatickou koncentrací rivaroxabanu a několika cílovými parametry PD
(inhibice faktoru Xa , PT, aPTT, Heptest). Vztah mezi plazmatickou koncentrací rivaroxabanu a aktivitou
faktoru Xa byl nejlépe popsán pomocí modelu Emax. U PT byly údaje lépe vyjádřeny pomocí lineárního
ohraničeného modelu. Hodnoty PT se významně lišily v závislosti na použitých reagenciích. Při použití
Neoplastinu byl výchozí PT asi 13 sekund a odchylka hodnot přibližně 3 až 4 s/ (100 μg/l). Výsledky analýz
PK/PD ve studii fáze II a III byly v souladu s údaji získanými u zdravých jedinců.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost nebyly stanoveny u dětí a dospívajících do 18 let věku v indikacích AKS a

ICHS/PAD.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti a toxicity po jed-
norázovém podání, fototoxicity, genotoxicity, kancerogenního potenciálu a juvenilní toxicity neodhalily
žádné zvláštní riziko pro člověka.
Účinky pozorované ve studii toxicity při opakovaném podání byly způsobeny hlavně zesílenou farmakolo-
gickou aktivitou rivaroxabanu. Při klinicky relevantních úrovních expozice byly u potkanů pozorovány
zvýšené plazmatické hladiny IgG a IgA.
U potkanů nebyly pozorovány žádné účinky na fertilitu samců nebo samic. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu související s farmakologickým mechanismem působení rivaroxabanu (např. hemora-
gickými komplikacemi). V klinicky relevantních plazmatických koncentracích byla pozorována embryo-
nální a fetální toxicita (post-implantační ztráty, opožděná nebo progredující osifikace, hepatální mnoho-
četné světle zbarvené skvrny) a zvýšený výskyt malformací a také placentárních změn. V prenatálních a
postnatálních experimentech u potkanů byla zjištěna snížená životaschopnost potomků, a to v dávkách to-
xických pro matky.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Mikrokrystalická celulóza
Monohydrát laktózy
Sodná sůl kroskarmelózy
Hypromelóza
Natrium-lauryl-sulfát
Magnesium-stearát

Potah tablety:
Hypromelóza
Hyprolóza
Makrogol
Oxid titaničitý (E 171)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

Rozdrcené tablety

Rozdrcené tablety rivaroxabanu jsou stabilní ve vodě a v jablečném pyré po dobu až 4 hodin.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání


Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Krabičky obsahující 56, 60, 98, 100 nebo 196 potahovaných tablet v blistrech z PVC/PVDC 90/Al fólie.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Drcení tablet
Tablety rivaroxabanu lze rozdrtit a suspendovat v 50 ml vody a podávat nazogastrickou sondou nebo gast-
rickou vyživovací sondou poté, kdy bylo potvrzeno správné umístění sondy v žaludku. Sondu je pak třeba
vypláchnout vodou. Jelikož absorpce rivaroxabanu závisí na místě uvolňování léčivé látky, je třeba předejít
podání rivaroxabanu distálně od žaludku, protože to může způsobit sníženou absorpci, a tedy sníženou
expozici léčivé látky. Po podání 2,5 mg tablet není nutná bezprostřední aplikace enterální výživy.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Adamed Pharma S.A.
Pieńków, ul. M. Adamkiewicza 6A
05-152 Czosnów
Polsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

16/382/20-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 5. 1.

10. DATUM REVIZE TEXTU

5. 1.