Rivaroxaban reddy Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antitrombotické látky, přímé inhibitory faktoru Xa, ATC kód: B01AF01

Mechanismus účinku
Rivaroxaban je vysoce selektivní přímý inhibitor faktoru Xa biologicky dostupný při perorálním
podání. Inhibice faktoru Xa blokuje vnitřní a vnější cestu koagulační kaskády a inhibuje vznik trombinu
i vytváření trombů. Rivaroxaban neinhibuje trombin (aktivovaný faktor II) a nebyly prokázány žádné
účinky na trombocyty.

Farmakodynamické účinky
U lidí byla zjištěna inhibice faktoru Xa přímo úměrná dávce. Protrombinový čas (PT) je rivaroxabanem
ovlivňován úměrně dávce, a pokud je pro test použit Neoplastin, objevuje se vysoká korelace s
plazmatickými koncentracemi (hodnota R je 0,98). Jiné reagenty by mohly přinést jiné výsledky.
Hodnotu PT je nutno odečíst v sekundách, protože INR (mezinárodní normalizovaný poměr) je
kalibrován a validován pouze pro kumariny a nelze jej používat pro jiná antikoagulancia.
U klinické farmakologické studii sledující reverzi farmakodynamického účinku rivaroxabanu u
zdravých dospělých osob (n=22) byl hodnocen účinek jednotlivé dávky (50 IU/kg) u dvou rozdílných
typů PCC, 3-faktorového PCC (faktory II, IX a X) a 4-faktorového PCC (II, VII, IX a X). 3-faktorový
PCC redukoval průměrnou hodnotu PT času (protrombinového času) při použití Neoplastinu přibližně o
1,0 sekundy během 30 minut ve srovnání s přibližně 3,5 sekundami pozorovanými u 4-faktorového
PCC. Naproti tomu, 3-faktorový PCC měl větší a rychlejší celkový efekt na zvrácení změny tvorby
endogenního trombinu než 4-faktorový PCC (viz bod 4.9).

Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) a hodnoty analýzy HepTest jsou také prodlouženy
úměrně dávce; nedoporučuje se však tyto metody používat k hodnocení farmakodynamických účinků
rivaroxabanu. Během léčby rivaroxabanem v běžné klinické praxi není třeba monitorovat parametry
koagulace. Pokud však je to klinicky indikováno, lze hladiny rivaroxabanu měřit pomocí kalibrovaných
kvantitativních testů anti-faktoru Xa (viz bod 5.2).

Klinická účinnost a bezpečnost
AKS

16
Klinický program rivaroxabanu byl koncipován tak, aby byla prokázána účinnost rivaroxabanu při
prevenci kardiovaskulárního úmrtí, infarktu myokardu (IM) nebo cévní mozkové příhody u pacientů s
nedávným akutním koronárním syndromem –AKS (infarkt myokardu s elevací segmentu ST [STEMI],
infarkt myokardu bez elevace segmentu ST [NSTEMI] nebo nestabilní angina pectoris [NSAP]). V
pivotním dvojitě zaslepeném klinickém hodnocení ATLAS ACS 2 TIMI 51 bylo 15 526 pacientů
náhodně zařazeno v poměru
1:1:1 do jedné ze tří léčebných skupin: skupiny užívající rivaroxaban 2,5 mg perorálně dvakrát denně,
skupiny užívající rivaroxaban 5 mg perorálně dvakrát denně nebo do skupiny užívající placebo dvakrát
denně spolu s ASA samotnou nebo s ASA plus thienopyridin (klopidogrel nebo tiklopidin). Pacienti s
akutním koronárním syndromem ve věku do 55 let měli buď diabetes mellitus, nebo prodělali infarkt
myokardu. Medián léčby byl 13 měsíců a celková doba trvání léčby byla téměř 3 roky. 93,2 % pacientů
užívalo souběžně ASA plus thienopyridin a 6,8 % pouze ASA. Z pacientů, kteří užívali duální
protidestičkovou léčbu, 98,8 % užívalo klopidogrel, 0,9 % užívalo tiklopidin a 0,3 % užívalo prasugrel.
Pacienti obdrželi první dávku rivaroxabanu nejméně za 24 hodin a nejvýše za 7 dní (medián 4,7 dne) po
přijetí do nemocnice, vždy však co nejdříve po stabilizaci akutního koronárního syndromu (AKS),
včetně revaskularizačních zákroků, a v době obvyklého ukončení parenterální antikoagulační léčby.

Oba dávkovací režimy, 2,5 mg rivaroxabanu dvakrát denně a 5 mg rivaroxabanu dvakrát denně, byly
účinné při dalším snižování incidence kardiovaskulárních příhod na pozadí standardní protidestičkové
léčby. V režimu s podáváním 2,5 mg dvakrát denně byla snížena mortalita a prokázalo se, že při nižším
dávkování bylo riziko krvácení nižší; proto je dávka rivaroxabanu 2,5 mg dvakrát denně souběžně
podávaných s kyselinou acetylsalicylovou (ASA) samotnou nebo s kombinací ASA plus klopidogrel
nebo tiklopidin doporučována jako prevence aterotrombotických příhod u dospělých pacientů po
akutním koronárním syndromu se zvýšenými hladinami srdečních biomarkerů.

Ve srovnání s placebem rivaroxaban signifikantně snížil primární kompozitní cílový parametr
kardiovaskulárního úmrtí, infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody. Prospěch byl dán redukcí
výskytu kardiovaskulárního úmrtí a infarktu myokardu a objevil se brzy s konstantním léčebným
účinkem během celého sledovaného období (viz tabulka 4 a graf 1). Také první sekundární cílový
parametr (úmrtí z jakékoli příčiny, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda) byl signifikantně
snížen. Další retrospektivní analýza prokázala nominální signifikantní snížení incidence trombózy
stentu v porovnání s placebem (viz tabulka 4). Incidence hlavního bezpečnostního ukazatele (závažné
krvácivé příhody dle TIMI nesouvisející s koronárním arteriálním baypassem CABG) byla vyšší u
pacientů léčených rivaroxabanem než u pacientů užívajících placebo (viz tabulka 6). Incidence pro
komponenty fatální krvácivé příhody, hypotenze vyžadující léčbu intravenózními inotropními látkami a
chirurgický zákrok kvůli probíhajícímu krvácení byly u rivaroxabanu a placeba srovnatelné.

V tabulce 5 jsou uvedeny výsledky účinnosti u pacientů podstupujících perkutánní koronární intervenci
(PCI). Bezpečnostní výsledky v této podskupině pacientů podstupujících PCI byly srovnatelné s
celkovými bezpečnostními výsledky.

80 % studijní populace tvořili pacienti se zvýšenými biomarkery (troponin nebo CK-MB) a bez
předchozí cerebrovaskulární příhody/tranzitorní ischemické ataky. Výsledky této skupiny byly také
konsistentní s celkovými výsledky účinnosti a bezpečnosti.

Tabulka 4: Výsledky účinnosti ze studie fáze III ATLAS ACS 2 TIMI 51
Populace studie

Pacienti s nedávným akutním koronárním syndromem a)

Dávkování Rivaroxaban 2,5 mg, dvakrát denně,
N=5 114 n (%)
Poměr rizik (HR) (95% CI) p-hodnota b)
Placebo N=5 113
n (%)

17
Kardiovaskulární úmrtí, infarkt
myokardu nebo cévní mozková
příhoda
313 (6,1 %)
0,84 (0,72; 0,97) p = 0,020*
376 (7,4 %)

Úmrtí z jakékoli příčiny, infarkt
myokardu nebo cévní mozková
příhoda
320 (6,3 %)
0,83 (0,72; 0,97) p = 0,016*
386 (7,5 %)
Kardiovaskulární úmrtí 94 (1,8 %)
0,66 (0,51; 0,86) p = 0,002**
143 (2,8 %)

Úmrtí z jakékoli příčiny 103 (2,0 %)
0,68 (0,53; 0,87) p = 0,002**
153 (3,0 %)
Infarkt myokardu 205 (4,0 %)
0,90 (0,75; 1,09) p = 0,270
229 (4,5 %)
Cévní mozková příhoda 46 (0,9 %)
1,13 (0,74; 1,73) p = 0,562
41 (0,8 %)
Trombóza stentu 61 (1,2 %)
0,70 (0,51; 0,97) p = 0,033**
87 (1,7 %)
a) modifikovaná intent-to-treat analýza (intent-to-treat celková analýza pro trombózu stentu)
b) oproti placebu; Log-Rank p-hodnota
*statisticky superiorní
** nominálně významné

Tabulka 5: Výsledky účinnosti ze studie fáze III ATLAS ACS 2 TIMI 51 u pacientů
podstupujících PCI
Populace studie Pacienti s nedávným akutním koronárním syndromem
podstupující PCIa)

Dávkování Rivaroxaban 2,5 mg, dvakrát denně,
N=3 114, n (%)
HR (95% CI) p-hodnota b)
Placebo N=3 096 n
(%)
Kardiovaskulární úmrtí, infarkt
myokardu nebo cévní mozková
příhoda
153 (4,9 %)
0,94 (0,75; 1,17) p = 0,572
165 (5,3 %)
Kardiovaskulární úmrtí 24 (0,8 %)
0,54 (0,33; 0,89) p = 0,013**
45 (1,5 %)
Úmrtí z jakékoli příčiny 31 (1,0 %)
0,64 (0,41; 1,01) p = 0,053
49 (1,6 %)
Infarkt myokardu
115 (3,7 %)
1,03 (0,79; 1,33) p = 0,829
113 (3,6 %)
Cévní mozková příhoda 27 (0,9 %)
1,30 (0,74; 2,31) p = 0,360
21 (0,7 %)

18
Trombóza stentu 47 (1,5 %)
0,66 (0,46; 0,95) p = 0,026**
71 (2,3 %)
a) modifikovaná intent-to-treat analýza (intent-to-treat celková analýza pro trombózu stentu)
b) oproti placebu; Log-Rank p-hodnota
** nominálně významné

Tabulka 6: Bezpečnostní výsledky ze studie fáze III ATLAS ACS 2 TIMI 51
Populace studie Pacienti s nedávným akutním koronárním syndromem a)
Dávkování

Rivaroxaban 2,5 mg, dvakrát denně, N=5,115, n
(%)
HR (95% CI) p-hodnota b)
Placebo
N=5,125 n
(%)
Závažné TIMI krvácivé příhody
nesouvisející s CABG 65 (1,3 %) 3,46 (2,08; 5,77) p = < 0,001*
19 (0,4 %)
Fatální krvácivé příhody 6 (0,1 %)
0,67 (0,24; 1,89) p = 0,450
(0,2 %)
Symptomatické intrakraniální
krvácení 14 (0,3 %) 2,83 (1,02; 7,86) p = 0,037
(0,1 %)
Hypotenze vyžadující léčbu
intravenózními inotropními látkami 3 (0,1 %) 3 (0,1 %)
Chirurgický zákrok kvůli
pokračujícímu krvácení 7 (0,1 %) 9 (0,2 %)
Transfuze 4 nebo více krevních
jednotek za 48 hodin 19 (0,4 %) 6 (0,1 %)
a) “Safety“ populace, „on treatment“ (populace, ve které byla hodnocena bezpečnost po dobu léčby)
* statisticky významné

Obrázek 1: Doba do prvního výskytu primárního cílového parametru účinnosti (kardiovaskulární úmrtí,
infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda)



19

20
ICHS/PAD
Studie fáze III COMPASS (27 395 pacientů, 78,0 % mužů a 22,0 % žen) prokázala účinnost a bezpečnost
rivaroxabanu v prevenci kompozitu KV úmrtí, IM a cévní mozkové příhody u pacientů s vysokým rizikem
ischemických příhod s ICHS nebo symptomatickým PAD. Pacienti byli sledováni v mediánu 23 měsíců a
maximálně 3,9 roku.

Pacienti bez kontinuální potřeby léčby inhibitorem protonové pumpy byly randomizováni k podávání
pantoprazolu nebo placeba. Všichni pacienti byli následně randomizováni k podávání rivaroxabanu 2,5 mg
dvakrát denně/ASA 100 mg jednou denně, rivaroxabanu 5 mg dvakrát denně nebo ASA 100 mg jednou denně
a jejich odpovídajícího placeba v poměru 1:1:1.

Pacienti s ICHS měli ICHS s postižením více cév a/nebo předchozí IM. U pacientů ve věku < 65 let byla
vyžadována ateroskleróza alespoň dvou cévních povodí nebo alespoň dva další kardiovaskulární rizikové
faktory.

U pacientů s PAD byly provedeny zákroky, jako např. bypass nebo perkutánní transluminální angioplastika
nebo amputace končetiny nebo chodidla pro arteriální onemocnění nebo měli pacienti intermitentní klaudikaci
s poměrem krevního tlaku na kotníku/paži < 0,90 a/nebo významnou stenózu periferní tepny nebo předchozí
revaskularizaci karotidy nebo asymptomatickou stenózu karotidy ≥ 50 %.

Vylučující kritéria zahrnovala potřebu duální protidestičkové léčby nebo protidestičkové léčby jiné než ASA
nebo perorální antikoagulační léčby, pacienty s vysokým rizikem krvácení, pacienty se srdečním selháním s
ejekční frakcí < 30 % nebo třídy III nebo IV dle New York Heart Association, pacienty s jakýmkoli typem
ischemického, nelakunárního typu cévní mozkové příhody během minulého 1 měsíce nebo s anamnézou
hemoragického nebo lakunárního typu cévní mozkové příhody.

Rivaroxaban 2,5 mg dvakrát denně v kombinaci s ASA 100 mg jednou denně byl ve srovnání s ASA 100 mg
superiorní ve snížení primárního kompozitního cíle KV úmrtí, IM a cévní mozkové příhody (viz tabulka 7 a
obrázek 2).

U pacientů léčených rivaroxabanem 2,5 mg dvakrát denně v kombinaci s ASA 100 mg jednou denně ve
srovnání s pacienty, kteří dostávali ASA 100 mg (viz tabulka 8) došlo k významnému zvýšení příhod
primárního bezpečnostního cíle (modifikované ISTH příhody závažného krvácení).
U primárního cíle účinnosti byl pozorovaný přínos rivaroxabanu 2,5 mg dvakrát denně plus ASA 100 mg
jednou denně ve srovnání s ASA 100 mg jednou denně s HR=0,89 (95% CI 0,7–1,1) u pacientů ve věku ≥ let (incidence: 6,3 % vs 7,0 %) a s HR=0,70 (95 % CI 0,6–0,8) u pacientů ve věku < 75 let (3,6 % vs 5,0 %).
U modifikovaného ISTH závažného krvácení bylo pozorováno zvýšení rizika s HR=2,12 (95% CI 1,5–3,0) u
pacientů ve věku ≥ 75 let (5,2 % vs 2,5 %) a s HR=1,53 (95% CI 1,2–1,9) u pacientů ve věku < 75 let (2,6 %
vs 1,7 %).

Přidání 40 mg pantoprazolu jednou denně k antitrombotické studijní medikaci u pacientů bez klinické potřeby
inhibitoru protonové pumpy neprokázalo žádný přínos v prevenci příhod v horní části gastrointestinálního
traktu (tj. kombinace krvácení v horní části gastrointestinálního traktu, ulcerace v horní části
gastrointestinálního traktu nebo obstrukce nebo perforace v horní části gastrointestinálního traktu); incidence
příhod v horní části gastrointestinálního traktu byla 0,39/100 pacientoroků ve skupině s pantoprazolem 40 mg
jednou denně a 0,44/100 pacientoroků ve skupině s placebem jednou denně.

Tabulka 7: Výsledky účinnosti studie fáze III COMPASS
Populace studie Pacienti s ICHS/PAD a)
Léčebná dávka Rivaroxaban 2,5 mg
dvakrát denně v
kombinaci s ASA
100 mg jednou denně N
= 9 152
ASA 100 mg jednou
denně


N = 9 126

Pacienti s
příhodami
KM % Pacienti s
příhodami
KM % HR
(95% CI)
p-hodnota b)

21

CMP, IM nebo
KV úmrtí 379 (4,1 %) 5,20 % 496 (5,4 %) 7,17 %
0,76
(0,66; 0,86) p = 0,00004*
- CMP 83 (0,9 %) 1,17 % 142 (1,6 %) 2,23 % 0,58 (0,44; 0,76) p = 0,00006
- IM 178 (1,9 %) 2,46 % 205 (2,2 %) 2,94 % 0,86 (0,70; 1,05) p = 0,14458
- KV úmrtí 160 (1,7 %) 2,19 % 203 (2,2 %) 2,88 % 0,78 (0,64; 0,96) p = 0,02053

Mortalita ze
všech příčin 313 (3,4 %) 4,50 % 378 (4,1 %) 5,57 %
0,82
(0,71; 0,96)
Akutní ischemie
končetiny 22 (0,2 %) 0,27 % 40 (0,4 %) 0,60 %
0,55
(0,32; 0,92)
a) soubor pro intention-to-treat analýzu, primární analýzy
b) vs. ASA 100 mg; Log-Rank p-hodnota
* Snížení primárního parametru účinnosti bylo statisticky superiorní.
CI: interval spolehlivosti; KM %: Kaplan-Meierovy odhady kumulativní incidence (rizika) za 900 dnů;
KV: kardiovaskulární; IM: infarkt myokardu

Tabulka 8: Bezpečnostní výsledky studie fáze III COMPASS
Populace studie Pacienti s ICHS/PAD a)
Dávkování

Rivaroxaban 2,5 mg
dvakrát denně
v kombinaci s ASA
100 mg jednou denně,
N=9 152 n (kumul.
riziko %)
ASA 100 mg
jednou denně

N = 9 126 n
(kumul. riziko %)
Poměr rizik
(95% CI)

p-hodnota b)
Modifikované ISTH závažné
krvácení
288 (3,9 %) 170 (2,5 %) 1,70 (1,40; 2,05) p
< 0,00001
- Příhoda fatálního krvácení 15 (0,2 %) 10 (0,2 %) 1,49 (0,67; 3,33) p
= 0,32164
- Symptomatické krvácení do
kritického orgánu (nefatální)
63 (0,9 %) 49 (0,7 %) 1,28 (0,88; 1,86) p
= 0,19679
- Krvácení do operačního místa
vyžadující reoperaci (nefatální, ne
do kritického orgánu)
10 (0,1 %) 8 (0,1 %) 1,24 (0,49; 3,14)

p = 0,65119
- Krvácení vedoucí k hospitalizaci
(nefatální, ne do kritického orgánu,
nevyžadující reoperaci)
208 (2,9 %) 109 (1,6 %) 1,91 (1,51; 2,41) p
< 0,00001
- S hospitalizací přes noc 172 (2,3 %) 90 (1,3 %) 1,91 (1,48; 2,46) p
< 0,00001
- Bez hospitalizace přes noc 36 (0,5 %) 21 (0,3 %) 1,70 (0,99; 2,92) p
= 0,04983
Závažné gastrointestinální krvácení 140 (2,0 %) 65 (1,1 %) 2,15 (1,60; 2,89) p
< 0,00001
Závažné intrakraniální krvácení 28 (0,4 %) 24 (0,3 %) 1,16 (0,67; 2,00) p
= 0,59858
a) soubor pro intention-to-treat analýzu, primární analýzy
b) vs. ASA 100 mg; Log-Rank p-hodnota

22
CI: interval spolehlivosti; kumul. riziko: kumulativní incidence (riziko) (Kaplan-Meierovy odhady) za měsíců; ISTH: Mezinárodní společnost pro trombózu a hemostázu (International Society on Thrombosis
and Haemostasis);

Obrázek 2: Čas do prvního výskytu primárního parametru účinnosti (cévní mozková příhoda, infarkt
myokardu, kardiovaskulární úmrtí) ve studii COMPASS


bid: dvakrát denně; od: jednou denně; CI: interval spolehlivosti

Pacienti po nedávné revaskularizaci dolní končetiny z důvodu symptomatického PAD.
V pivotní dvojitě zaslepené studii fáze III VOYAGER PAD bylo 6 564 pacientů po nedávném úspěšném
revaskularizačním výkonu na dolní končetině (chirurgickém nebo endovaskulárním včetně hybridních
postupů) z důvodu symptomatického PAD náhodně zařazeno do jedné ze dvou skupin antitrombotické léčby:
rivaroxaban 2,5 mg dvakrát denně v kombinaci s ASA 100 mg jednou denně nebo ASA 100 mg jednou denně,
a to v poměru 1:1. Pacienti mohli navíc dostávat standardní dávku klopidogrelu jednou denně po dobu až měsíců. Cílem studie bylo prokázat účinnost a bezpečnost rivaroxabanu plus ASA v prevenci infarktu
myokardu, ischemické cévní mozkové příhody, KV úmrtí, akutní končetinové ischemie nebo závažné
amputace cévní etiologie u pacientů po nedávných úspěšných revaskularizačních výkonech na dolních
končetinách z důvodu symptomatického PAD. Do studie byli zařazeni pacienti ve věku ≥ 50 let s
dokumentovaným středně závažným až závažným symptomatickým aterosklerotickým PAD na dolních
končetinách prokázaným všemi následujícími znaky: klinicky (tj. funkčním omezením), anatomicky (tj.
zobrazovacími důkazy PAD distálně od zevní ilické tepny) a hemodynamicky (kotníkový brachiální index
[ABI] ≤ 0,80 nebo index palec-paže [TBI] ≤ 0,60 u pacientů bez předchozí revaskularizace končetin nebo ABI
≤ 0,85 nebo TBI ≤ 0,65 u pacientů s předchozí revaskularizací končetin). Vyloučeni byli pacienti, kteří
potřebovali duální protidestičkovou léčbu po dobu > 6 měsíců nebo jakoukoli další protidestičkovou léčbu
jinou než ASA a klopidogrel nebo perorální antikoagulační léčbu, a také pacienti s intrakraniálním krvácením,
cévní mozkovou příhodou nebo TIA v anamnéze nebo pacienti s eGFR < 15 ml/min. Průměrná doba
sledování byla 24 měsíců a maximální doba sledování byla 4,1 roku. Průměrný věk zařazených pacientů byl
67 let a 17 % pacientů bylo starších 75 let. Medián doby od indexového revaskularizačního výkonu do

23
zahájení studijní léčby byl v celé populaci 5 dní (6 dní po chirurgické a 4 dny po endovaskulární
revaskularizaci včetně hybridních výkonů). Celkem 53,0 % pacientů dostávalo krátkodobou léčbu
klopidogrelem s mediánem trvání 31 dní. Podle protokolu studie bylo možné zahájit léčbu co nejdříve,
nejpozději však 10 dní po úspěšném kvalifikovaném revaskularizačním výkonu a po zajištění hemostázy.
Rivaroxaban 2,5 mg dvakrát denně v kombinaci s ASA 100 mg jednou denně prokázal superioritu ve snížení
primárního kompozitního ukazatele složeného z infarktu myokardu, ischemické cévní mozkové příhody, KV
úmrtí, akutní končetinová ischemie a závažné amputace cévní etiologie ve srovnání se samotnou ASA (viz
tabulka 9). Primární bezpečnostní ukazatel, závažné krvácivé příhody dle TIMI definice, byl u pacientů
léčených rivaroxabanem a ASA numericky vyšší v porovnání s ASA samotnou, přičemž nedošlo k nárůstu
fatálních nebo intrakraniálních krvácení (viz tabulka 10). Sekundární ukazatele účinnosti byly testovány v
předem specifikovaném hierarchickém pořadí (viz tabulka 9).

Tabulka 9: Výsledky účinnosti ze studie fáze III VOYAGER PAD
Populace studie Pacienti po nedávné revaskularizaci dolní končetiny z důvodu
symptomatického PAD. a)
Dávkování Rivaroxaban 2,5 mg
dvakrát denně v
kombinaci s ASA
100 mg jednou denně
N = 3 286
n (kumulativní riziko
%)c)
ASA 100 mg
jednou denně


N = 3 278 n
(kumulativní
riziko %)c)
Poměr rizik
(95% CI) d)


Primární ukazatel
účinnostib)
508 (15,5 %) 584 (17,8 %) 0,85 (0,76;0,96)
p = 0,0043 e)*
- IM 131 (4,0 %) 148 (4,5 %) 0,88 (0,70;1,12)
- Ischemická CMP 71 (2,2 %) 82 (2,5 %) 0,87 (0,63;1,19)
- KV úmrtí 199 (6,1 %) 174 (5,3 %) 1,14 (0,93;1,40)
- Akutní končetinová
ischemie f)
155 (4,7 %) 227 (6,9 %) 0,67 (0,55;0,82)
- Závažná amputace cévní
etiologie
103 (3,1 %) 115 (3,5 %) 0,89 (0,68;1,16)
Sekundární ukazatel
účinnosti

Neplánovaná
revaskularizace indexové
končetiny pro recidivující
končetinovou ischemii
584 (17,8 %) 655 (20,0 %) 0,88 (0,79;0,99)
p = 0,0140 e)*
Hospitalizace z koronární
nebo periferní příčiny (obě
dolní končetiny)
trombotické povahy.
262 (8,0 %) 356 (10,9 %) 0,72 (0,62;0,85)
p < 0,0001 e)*
Mortalita ze všech příčin 321 (9,8 %) 297 (9,1 %) 1,08 (0,92;1,27)
Příhody VTE 25 (0,8 %) 41 (1,3 %) 0,61 (0,37;1,00)
a) Soubor pro analýzu intention-to-treat, primární analýzy; posouzené výborem ICAC.
b) Kompozit infarktu myokardu, ischemické cévní mozkové příhody, KV úmrtí (KV úmrtí a neznámá příčina
úmrtí), ALI a závažné amputace cévní etiologie.
c) V úvahu se bere pouze první výskyt analyzované výsledné příhody v rámci rozsahu údajů od pacienta.

24
d) HR (95% CI) vychází z Coxova modelu proporcionálních rizik stratifikovaného podle typu výkonu a
užívání klopidogrelu s léčbou jako jedinou kovariátou.
e) Jednostranná p-hodnota je založena na log-rank testu stratifikovaném podle typu výkonu a
užívání klopidogrelu s léčbou jako faktorem.
f) Akutní končetinová ischemie je definována jako náhlé významné zhoršení perfuze končetiny, buď s novým
pulzním deficitem, nebo vyžadující terapeutický zásah (tj. trombolýzu nebo trombektomii nebo urgentní
revaskularizaci) a vedoucí k hospitalizaci.
* Snížení ukazatele účinnosti bylo statisticky superiorní.
ALI: akutní končetinová ischemie; CI: interval spolehlivosti; IM: infarkt myokardu; KV: kardiovaskulární;
ICAC: nezávislý výbor pro klinické posuzování.

Tabulka 10: Výsledky bezpečnosti ze studie fáze III VOYAGER PAD
Populace studie Pacienti po nedávné revaskularizaci dolní končetiny z důvodu
symptomatického PAD. a)
Dávkování Rivaroxaban 2,5 mg
dvakrát denně v
kombinaci s ASA
100 mg jednou denně
N = 3 256
n (kumulativní riziko
%)b)
ASA 100 mg
jednou denně


N = 3 248 n
(kumulativní
riziko %)b)
Poměr rizik
(95% CI) c)


p-hodnota d)
TIMI závažné krvácení
(CABG / non-CABG)
62 (1,9 %) 44 (1,4 %) 1,43 (0,97;2,10) p
= 0,0695
- Fatální krvácení 6 (0,2 %) 6 (0,2 %) 1,02 (0,33;3,15)
- Intrakraniální krvácení 13 (0,4 %) 17 (0,5 %) 0,78 (0,38;1,61)
- Zjevné krvácení
související s poklesem
Hb ≥ 5 g/dl / hematokrit
≥ 15 %
46 (1,4 %) 24 (0,7 %) 1,94 (1,18;3,17)
ISTH závažné krvácení 140 (4,3 %) 100 (3,1 %) 1,42 (1,10;1,84) p
= 0,0068
- Fatální krvácení 6 (0,2 %) 8 (0,2 %)
- Nefatální krvácení do
kritického orgánu
29 (0,9 %) 26 (0,8 %)
ISTH klinicky významné
malé krvácení
246 (7,6 %) 139 (4,3 %) 1,81 (1,47;2,23)
a) Soubor pro analýzu bezpečnosti (všichni randomizovaní pacienti s alespoň jednou dávkou
hodnoceného léčiva), ICAC: nezávislý výbor pro klinické posuzování.
b) n = počet pacientů s příhodami, N = počet pacientů s rizikem, % = 100 * n/N, n/100pacientoroků =
poměr počtu pacientů s příhodami / kumulativní doba s rizikem.
c) HR (95% CI) vychází z Coxova modelu proporcionálních rizik stratifikovaného podle typu výkonu a
užívání klopidogrelu s léčbou jako jedinou kovariátou.
d) Dvoustranná p-hodnota je založena na log rank-testu stratifikovaném podle typu výkonu a užívání
klopidogrelu s léčbou jako faktorem.


25
ICHS se srdečním selháním
Studie COMMANDER HF zahrnovala 5 022 pacientů se srdečním selháním a významnou ICHS po
hospitalizaci z důvodu dekompenzovaného srdečního selhání. Pacienti byli randomizováni do jedné z dvou
léčebných skupin: léčba rivaroxabanem 2,5 mg dvakrát denně (n=2 507) nebo odpovídajícím placebem
(n=2 515). Celkový medián trvání studie byl 504 dnů. Pacienti museli mít symptomatické srdeční selhání po
dobu nejméně 3 měsíců a ejekční frakci levé komory ≤ 40 % během jednoho roku před zařazením do studie.
Na počátku studie byl medián ejekční frakce 34 % (IQR: 28 %-38 %) a 53 % subjektů mělo srdeční selhání
třídy NYHA III nebo IV.
Analýza primárního parametru účinnosti (tj. kompozit úmrtí ze všech příčin, infarktu myokardu, anebo CMP)
neprokázala statisticky významný rozdíl mezi skupinou léčenou rivaroxabanem 2,5 mg dvakrát denně a
placebem s HR 0,94 (95% CI 0,84-1,05), p=0,270. U úmrtí ze všech příčin nebyl rozdíl v počtu příhod u
pacientů léčených rivaroxabanem nebo placebem (četnost příhod u rivaroxabanu 11,41 na 100 pacientoroků;
četnost příhod u placeba 11,63 na 100 pacientoroků; HR 0,98; 95% CI 0,87-1,10; p=0,743). Četnost příhod
infarktu myokardu u rivaroxabanu byl 2,08 na 100 pacientoroků a u placeba 2,52 na 100 pacientoroků (HR
0,83; 95% CI 0,63-1,08; p=0,165) a pro CMP u rivaroxabanu 1,08 na 100 pacientoroků a placeba 0,62 na
100 pacientoroků (HR 0,66; 95% CI 0,47-0,95; p=0,023). Hlavní bezpečnostní cíl (tj. kompozit fatálního
krvácení nebo krvácení do kritického místa s potenciálem trvalého postižení) se vyskytl u 18 pacientů
(0,7 %) na léčbě rivaroxabanem 2,5 mg dvakrát denně a u 23 pacientů (0,9 %) na placebu (HR 0,80; 95% CI
0,43-1,49; p=0,484). Ve skupině s rivaroxabanem bylo statisticky významné zvýšení ISTH závažného
krvácení ve srovnání s placebem (četnost příhod u rivaroxabanu 2,04 na 100 pacientoroků; četnost příhod u
placeba 1,21 na 100 pacientoroků; HR 1,68; 95% CI 1,18-2,39; p=0,003).
Léčebné účinky u subpopulace pacientů s mírným a středně závažným srdečním selháním ve studii
COMPASS byly podobné účinkům celé studované populace (viz bod ICHS/PAD).

Pacienti s vysoce rizikovým antifosfolipidovým syndromem s trojí pozitivitou
V randomizované otevřené multicentrické studii sponzorované zkoušejícím se zaslepeným rozhodnutím o
sledovaném cílovém parametru byl porovnáván rivaroxaban s warfarinem u pacientů s trombózou v
anamnéze, kteří měli diagnostikovaný antifosfolipidový syndrom a vysoké riziko tromboembolických příhod
(pozitivních ve všech 3 antifosfolipidových testech: na lupus antikoagulans, antikardiolipinové protilátky a
protilátky proti beta 2-glykoproteinu I). Studie byla po zařazení 120 pacientů předčasně ukončena z důvodu
příliš vysokého výskytu příhod u pacientů zařazených do ramene s rivaroxabanem. Průměrná délka sledování
byla 569 dní. Randomizováno bylo 59 pacientů k užívání rivaroxabanu 20 mg (15 mg u pacientů s clearance
kreatininu (CrCl) < 50 ml/min) a 61 k užívání warfarinu (INR 2,0–3,0). K tromboembolickým příhodám došlo
u 12 % pacientů randomizovaných k užívání rivaroxabanu (4 ischemické cévní mozkové příhody a 3 infarkty
myokardu). U pacientů randomizovaných k užívání warfarinu nebyly hlášeny žádné příhody. K velkému
krvácení došlo u 4 pacientů (7 %) ve skupině s rivaroxabanem a u 2 pacientů (3 %) ve skupině s warfarinem.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
rivaroxabanem v prevenci tromboembolických příhod u všech podskupin pediatrické populace (informace o
použití u pediatrické populace viz bod 4.2.).