Riluzol pmcs Bezpečnost (v těhotenství)

riluzolu u japonských pacientů byli 204 pacienti randomizováni do skupiny s riluzolem v dávce
100 mg/den (50 mg dvakrát denně) nebo do skupiny s placebem a byli sledováni po dobu 18 měsíců.
V této studii byla účinnost hodnocena podle neschopnosti samostatné chůze, ztráty funkce horních
končetin, tracheostomie, potřeby umělé ventilace, výživy gastrickou sondou nebo úmrtí. Přežívání bez
tracheostomie u pacientů léčených riluzolem se významně nelišilo od placeba. Nicméně možnost této
studie odhalit rozdíly mezi léčenými skupinami byla nízká. Metaanalýzy zahrnující tuto studii a výše
popsané studie ukazují méně výrazný účinek riluzolu na přežití v porovnání k placebu, ačkoliv rozdíly
zůstaly statisticky významné.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika riluzolu byla sledována u zdravých dobrovolníků mužů po jednorázovém perorálním
podání dávky 25 až 300 mg a po opakovaném perorálním podání dávky 25 až 100 mg dvakrát denně.
Plazmatické hladiny vzrůstají lineárně s dávkou a farmakokinetický profil je na dávce nezávislý. Při
opakovaném podávání (10 dní léčby dávkou 50 mg dvakrát denně) se nezměněný riluzol kumuluje
v plazmě zhruba do dvojnásobku a ustálený stav je dosažen za méně než 5 dní.

Absorpce
Riluzol je po perorálním podání rychle absorbován s maximálními plazmatickými koncentracemi za
60 až 90 minut (Cmax=173 ± 72 (SD) ng/ml). Absorbováno je 90 % podané dávky s absolutní hodnotou
biologické dostupnosti 60 ± 18 %.
Rychlost a stupeň absorpce se snižují při současném podání s jídlem s vysokým obsahem tuku (pokles
Cmax o 44 % a pokles AUC o 17 %).

Distribuce
Riluzol je extenzivně distribuován do celého těla a prokázalo se, že prostupuje hematoencefalickou
bariérou. Distribuční objem riluzolu je přibližně 245 ± 69 l (3,4 l/kg). Riluzol je z 97 % vázán na
bílkoviny a váže se hlavně na sérový albumin a lipoproteiny.

Biotransformace
Hlavní plazmatickou komponentu představuje nezměněný riluzol, který je z velké míry metabolizován
cytochromem P450 a následně glukuronizován. Studie s lidskými jaterními preparáty in vitro
prokázaly, že cytochrom P450 1A2 je hlavním isoenzymem účastnícím se metabolismu riluzolu.
Metabolity zjištěné v moči jsou 3 fenolové deriváty, jeden ureidový derivát a nezměněný riluzol.
Primární cesta metabolismu riluzolu je iniciální oxidace cytochromem P450 1A2 za vzniku hlavního
aktivního metabolitu riluzolu N-hydroxyriluzol (RPR112512). Ten je poté rychle konjugován s
glukuronidem na O- a N-glukuronidy.

Eliminace
Poločas eliminace kolísá od 9 do 15 hodin. Riluzol je vylučován hlavně močí. Celková močová
exkrece představuje kolem 90 % dávky. Glukuronidy tvoří více než 85 % močových metabolitů.
Pouze 2 % dávky riluzolu byla v moči zjištěna ve formě nezměněného přípravku.

Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce ledvin
Po jednorázové perorální dávce 50 mg riluzolu není ve farmakokinetických parametrech významný
rozdíl mezi pacienty se středně těžkou nebo těžkou chronickou renální insuficiencí (clearance
kreatininu mezi 10 a 50 ml.min-1) a zdravými dobrovolníky.

Starší pacienti

Farmakokinetické parametry riluzolu po opakovaném podání dávky (4,5 dne léčby při 50 mg riluzolu
dvakrát denně) nejsou u starších pacientů (>70 let) ovlivněny.

Porucha funkce jater
AUC riluzolu se po jednorázové perorální dávce 50 mg zvýší asi 1,7násobně u pacientů s lehkou
chronickou jaterní insuficiencí a asi trojnásobně u pacientů se středně těžkou chronickou jaterní
insuficiencí.

Rasa
Klinická studie provedená kvůli hodnocení farmakokinetiky riluzolu a jeho metabolitu
N-hydroxyriluzolu po opakovaném perorálním podání dvakrát denně po dobu 8 dnů 16 zdravým
dospělým japonským mužům a 16 mužům kavkazské rasy ukázala u japonské skupiny nižší expozici
riluzolu (Cmax 0,85 [90% CI 0,68-1,08] a AUCinf 0,88 [90% CI 0,69-1,13]) a podobnou expozici jeho
metabolitu. Klinický význam těchto výsledků není znám.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Riluzol nevykázal žádný kancerogenní potenciál u potkanů ani u myší.
Standardní genotoxické testy prováděné s riluzolem byly negativní. Testy s hlavním aktivním
metabolitem riluzolu dávaly pozitivní výsledky u dvou in vitro testů. Intenzívní testování v sedmi
dalších standardních in vitro nebo in vivo testech neprokázalo žádný genotoxický potenciál metabolitu.
Na základě těchto údajů a při uvážení negativních výsledků studií kancerogenity riluzolu u myší a
potkanů není považován genotoxický účinek metabolitu za významný u člověka.
Zhoršení parametrů erytrocytů a/nebo porucha jaterních funkcí byly nezávisle zaznamenány u studií
na subakutní a chronickou jaterní toxicitu u potkanů a opic. U psů byla pozorována hemolytická
anemie.
Ve studii jednorázové toxicity byla popsána absence corpora lutea v ovariích léčených samic potkanů
s vyšší incidencí než u kontrolních potkanů. Tyto izolované nálezy nebyly zjištěny v žádné jiné studii
nebo u jiného druhu.
Všechny tyto nálezy byly zjištěny při dávkách, které byly 2-10krát vyšší než dávka používaná
u člověka, tj. 100 mg/den.
U březích samic potkanů byl zjištěn přechod riluzolu, značeného 14C, přes placentu do plodu. U samic
potkanů riluzol snižoval počet gravidit a počet implantací vajíčka při expozičních hladinách nejméně
dvakrát vyšších, než je systémová expozice u člověka při terapeutických dávkách. V průběhu
reprodukčních studií se zvířaty nebyly zjištěny malformace.
U samic potkanů s laktací byl riluzol značený 14C zjištěn v mateřském mléce.