Rhonya Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Drospirenon

Absorpce

Perorálně podaný drospirenon je rychle a téměř úplně absorbován. Maximální koncentrace léčivé
látky v séru - asi 38 ng/ml - je dosaženo přibližně za 1 - 2 hodiny po jednorázovém podání.
Biologická dostupnost je 76 - 85 %. Na biologickou dostupnost drospirenonu nemá současné požití
potravy žádný vliv.

Distribuce

Po perorálním podání klesá sérová hladina drospirenonu s konečným poločasem 31 hodin. Drospirenon
je vázán na sérový albumin, není vázán na pohlavní hormony vážící globulin (SHBG) ani na
kortikosteroidy vážící globulin (CBG). Jen 3 - 5 % celkové sérové koncentrace léčivé látky je přítomno
ve formě volného steroidu. Ethinylestradiolem indukované zvýšení SHBG neovlivňuje vazbu
drospirenonu na sérové proteiny. Průměrný distribuční objem drospirenonu je 3,7 ± 1,2 l/kg.

Biotransformace

Po perorálním podání je drospirenon extenzivně metabolizován. Hlavními metabolity v plazmě jsou
kyselá forma drospirenonu vznikající otevřením laktonového kruhu a 4,5-dihydrodrospirenon-3-sulfát,
tvořené redukcí a následnou sulfatací. Drospirenon je také předmětem oxidativního metabolismu
katalyzovaného CYP34. In vitro má drospirenon schopnost slabě až středně silně inhibovat enzymy
CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 cytochromu P450.

Eliminace

Rychlost metabolické clearance drospirenonu v séru 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Drospirenon je vylučován
v nezměněné formě pouze ve stopovém množství. Metabolity drospirenonu jsou vylučovány stolicí a
močí při exkrečním poměru 1,2 až 1,4. Poločas vylučování metabolitů močí a stolicí je asi 40 hodin.

Podmínky ustáleného stavu
17/19

Během léčebného cyklu je maximální koncentrace drospirenonu v rovnovážném stavu okolo 70 ng/ml
dosaženo přibližně po 8 dnech užívání. Hladiny drospirenonu v séru se akumulují přibližně faktorem
v důsledku poměru konečného poločasu a dávkovacího intervalu.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin

Hladiny drospirenonu v rovnovážném stavu u žen s mírnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu
CLcr, 50-80 ml/min) byly srovnatelné s ženami, jejichž funkce ledvin byla normální. U žen se středně
závažnou poruchou funkce ledvin (Clcr 30-50 ml/min) byly hladiny drospirenonu v průměru o 37 %
vyšší ve srovnání s ženami s normální funkcí ledvin. Léčba drospirenonem u žen s mírnou až středně
těžkou poruchou funkce ledvin byla také dobře tolerována. Léčba drospirenonem nevykazovala žádný
klinicky významný účinek na koncentrace draslíku v séru.

Porucha funkce jater

U dobrovolnic se středně závažnou poruchou funkce jater byl ve studii hodnotící podání jednotlivé dávky
pozorován 50% pokles perorální clearance (CL/F) ve srovnání s ženami s normální funkcí jater.
Pozorovaný pokles clearance drospirenonu u dobrovolnic se středně závažnou poruchou funkce jater
ve srovnání se zdravými se neprojevil jako patrný rozdíl koncentrací draslíku v séru u těchto dvou
skupin dobrovolnic. Dokonce ani za přítomnosti diabetes a konkomitantní léčby spironolaktonem (dvou
faktorů, které predisponují pacienta k hyperkalemii), nebyl pozorován vzestup draslíku nad hranici
rozmezí normálních hodnot. Závěrem lze říci, že u pacientek s mírnou nebo středně závažnou poruchou
funkce jater (Child-Pugh B) byl drospirenon dobře tolerován.

Etnické skupiny

Nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly farmakokinetiky drospirenonu nebo
ethinylestradiolu mezi japonskými a kavkazskými ženami.

Ethinylestradiol

Absorpce

Perorálně podávaný ethinylestradiol je absorbován rychle a úplně. Nejvyšší plazmové koncentrace okolo
33 pg/ml je dosaženo po jednorázové perorální dávce během 1 – 2 hodin. Absolutní bioavailabilita,
jako výsledek presystémové konjugace a metabolického efektu prvního průchodu játry, je přibližně %. Současné požití stravy snížilo biologickou dostupnost ethinylestradiolu asi u 25 % sledovaných
subjektů, zatímco u ostatních nebyly pozorovány žádné změny.

Distribuce

Sérové hladiny ethinylestradiolu klesají ve dvou fázích, fáze končeného odbourání je charakterizována
poločasem přibližně 24 hodin. Ethinylestradiol je vysoce, ale nespecificky vázán na sérový albumin
(přibližně 98,5 %) a indukuje zvýšení sérových koncentrací SHBG a kortikoidy vážícího globulinu
(CBG). Aparentní distribuční objem je přibližně 5 l/kg.

Biotransformace

Ethinylestradiol podléhá významnému metabolismu prvního průchodu v tenkém střevě a játrech.
Ethinylestradiol je primárně metabolizován aromatickou hydroxylací, vzniká však velké množství
různých hydroxylovaných a methylovaných metabolitů, které jsou přítomny jako volné metabolity nebo
18/19
konjugáty s glukuronidy a sulfáty. Metabolická clearance ethinylestradiolu je kolem 5 ml/min/kg.

In vitro je ethinylestradiol reversibilní inhibitor CYP2C19, CYP1A1 a CYP1A2 a pevně vázaný inhibitor
CYP3A4/5, CYP2C8 a CYP2J2.

Eliminace
Ethinylestradiol není ve významném množství vylučován v nezměněné formě.
Metabolity ethinylestradiolu jsou vylučovány močí a žlučí v poměru 4 : 6. Poločas exkrece metabolitů je
asi 1 den.

Podmínky ustáleného stavu

Rovnovážného stavu je dosaženo během druhé poloviny léčebného cyklu a sérové hladiny
ethinylestradiolu se kumulují faktorem přibližně od 2,0 do 2,3.