Ranexa Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná kardiaka, ATC kód: C01EB
Mechanismus účinku: Mechanismus účinku ranolazinu je do značné míry neznámý. Ranolazin může
mít jisté antianginózní účinky dané inhibicí pozdního sodíkového kanálu v srdečních buňkách. Tak se
snižuje kumulace sodíku v buňkách a v důsledku toho se snižuje intracelulární přetížení vápníkem.
Má se za to, že ranolazin svým inhibičním účinkem na pozdní sodíkový kanál snižuje tuto
intracelulární iontovou nerovnováhu při ischemii. Předpokládá se, že tato redukce přetížení buněk
vápníkem zlepší myokardiální relaxaci, a tak sníží diastolickou tuhost levé komory. Klinický průkaz
inhibice pozdního sodíkového kanálu ranolazinem podává významné zkrácení QTc intervalu a
zlepšení diastolické relaxace v nezaslepené studii s 5 pacienty se syndromem dlouhého QT intervalu

Tyto účinky nezávisejí na změnách srdečního rytmu, krevním tlaku ani vazodilataci.

Farmakodynamické účinky


Hemodynamické účinky: u pacientů léčených buď samotným ranolazinem, nebo ranolazinem
v kombinaci s jinými antianginózními léčivými přípravky v kontrolovaných studiích bylo pozorováno
minimální snížení průměrného srdečního tepu
Elektrokardiografické účinky: U pacientů léčených přípravkem Ranexa bylo pozorováno s dávkou a
koncentrací v plazmě související prodloužení QTc intervalu dennětyto účinky ranolazinu na povrchový elektrokardiogram jsou důsledkem inhibice rychle upravujícího
draslíkového kanálu, čímž se prodlužuje ventrikulární akční potenciál, a inhibice pozdního sodíkového
kanálu, čímž se zkracuje ventrikulární akční potenciál. Populační analýza kombinovaných dat od
1308 pacientů a zdravých dobrovolníků prokázala průměrné zvýšení QTc oproti výchozí hodnotě o
2,4 ms na 1000 ng/ml koncentrace ranolazinu v plazmě. Tato hodnota koresponduje s údaji
z klíčových klinických studií, kde došlo ke změně QTcF hodnotě průměrně o 1,9 ms po podání dávek 500 mg dvakrát denně a o 4,9 ms po podání dávek mg dvakrát denně. Směrnice je vyšší u pacientů s klinicky významnou poruchou funkce jater.

Ve velké studii výsledků syndromem UA/NSTEMI neprojevil žádný rozdíl mezi přípravkem Ranexa a placebem v riziku mortality z jakékoliv příčiny
či frekvence symptomaticky doložených arytmií
U 3 162 pacientů léčených přípravkem Ranexa ve studii MERLIN-TIMI 36 nebyly na základě
sedmidenního Holterova monitorování pozorovány žádné proarytmické účinky. U pacientů léčených
přípravkem Ranexa byla významně nižší incidence arytmií
Klinická účinnost a bezpečnost: Klinické studie prokázaly účinnost a bezpečnost přípravku Ranexa při
léčbě pacientů s chronickou anginou pectoris, a to tehdy, kdy byl přípravek podáván samostatně nebo
kdy přínos ostatních léků proti angině pectoris nedosahoval optima.

V klíčové studii CARISA se přípravek Ranexa přidával k léčbě atenololem 50 mg jednou denně,
amlodipinem 5 mg jednou denně nebo diltiazemem 180 mg jednou denně. Osm set dvacet tři pacienti
1000 mg dvakrát denně nebo placebem. Přípravek Ranexa v obou zkoumaných dávkách ve funkci
přídatné terapie prokázal u nejnižší hodnoty po 12 týdnech vyšší účinnost než placebo u prodloužení
doby zátěže. Nicméně doba trvání zátěže se u daných dvou dávek nelišila p ≤ 0,03
Přípravek Ranexa měl oproti placebu za následek významné snížení počtu atak anginózních bolestí za
týden a spotřeby krátkodobě působícího nitroglycerinu. Během léčby se nevyvinula tolerance vůči
ranolazinu a po náhlém vysazení nebyl pozorován opětovný vzestup atak anginózních bolestí. Zlepšení
v době trvání zátěže činilo u žen cca 33 % zlepšení u mužů při úrovni dávkování 1 000 mg dvakrát
denně. Nicméně u mužů i žen se projevil podobný pokles v četnosti atak anginózních bolestí a ve
spotřebě nitroglycerinu. S ohledem na nežádoucí účinky závisející na dávce a podobnou účinnost
dávky 750 mg a 1 000 mg dvakrát denně se doporučuje maximální denní dávka 750 mg dvakrát denně.

Ve druhé studii, ERICA, se přípravek Ranexa přidával k léčbě amlodipinem 10 mg jednou denně
ke konkomitantní léčbě amlodipinem 10 mg jednou denně podávána počáteční dávka přípravku
Ranexa 500 mg dvakrát denně nebo placebo po dobu 1 týdne a poté následovalo 6 týdnů léčby
přípravkem Ranexa 1000 mg dvakrát denně nebo placebem. 45 % účastníků studie dále dostávalo
dlouhodobě působící nitráty. Přípravek Ranexa měl oproti placebu za následek významné snížení
počtu atak anginózních bolestí za týden přibližně o jednu týdně.


V hlavní studii určené pro stanovení dávek, MARISA, se ranolazin používal jako monoterapie. Sto
devadesát jeden pacient byl randomizován do léčby přípravkem Ranexa 500 mg dvakrát denně,
1000 mg dvakrát denně, 1500 mg dvakrát denně a odpovídajícím placebem, a to vždy po dobu 1 týdne
v koncepci zkříženého uspořádání studie. Přípravek Ranexa byl významně nadřazen placebu
v prodloužení doby zátěže, doby do propuknutí anginy pectoris a doby do deprese úseku ST o 1 mm, a
to ve všech zkoumaných dávkách, přičemž byl pozorován vztah k odpovědi na dávku. Zlepšení v době
zátěže bylo oproti placebu statisticky významné u všech tří dávek ranolazinu, od 24 sekund při dávce
500 mg dvakrát denně až po 46 sekund při dávce 1500 mg dvakrát denně, což poukazuje na odpověď
závisející na dávce. V této studii byla doba zátěže nejdelší ve skupině užívající 1500 mg, nicméně se
projevoval disproporční vzestup nežádoucích účinků a dávka 1500 mg nebyla dále zkoumána.

Ve velké studii výsledků UA/NSTEMI se nezjistil žádný rozdíl v riziku mortality z jakékoliv příčiny ranolazin:placebo 0,99symptomaticky doložených arytmií přidávaly ke standardní terapii protidestičkové léky, léčivé přípravky snižující hladinu lipidů a inhibitory ACEpacientů zařazených do studie MERLIN-TIMI 36 měla v anamnéze anginu pectoris. Výsledky
ukázaly, že doba trvání zátěže byla o 31 sekund delší u pacientů užívajících ranolazin než u pacientů
užívajících placebo několika úrovních, včetně frekvence anginy pectoris
Do kontrolovaných klinických studií byl zařazen pouze malý podíl nebělošské populace, proto nelze
vyvodit žádné závěry co do účinků a bezpečnosti u nebělošské populace.

Ve fázi 3, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované event-driven studii ve věku ≥18 let s anamnézou chronické anginy pectoris a neúplnou revaskularizací po perkutánní
koronární intervenci schválena v aktuálním SmPCod prvního výskytu revaskularizace způsobené ischémií nebo hospitalizace způsobená ischémií bez
revaskularizace95% CI 0,82-1,10 p=0,48. Riziko celkové mortality, kardiovaskulární smrti nebo závažné nežádoucí
srdeční příhody v celkové populaci; nicméně MACE byly hlášeny častěji u pacientů ≥ 75 let věku léčených
ranolazinem ve srovnání s placebem nárůstu v celkové mortalitě u pacientů ≥ 75 let věku