Stránka 1 z
Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Raenom 5 mg potahované tablety
Raenom 7,5 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Raenom 5 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje ivabradinum 5 mg (ve formě ivabradini hydrobromicum).
Pomocná látka se známým účinkem: jedna potahovaná tableta obsahuje 44,607 mg laktosy.
Raenom 7,5 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje ivabradinum 7,5 mg (ve formě ivabradini hydrobromicum).
Pomocná látka se známým účinkem: jedna potahovaná tableta obsahuje 41,675 mg laktosy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta.
Raenom 5 mg potahované tablety
Světle oranžové, oválné, bikonvexní potahované tablety s rozměry přibližně 8,6 mm x 4,5 mm, na
jedné straně označené “CK3”, na druhé straně vyznačená půlicí rýha.
Potahovanou tabletu lze rozdělit na stejné dávky.
Raenom 7,5 mg potahované tablety
Světle oranžové, kulaté, bikonvexní potahované tablety o průměru přibližně 6 mm, na jedné straně
označené “CK4”, druhá strana bez označení.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Symptomatická léčba chronické stabilní anginy pectoris
Ivabradin je indikován k symptomatické léčbě chronické stabilní anginy pectoris u dospělých s
ischemickou chorobou srdeční s normálním sinusovým rytmem a srdeční frekvencí ≥ 70 tepů/min.
Ivabradin je indikován:
- u dospělých, u kterých nejsou tolerovány nebo jsou kontraindikovány betablokátory
- nebo v kombinaci s betablokátory u pacientů, kteří jsou nedostatečně kontrolováni optimální
dávkou betablokátoru.
Stránka 2 z
Léčba chronického srdečního selhání
Ivabradin je indikován u chronického srdečního selhání třídy NYHA II až IV se systolickou dysfunkcí,
u dospělých pacientů se sinusovým rytmem, jejichž srdeční frekvence je ≥ 75 tepů/min, v kombinaci
se standardní terapií včetně léčby betablokátory, nebo pokud je léčba betablokátory kontraindikována
nebo netolerována (viz bod 5.1).
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Symptomatická léčba chronické stabilní anginy pectoris
Doporučuje se, aby rozhodnutí o zahájení nebo titraci léčby bylo provedeno na základě dostupných
opakovaných měření srdeční frekvence, EKG nebo ambulantního 24hodinového monitorování.
U pacientů ve věku do 75 let nemá úvodní dávka ivabradinu překročit 5 mg dvakrát denně. Pokud je
pacient nadále symptomatický, dobře toleruje úvodní dávku a klidová srdeční frekvence zůstává vyšší
než 60 tepů za minutu, po třech až čtyřech týdnech léčby je možno dávku zvýšit na následující vyšší
dávku u pacientů léčených 2,5 mg dvakrát denně nebo 5 mg dvakrát denně. Udržovací dávka nemá
překročit 7,5 mg dvakrát denně.
Pokud do 3 měsíců od zahájení léčby nedojde ke zlepšení symptomů anginy pectoris, léčba
ivabradinem má být ukončena.
Kromě toho má být ukončení léčby zváženo, pokud je dosaženo pouze omezené symptomatické
odpovědi a pokud nedojde ke klinicky relevantnímu poklesu klidové srdeční frekvence během tří
měsíců.
Pokud se během léčby tepová frekvence v klidu sníží pod 50 tepů za minutu nebo se u pacienta objeví
symptomy vztahující se k bradykardii jako závratě, únava nebo hypotenze, musí být dávka titrována
směrem dolů až na nejnižší dávku 2,5 mg dvakrát denně (půl 5mg tablety dvakrát denně). Po snížení
dávky je třeba monitorovat srdeční frekvenci (viz bod 4.4). Pokud i po snížení dávky zůstává srdeční
frekvence nižší než 50 tepů za minutu nebo pokud přetrvávají symptomy bradykardie, léčba musí být
ukončena.
Léčba chronického srdečního selhání
Léčba má být zahájena pouze u pacientů se stabilním srdečním selháním. Doporučuje se, aby
ošetřující lékař měl zkušenosti s léčbou chronického srdečního selhání.
Obvyklá doporučená úvodní dávka ivabradinu je 5 mg dvakrát denně. Po dvou týdnech léčby může
být dávka zvýšena na 7,5 mg dvakrát denně, pokud je klidová srdeční frekvence trvale vyšší než tepů/min nebo snížena na 2,5 mg dvakrát denně (polovina 5 mg tablety dvakrát denně), pokud je
klidová srdeční frekvence trvale nižší než 50 tepů/min, nebo při výskytu symptomů vztahujících se k
bradykardii jako závratě, únava nebo hypotenze. Je-li srdeční frekvence mezi 50 až 60 tepy/min, má
být udržována dávka 5 mg dvakrát denně. Pokud se v průběhu léčby srdeční frekvence trvale sníží pod
50 tepů/min v klidu nebo pacient zaznamená symptomy vztahující se k bradykardii, dávka musí být
snížena na nejbližší nižší dávku u pacientů užívajících 7,5 mg dvakrát denně nebo 5 mg dvakrát denně.
Pokud se srdeční frekvence trvale zvýší nad 60 tepů za minutu v klidu, dávka může být zvýšena na
nejbližší vyšší dávku u pacientů užívajících 2,5 mg dvakrát denně nebo 5 mg dvakrát denně.
Léčba musí být ukončena, pokud srdeční frekvence zůstává nižší než 50 tepů/min nebo přetrvávají
symptomy bradykardie (viz bod 4.4).
Zvláštní populace
Stránka 3 z
Starší lidé
U pacientů ve věku 75 let nebo více má být zvážena nižší úvodní dávka (2,5 mg dvakrát denně, tj. půl
mg tablety dvakrát denně), před titrací dávky, pokud je to nezbytné.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s renální insuficiencí a clearance kreatininu nad 15 ml/min není nutná úprava dávkování
(viz bod 5.2).
Údaje od pacientů s clearance kreatininu nižší než 15 ml/min nejsou k dispozici. Ivabradin proto má
být u této populace používán s opatrností.
Porucha funkce jater
U mírné poruchy funkce jater není nutná úprava dávkování. U pacientů se středně těžkou poruchou
funkce jater má být ivabradin používán s opatrností. Použití ivabradinu je kontraindikováno u pacientů
s těžkou jaterní insuficiencí, jelikož v této populaci nebyl studován a lze očekávat velké zvýšení
systémové expozice (viz body 4.3 a 5.2).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost ivabradinu u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyla stanovena.
V současnosti dostupné údaje týkající se léčby chronického srdečního selhání jsou popsány v bodě 5.a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.
Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se symptomatické léčby chronické stabilní anginy pectoris.
Způsob podání
Tablety se užívají dvakrát denně perorálně, tj. jedna tableta ráno a jedna tableta večer, během jídla (viz
bod 5.2).
4.3 Kontraindikace
- Hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.- Klidová tepová frekvence před léčbou pod 70 tepů za minutu
- Kardiogenní šok
- Akutní infarkt myokardu
- Těžká hypotenze (< 90/50 mmHg)
- Těžká jaterní insuficience
- Sick sinus syndrom
- Sino-atriální blokáda
- Nestabilní nebo akutní srdeční selhání
- Závislost na kardiostimulátoru (srdeční frekvence udávaná výhradně kardiostimulátorem)
- Nestabilní angina pectoris
- AV blokáda 3. stupně
- Kombinace se silnými inhibitory cytochromu P450 3A4 jako azolová antimykotika (ketokonazol,
itrakonazol), makrolidová antibiotika (klarithromycin, erythromycin per os, josamycin,
telithromycin), inhibitory HIV proteáz (nelfinavir, ritonavir) a nefazodon (viz body 4.5 a 5.2)
- Kombinace s verapamilem nebo diltiazemem, což jsou středně silné inhibitory CYP3A4 snižující
srdeční frekvenci (viz bod 4.5)
- Těhotenství, kojení a ženy ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci (viz bod 4.6)
Stránka 4 z
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Zvláštní upozornění
Nedostatečný přínos na klinické výsledky u pacientů se symptomatickou chronickou stabilní anginou
pectoris
Ivabradin je indikován pouze k symptomatické léčbě chronické stabilní anginy pectoris, protože nemá
příznivý vliv na kardiovaskulární výsledky (např. infarkt myokardu nebo kardiovaskulární úmrtí), (viz
bod 5.1).
Měření srdeční frekvence
Jelikož srdeční frekvence může mít významné výkyvy v průběhu času, je třeba zvážit opakované
měření srdeční frekvence, EKG nebo ambulantní 24hodinové monitorování před zahájením léčby
ivabradinem a u pacientů již léčených ivabradinem, u nichž se uvažuje o titraci dávky. Platí to i pro
pacienty s nízkou srdeční frekvencí, zejména pokud srdeční frekvence klesne pod 50 tepů za minutu,
nebo po snížení dávky (viz bod 4.2).
Srdeční arytmie
Ivabradin není účinný v léčbě nebo prevenci srdečních arytmií a pravděpodobně ztrácí svou účinnost,
pokud se objeví tachyarytmie (např. ventrikulární nebo supraventrikulární tachykardie). Ivabradin tedy
není doporučován u pacientů s fibrilací síní nebo jinými srdečními arytmiemi, které zasahují do funkce
sinusového uzlu.
U pacientů léčených ivabradinem je riziko vzniku fibrilace síní vyšší (viz bod 4.8). Fibrilace síní byla
častější u pacientů, kteří současně užívali amiodaron nebo silná antiarytmika I. třídy. Doporučuje se
pravidelně klinicky monitorovat pacienty léčené ivabradinem ohledně výskytu fibrilace síní (trvalé
nebo paroxysmální), což má také zahrnovat monitoring EKG, pokud je klinicky indikováno (např. v
případě obnovení anginy pectoris, palpitací, nepravidelného pulsu).
Pacienti mají být informováni o projevech a příznacích fibrilace síní a mají být poučeni, aby při jejich
výskytu kontaktovali svého lékaře.
Pokud se během léčby objeví fibrilace síní, je třeba pečlivě přehodnotit poměr přínosů a rizik při
pokračování léčby ivabradinem.
Pacienti s chronickým srdečním selháním s poruchami intraventrikulárního vedení (blokáda levého
Tawarova raménka, blokáda pravého Tawarova raménka) a komorovou dyssynchronií mají být pečlivě
sledováni.
AV blokáda 2. stupně
Ivabradin není doporučován u pacientů s AV blokádou 2. stupně.
Nízká tepová frekvence
Léčba ivabradinem nesmí být zahajována u pacientů s klidovou tepovou frekvencí před léčbou pod tepů za minutu (viz bod 4.3).
Pokud se během léčby tepová frekvence v klidu trvale sníží pod 50 tepů za minutu nebo se u pacienta
objeví symptomy vztahující se k bradykardii jako závratě, únava nebo hypotenze, dávka musí být
titrována směrem dolů a pokud přetrvává tepová frekvence nižší než 50 tepů za minutu nebo pokud
přetrvávají symptomy bradykardie, léčba musí být ukončena (viz bod 4.2).
Kombinace s blokátory kalciových kanálů
Současné podávání ivabradinu s blokátory kalciového kanálu snižujícími tepovou frekvenci jako
verapamil nebo diltiazem je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.5). Při kombinaci ivabradinu s nitráty
a blokátory kalciového kanálu dihydropyridinového typu jako amlodipin nebyly zjištěny problémy
týkající se bezpečnosti. Účinnost ivabradinu navíc v kombinaci s blokátory kalciového kanálu
dihydropyridinového typu nebyla prokázána (viz bod 5.1).
Stránka 5 z
Chronické srdeční selhání
Pro zvážení léčby ivabradinem musí být srdeční selhání stabilní. Ivabradin musí být používán s
opatrností u pacientů se srdečním selháním s funkční klasifikací NYHA IV vzhledem k omezenému
množství údajů u této populace pacientů.
Cévní mozková příhoda
Použití ivabradinu se nedoporučuje bezprostředně po cévní mozkové příhodě, protože nejsou k
dispozici údaje týkající se těchto situací.
Vizuální funkce
Ivabradin ovlivňuje retinální funkci. Nebyl zaznamenán toxický účinek dlouhodobé léčby ivabradinem
na retinu (viz bod 5.1). Pokud se objeví jakékoli neočekávané zhoršení vizuální funkce, má být
zváženo ukončení léčby. Opatrnosti je zapotřebí u pacientů s retinitis pigmentosa.
Opatření pro použití
Hypotenze
Údaje u pacientů s mírnou až středně těžkou hypotenzí jsou omezené a ivabradin proto má být u těchto
pacientů používán s opatrností. Ivabradin je kontraindikován u pacientů s těžkou hypotenzí (krevní
tlak < 90/50 mmHg) (viz bod 4.3).
Fibrilace síní - srdeční arytmie
Pokud je u pacientů léčených ivabradinem zahajována farmakologická kardioverze, nebylo prokázáno
riziko (nadměrné) bradykardie při návratu k sinusovému rytmu. Nicméně vzhledem k tomu, že nejsou
k dispozici dostatečné údaje, neurgentní DC-kardioverze má být zvažována 24 hodin po poslední
dávce ivabradinu.
Vrozeným syndrom dlouhého QT nebo léčba přípravky prodlužujícími QT interval
Ivabradin nemá být použit u pacientů s vrozeným syndromem dlouhého QT nebo léčených přípravky
prodlužujícími QT interval (viz bod 4.5). Pokud se taková kombinace jeví jako nezbytná, je potřeba
pečlivě sledovat srdeční funkce.
Snížení tepové frekvence způsobené ivabradinem může vyvolat prodloužení intervalu QT, což může
způsobit závažné arytmie, zvláště torsade de pointes.
Hypertonici vyžadující změnu léčby krevního tlaku
Pokud u pacientů s chronickým srdečním selháním léčených ivabradinem dochází ke změně léčby, je
třeba monitorovat krevní tlak ve vhodném intervalu (viz bod 4.8).
Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek
užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Farmakodynamické interakce
Nedoporučené současné použití
Stránka 6 z
Léčivé přípravky prodlužující QT interval
- Kardiovaskulární léčivé přípravky prodlužující QT interval (např. chinidin, disopyramid, bepridil,
sotalol, ibutilid, amiodaron).
- Nekardiovaskulární léčivé přípravky prodlužující QT interval (např. pimozid, ziprasidon,
sertindol, meflochin, halofantrin, pentamidin, cisaprid, intravenózní erythromycin).
Současnému podávání kardiovaskulárních a nekardiovaskulárních léčivých přípravků prodlužujících
QT interval a ivabradinu je třeba se vyhnout, protože prodloužení QT intervalu může být znovu
vyvoláno snížením tepové frekvence. Pokud se taková kombinace jeví nezbytná, je potřebné pečlivé
sledování srdeční funkce (viz bod 4.4).
Opatrnost při současném použití
Diuretika snižující hladinu draslíku (thiazidová diuretika a kličková diuretika): hypokalemie může
zvyšovat riziko vzniku arytmií. Protože ivabradin může způsobit bradykardii, následná kombinace
hypokalemie a bradykardie je predisponujícím faktorem vzniku závažných arytmií zvláště u pacientů
se syndromem dlouhého QT, vrozeným nebo vyvolaným.
Farmakokinetické interakce
Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)
Ivabradin je metabolizován pouze prostřednictvím CYP3A4 a je velmi slabým inhibitorem tohoto
cytochromu. U ivabradinu bylo prokázáno, že nemá vliv na metabolismus a plasmatické koncentrace
jiných substrátů CYP3A4 (mírných, středně silných a silných inhibitorů). Inhibitory a induktory
CYP3A4 mohou vést k interakci s ivabradinem a ovlivňovat jeho metabolismus a farmakokinetiku v
klinicky významném rozsahu. Studie interakcí prokázaly, že inhibitory CYP3A4 zvyšují plasmatické
koncentrace ivabradinu, zatímco induktory je snižují. Zvýšené plasmatické koncentrace ivabradinu
mohou být spojeny s rizikem nadměrné bradykardie (viz bod 4.4).
Kontraindikace současného použití
Silné inhibitory CYP3ASoučasné použití silných inhibitorů CYP3A4 jako azolová antimykotika (ketokonazol, itrakonazol),
makrolidová antibiotika (klarithromycin, erythromycin per os, josamycin, telithromycin), inhibitory
HIV proteáz (nelfinavir, ritonavir) a nefazodon je kontraindikováno (viz bod 4.3). Silné inhibitory
CYP3A4 ketokonazol (200 mg jednou denně) a josamycin (1 g dvakrát denně) zvýšily průměrnou
plasmatickou expozici ivabradinu 7 až 8 násobně.
Středně silné inhibitory CYP3ASpecifické studie interakcí na zdravých dobrovolnících a pacientech prokázaly, že kombinace
ivabradinu s látkami snižujícími tepovou frekvenci diltiazemem nebo verapamilem vedla ke zvýšení
expozice ivabradinu (2 až 3násobné zvýšení AUC) a dalšímu snížení tepové frekvence o 5 tepů za
minutu. Současné použití ivabradinu s těmito léčivými přípravky je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Nedoporučené současné používání
Grapefruitová šťáva: expozice ivabradinu byla dvojnásobně zvýšena po současném podání s
grapefruitovou šťávou. Proto je třeba se vyvarovat konzumace grapefruitové šťávy.
Opatrnost při současném použití
Středně silné inhibitory CYP3ASoučasné použití ivabradinu s ostatními středně silnými inhibitory CYP3A4 (např. flukonazol) může
být zváženo při zahájení dávkou 2,5 mg dvakrát denně a pokud je klidová tepová frekvence nad tepů za minutu, se sledováním tepové frekvence.
Induktory CYP3AStránka 7 z
Induktory CYP3A4 (např. rifampicin, barbituráty, fenytoin, Hypericum perforatum [Třezalka
tečkovaná]) mohou snížit expozici ivabradinu a jeho účinnost. Současné použití léčivých přípravků
indukujících CYP3A4 může vyžadovat úpravu dávek ivabradinu. Bylo prokázáno, že kombinace
ivabradinu 10 mg dvakrát denně s třezalkou tečkovanou snižuje AUC ivabradinu o polovinu. Užívání
třezalky tečkované má být během léčby ivabradinem omezeno.
Další současné použití
Specifické studie interakcí neprokázaly klinicky významné účinky následujících léčivých přípravků na
farmakokinetiku a farmakodynamiku ivabradinu: inhibitory protonové pumpy (omeprazol,
lansoprazol), sildenafil, inhibitory HMG CoA reduktázy (simvastatin), blokátory kalciového kanálu
dihydropyridinového typu (amlodipin, lacidipin), digoxin a warfarin. Navíc nebyl pozorován klinicky
významný efekt ivabradinu na farmakokinetiku simvastatinu, amlodipinu, lacidipinu, na
farmakokinetiku a farmakodynamiku digoxinu, warfarinu ani na farmakodynamiku kyseliny
acetylsalicylové.
V dosud provedených klinických studiích III. fáze byly rutinně kombinovány s ivabradinem, aniž by
byla ovlivněna bezpečnost: inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu, antagonisté angiotenzinu II,
betablokátory, diuretika, antagonisté aldosteronu, krátkodobě a dlouhodobě působící nitráty, inhibitory
HMG CoA reduktázy, fibráty, inhibitory protonové pumpy, perorální antidiabetika, kyselina
acetylsalicylová a ostatní antiagregancia.
Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku mají používat během léčby vhodnou antikoncepci (viz bod 4.3).
Těhotenství
Údaje o podávání ivabradinu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici.
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. Tyto studie prokázaly embryotoxické a teratogenní
účinky (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Proto je ivabradin v těhotenství
kontraindikován (viz bod 4.3).
Kojení
Studie na zvířatech ukazují, že ivabradin se vylučuje do mléka. Proto je podávání ivabradinu během
kojení kontraindikováno (viz bod 4.3).
Ženy, které potřebují léčbu ivabradinem, musí přestat kojit a zvolit jiný způsob výživy dítěte.
Fertilita
Studie na potkanech neprokázaly žádný účinek na fertilitu u mužů ani u žen (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Ivabradin nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost obsluhovat stroje.
U zdravých dobrovolníků byla provedena specifická studie ke zhodnocení možného vlivu ivabradinu
na schopnost řídit, ve které nebylo prokázáno poškození této schopnosti. Nicméně v postmarketingové
praxi byly hlášeny případy zhoršení schopnosti řídit následkem zrakových symptomů. Ivabradin může
vyvolat přechodné světelné jevy, zejména zrakové vjemy (viz bod 4.8). Možný výskyt těchto
světelných jevů by měl být vzat v úvahu při řízení nebo obsluze strojů v situacích, kdy může dojít k
náhlým změnám v intenzitě světla, zejména při řízení v noci.
Stránka 8 z
Ivabradin nemá vliv na schopnost obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
Přehled bezpečnostního profilu
Nejčastější nežádoucí účinky ivabradinu jsou světelné jevy (zrakové vjemy tzv. fosfény) (14,5 %) a
bradykardie (3,3 %). Jsou závislé na dávce a souvisí s farmakologickým účinkem léčivého přípravku.
Do tabulky sestavený přehled nežádoucích účinků
Během klinických studií byly zaznamenány následující nežádoucí účinky a jsou řazeny podle
následující frekvence: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100);
vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze
určit).
Třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinek
Poruchy krve a lymfatického
systému
Méně časté Eosinofilie
Poruchy metabolismu a výživy Méně časté Hyperurikemie
Poruchy nervového systému Časté Bolest hlavy, obecně během prvního měsíce léčby
Závrať, možná v souvislosti s bradykardií
Méně časté* Synkopa, možná v souvislosti s bradykardií
Poruchy oka Velmi časté Světelné jevy (zrakové vjemy tzv. fosfény)
Časté Rozmazané vidění
Méně časté* Diplopie
Zhoršené vidění
Poruchy ucha a labyrintu Méně časté Vertigo
Srdeční poruchy Časté Bradykardie
AV blokáda 1. stupně (EKG: prodloužený
interval PQ)
Komorové extrasystoly
Fibrilace síní
Méně časté Palpitace, supraventrikulární extrasystoly, EKG
prodloužený interval QT
Velmi
vzácné
AV blokáda 2. stupně, AV blokáda 3. stupně
Sick sinus syndrom
Cévní poruchy Časté Neupravený vysoký krevní tlak
Méně časté* Hypotenze, možná v souvislosti s bradykardií
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Méně časté Dušnost
Stránka 9 z
Gastrointestinální poruchy Méně časté Nauzea
Zácpa
Průjem
Bolest břicha*
Poruchy kůže a podkožní tkáně Méně časté* Angioedém
Vyrážka
Vzácné* Erytém
Pruritus
Urtikarie
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Méně časté Svalové spazmy
Poruchy ledvin a močových cest Méně časté Zvýšená hladina kreatininu v krvi
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
Méně časté* Astenie, možná v souvislosti s bradykardií
Únava, možná v souvislosti s bradykardií
Vzácné* Nevolnost, možná v souvislosti s bradykardií
*Frekvence počítána z klinických studií, kde nežádoucí účinky byly zaznamenány ze spontánních hlášení
Popis vybraných nežádoucích účinků
Světelné jevy (zrakové vjemy tzv. fosfény) byly zaznamenány u 14,5 % pacientů, popsané jako
přechodné zvýšení jasu na omezené ploše zrakového pole. Obvykle jsou spouštěny náhlou změnou
intenzity světla. Zrakové vjemy mohou také být popsány jako kruh stínu kolem osvětleného bodu
(halo), rozložení obrazu (stroboskopické nebo kaleidoskopické efekty), barevné záblesky nebo
mnohočetný obraz (retinální perzistence). Zrakové vjemy se obvykle objevují během prvních dvou
měsíců léčby, poté se mohou vyskytnout opakovaně. Zrakové vjemy byly obecně hlášeny jako mírně
až středně intenzivní. Všechny zrakové vjemy vymizely během léčby nebo po jejím ukončení, většina
z nich (77,5 %) vymizela během léčby. Méně než 1 % pacientů změnilo své každodenní návyky nebo
přerušilo léčbu v důsledku výskytu zrakových vjemů.
Bradykardie byla hlášena u 3,3 % pacientů zejména během prvních 2 až 3 měsíců od zahájení léčby.
0,5 % pacientů mělo těžkou bradykardii nižší nebo rovno 40 tepů za minutu.
Ve studii SIGNIFY byla pozorována fibrilace síní u 5,3 % pacientů užívajících ivabradin v porovnání
s 3,8 % ve skupině užívající placebo. V souhrnné analýze všech dvojitě zaslepených, kontrolovaných
klinických studií fáze II/III v délce trvání nejméně 3 měsíců, které zahrnuly více než 40 000 pacientů,
byl výskyt fibrilace síní 4,86 % u pacientů léčených ivabradinem v porovnání s 4,08 % v kontrolní
skupině, což odpovídá poměru rizik 1,26; 95% CI [1,15-1,39].
Ve studii SHIFT zaznamenalo více pacientů epizody zvýšeného krevního tlaku během léčby
ivabradinem (7,1 %) v porovnání s pacienty léčenými placebem (6,1 %). Tyto epizody se nejčastěji
vyskytovaly krátce po změně léčby krevního tlaku, byly přechodné a neovlivnily účinek léčby
ivabradinem.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Stránka 10 z
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Symptomy
Předávkování může vést k závažné a dlouhotrvající bradykardii (viz bod 4.8).
Management
Závažná bradykardie má být léčena symptomaticky ve specializovaném zařízení. V případě
bradykardie se špatnou hemodynamickou tolerancí může být zvážena symptomatická léčba včetně
intravenózního podání beta-stimulačních léčivých přípravků jako např. isoprenalin. V případě nutnosti
může být zavedena dočasná kardiostimulace.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Kardiaka, jiná kardiaka
ATC kód: C01EB17.
Mechanismus účinku
Ivabradin je látkou výhradně snižující tepovou frekvenci, která působí prostřednictvím selektivní a
specifické inhibice kardiálního pacemakerového If proudu, který kontroluje spontánní diastolickou
depolarizaci v sinusovém uzlu a reguluje tepovou frekvenci. Účinky na srdce jsou specifické na
sinusový uzel bez účinku na intra-atriální, atrioventrikulární nebo intraventrikulární časy vedení nebo
na myokardiální kontraktilitu nebo ventrikulární repolarizaci.
Ivabradin může ovlivňovat také retinální Ih proud, který je velmi podobný kardiálnímu If proudu.
Podílí se na přechodné změně rozlišení zrakového systému zkrácením retinální odpovědi na jasné
světelné stimuly. V situacích, které působí jako spouštěče (např. rychlé změny intenzity světla),
způsobuje částečná inhibice Ih ivabradinem světelné jevy, které pacient může příležitostně
zaznamenat. Světelné jevy (zrakové vjemy) jsou popsány jako přechodné zvýšení jasu na omezené
ploše zrakového pole (viz bod 4.8).
Farmakodynamické účinky
Hlavní farmakodynamickou vlastností ivabradinu u člověka je specifické snížení tepové frekvence
závislé na dávce. Analýza snížení tepové frekvence s dávkami až 20 mg dvakrát denně ukazuje
tendenci k plató efektu, což odpovídá snížení rizika těžké bradykardie pod 40 tepů za minutu (viz bod
4.8).
V obvyklých doporučených dávkách dochází ke snížení tepové frekvence o přibližně 10 tepů za
minutu v klidu a během zátěže. To vede ke snížení srdeční práce a spotřeby kyslíku myokardem.
Ivabradin neovlivňuje intrakardiální vedení, kontraktilitu (nemá negativní inotropní účinek) nebo
ventrikulární repolarizaci:
Stránka 11 z
- v klinických elektrofyziologických studiích ivabradin neovlivňoval dobu atrioventrikulárního
nebo intraventrikulárního vedení nebo korigované QT intervaly;
- u pacientů s dysfunkcí levé komory (ejekční frakce levé komory (LVEF) mezi 30 až 45 %)
ivabradin neměl žádný nepříznivý vliv na LVEF.
Klinická účinnost a bezpečnost
Antianginózní a antiischemická účinnost ivabradinu byla studována v pěti dvojitě slepých
randomizovaných studiích (tři versus placebo, jedna versus atenolol a jedna versus amlodipin). Tyto
studie zahrnuly celkem 4111 pacientů s chronickou stabilní anginou pectoris, z nichž 2617 pacientů
užívalo ivabradin.
Ivabradin v dávkách 5 mg dvakrát denně byl účinný na parametry zátěžového testu po 3 až 4 týdnech
léčby. Účinnost byla potvrzena v dávce 7,5 mg dvakrát denně. Dodatečný přínos dávek nad 5 mg
dvakrát denně byl potvrzen zejména v referenční kontrolované studii ve srovnání s atenololem:
celková doba zátěže v době nejnižšího účinku se zvýšila asi o 1 minutu po jednom měsíci léčby v
dávkách 5 mg dvakrát denně a dále se zlepšila téměř o 25 vteřin po dalším 3 měsíčním období povinné
titrace dávek na 7,5 mg dvakrát denně. V této studii byl antianginózní a antiischemický přínos
ivabradinu potvrzen u pacientů ve věku 65 let a starších. Účinnost dávek 5 a 7,5 mg dvakrát denně
byla shodná ve studiích na parametrech zátěžového testu (celková doba zátěže, doba do limitní anginy
pectoris, doba do objevení se anginy pectoris a doba do objevení se 1mm deprese ST úseku) a byla
spojena se snížením počtu záchvatů anginy pectoris přibližně o 70 %. Dávkovací režim ivabradinu
dvakrát denně poskytl rovnoměrnou účinnost po celých 24 hodin.
V randomizované, placebem kontrolované studii u 889 pacientů prokázal ivabradin přidaný k
atenololu 50 mg jednou denně aditivní účinnost ve všech parametrech zátěžového testu hodnoceného v
„trough“ účinku (12 hodin po perorálním podání).
V randomizované, placebem kontrolované studii na 725 pacientech ivabradin přidaný k amlodipinu mg jednou denně neprokázal účinnost navíc v době nejnižšího účinku léku (12 hodin po perorálním
podání), zatímco účinnost navíc byla prokázána v době maximálního účinku léku (3 - 4 hodiny po
perorálním podání).
V randomizované, placebem kontrolované studii u 1277 pacientů prokázal ivabradin přidaný k
amlodipinu 5 mg jednou denně nebo nifedipinu GITS 30 mg jednou denně v době nejnižšího účinku
léku (12 hodin po perorálním podání ivabradinu) během 6týdenní léčby statisticky signifikantní
aditivní účinnost (OR = 1,3; 95% CI (1,0-1,7); p = 0,012) na odpověď na léčbu (definovanou jako
pokles o nejméně 3 záchvaty anginy pectoris za týden a/nebo prodloužení doby do poklesu úseku ST o
mm nejméně o 60 sekund během zátěžového testu). Ivabradin neprokázal aditivní účinnost na
sekundární cílové parametry zátěžového testu v době nejnižšího účinku léku, nicméně aditivní
účinnost byla prokázána v době maximálního účinku léku (3 - 4 hodiny po perorálním podání
ivabradinu).
Účinnost ivabradinu byla ve studiích účinnosti plně zachována během 3 až 4 měsíců léčby.
Neprojevila se farmakologická tolerance (ztráta účinnosti) rozvíjející se během léčby ani rebound
fenomén po náhlém přerušení léčby. Antianginózní a antiischemické účinky ivabradinu byly spojeny
se snížením tepové frekvence v závislosti na dávce a se statisticky významným snížením dvojproduktu
(tepová frekvence x systolický krevní tlak) v klidu a během zátěže. Účinky na krevní tlak a periferní
cévní rezistenci byly minimální a nebyly klinicky významné.
Trvalé snížení tepové frekvence bylo prokázáno u pacientů léčených ivabradinem nejméně jeden rok
(n = 713). Nebyl pozorován vliv na metabolismus glukosy nebo lipidů.
Antianginózní a antiischemická účinnost ivabradinu byla zachována i u diabetických pacientů (n =
457) s podobným profilem bezpečnosti jako u celkové populace.
Rozsáhlé studie BEAUTIFUL se zúčastnilo 10917 pacientů s ischemickou chorobou srdeční a
poruchou funkce levé komory (LVEF<40 %): ivabradin nebo placebo byly přidávány k optimální
standardní terapii, kdy 86,9 % pacientů užívalo betablokátory. Hlavním kritériem účinnosti byl
Stránka 12 z
kombinovaný cíl zahrnující úmrtí z kardiovaskulárních příčin, hospitalizace z důvodu akutního
infarktu myokardu nebo hospitalizace z důvodu nového nebo zhoršeného srdečního selhání. Studie
neprokázala rozdíl v poměru primárního sledovaného ukazatele u skupiny užívající ivabradin ve
srovnání se skupinou užívající placebo (relativní riziko ivabradin: placebo 1,00; p=0,945). V následné
analýze podskupiny pacientů se symptomatickou anginou pectoris při randomizaci (n=1507) nebyl
identifikován žádný bezpečnostní signál týkající se úmrtí z kardiovaskulárních příčin, hospitalizace z
důvodu akutního infarktu myokardu nebo srdečního selhání (ivabradin 12,0 % versus placebo 15,5 %,
p=0,05).
Rozsáhlé studie SIGNIFY se zúčastnilo 19 102 pacientů s ischemickou chorobou srdeční a bez
klinického srdečního selhání (LVEF > 40%), ivabradin nebo placebo byly přidávány k optimální
standardní terapii. Bylo použito terapeutické schéma s vyšším dávkováním, než je schválené
dávkování (úvodní dávka 7,5 mg 2x denně (5 mg 2x denně u pacientů ve věku ≥ 75 let) a titrace až na
10 mg 2x denně). Hlavním kritériem účinnosti byl kombinovaný cíl zahrnující úmrtí z
kardiovaskulárních příčin nebo nefatální infarkt myokardu. Studie neprokázala rozdíl v ovlivnění
primárního sledovaného ukazatele ve skupině užívající ivabradin ve srovnání se skupinou užívající
placebo (relativní riziko ivabradin/placebo 1,08; p = 0,197). Bradykardie byla zaznamenána u 17,9 %
pacientů ve skupině užívající ivabradin (2,1 % ve skupině užívající placebo). Verapamil, diltiazem
nebo silné inhibitory CYP 3A4 užívalo během studie 7,1 % pacientů.
V předem specifikované podskupině pacientů s anginou pectoris stupně II nebo vyššího podle CCS na
začátku studie (n = 12 049) bylo pozorováno malé, statisticky signifikantní zvýšení primárního
kombinovaného ukazatele (roční incidence 3,4 % versus 2,9 %, relativní riziko ivabradin/placebo 1,18,
p = 0,018), nikoli však v podskupině celkové populace s anginou pectoris stupeň ≥ I podle CCS (n =
14 286), (relativní riziko ivabradin/placebo 1,11; p = 0,110).
Tato zjištění nebyla plně vysvětlena tím, že ve studii bylo použito vyšší než schválené dávkování.
Studie SHIFT byla rozsáhlá multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem
kontrolovaná studie provedená u 6505 dospělých pacientů se stabilním chronickým srdečním selháním
(≥ 4 týdny) třídy NYHA II až IV, se sníženou ejekční frakcí levé komory (LVEF ≤ 35%) a klidovou
srdeční frekvencí ≥ 70 tepů/min.
Pacienti dostávali standardní léčbu včetně betablokátorů (89 %), inhibitorů ACE a/nebo antagonistů
angiotensinu II (91 %), diuretik (83 %) a antagonistů aldosteronu (60 %). Ve skupině léčené
ivabradinem užívalo 67 % pacientů dávku 7,5 mg dvakrát denně. Průměrná délka sledování činila 22,měsíců. Léčba ivabradinem byla spojena s průměrným snížením srdeční frekvence o 15 tepů/min ze
vstupní hodnoty 80 tepů/min. Rozdíl srdeční frekvence mezi ivabradinovou a placebovou větví byl
10,8 tepů/min po 28 dnech, 9,1 tepů/min po 12 měsících a 8,3 tepů/min po 24 měsících.
Studie prokázala klinicky a statisticky signifikantní snížení relativního rizika o 18 % u primárního
složeného cílového parametru účinnosti kardiovaskulární mortality a hospitalizace z důvodu zhoršení
srdečního selhání (poměr rizika: 0,82; 95%CI [0,75;0,90] – p<0,0001), které bylo patrné za 3 měsíce
po zahájení léčby. Snížení absolutního rizika bylo 4,2 %. Výsledky primárního cílového parametru
účinnosti se odvíjí zejména od cílových parametrů účinnosti srdečního selhání, hospitalizace z důvodu
zhoršení srdečního selhání (absolutního riziko sníženo o 4,7 %), a úmrtí následkem srdečního selhání
(absolutního riziko sníženo o 1,1 %).
Účinek léčby na primární složený cílový parametr účinnosti, jeho složky a sekundární cílové
parametry účinnosti
Ivabradin
(N=3241)
n (%)
Placebo
(N=3264)
n (%)
Poměr rizika
[95% CI]
Hodnota
p
Primární složený cílový parametr 793 (24,47) 937 (28,71) 0,82 [0,75; 0,90] <0,Složky složeného cílového 449 (13,85) 491 (15,04) 0,91 [0,80; 1,03] 0,Stránka 13 z
parametru účinnosti:
- KV úmrtí
- Hospitalizace z důvodu
zhoršení srdečního selhání
514 (15,86) 672 (20,59) 0,74 [0,66; 0,83] <0,Další sekundární cílové
parametry účinnosti:
- Mortalita ze všech příčin
- Úmrtí z důvodu srdečního
selhání
- Hospitalizace z jakékoli
příčiny
- Hospitalizace z KV příčiny
503 (15,52)
113 (3,49)
1231 (37,98)
977 (30,15)
552 (16,91)
151 (4,63)
1356 (41,54)
1122 (34,38)
0,90 [0,80; 1,02]
0,74 [0,58;0,94]
0,89 [0,82;0,96]
0,85 [0,78; 0,92]
0,0,
0,
0,
Snížení primárního cílového parametru účinnosti bylo pozorováno stejnoměrně bez ohledu na pohlaví,
třídu NYHA, ischemickou nebo neischemickou etiologii srdečního selhání a anamnézu diabetu či
hypertenze.
V podskupině pacientů se srdeční frekvencí ≥ 75 tepů/min (n=4150) bylo zaznamenáno větší snížení
primárního složeného cílového parametru účinnosti o 24 % (poměr rizika: 0,76; 95%CI [0,68; 0,85] –
p<0,0001) a pro ostatní sekundární cílové parametry účinnosti včetně celkové mortality (poměr rizika:
0,83; 95%CI [0,72; 0,96] – p=0,0109) a KV mortality (poměr rizika: 0,83; 95%CI [0,71; 0,97] –
p=0,0166). V této podskupině pacientů profil bezpečnosti ivabradinu odpovídá profilu v celkové
populaci.
Signifikantní účinek na primární složený cílový parametr účinnosti byl zaznamenán v celé skupině
pacientů užívající betablokátory (poměr rizika: 0,85; 95%CI [0,76; 0,94]). V podskupině pacientů se
srdeční frekvencí≥ 75 tepů/min a léčených cílovou dávkou betablokátorů nebyl zaznamenán statisticky
významný účinek na primární složený cílový parametr účinnosti (poměr rizika: 0,97; 95%CI [0,74;
1,28]) a další sekundární hodnocené parametry včetně hospitalizace z důvodu zhoršeného srdečního
selhání (poměr rizika: 0,79; 95%CI [0,56; 1,10]) nebo úmrtí na srdeční selhání (poměr rizika: 0,69;
95%CI [0,31; 1,53]).
Došlo k signifikantnímu zlepšení třídy NYHA u poslední zaznamenané hodnoty, u 887 (28 %)
pacientů léčených ivabradinem došlo ke zlepšení v porovnání se 776 (24 %) pacienty užívajícími
placebo (p=0,001).
Data shromážděná v průběhu specifického oftalmologického zkoumání v rámci randomizované,
placebem kontrolované studie u 97 pacientů, zaměřené na zdokumentování funkce systémů čípků a
tyčinek a hlavní zrakové cesty (tj. elektroretinogram, statické a kinetické zorné pole, barevné vidění,
zraková ostrost), u pacientů léčených ivabradinem pro chronickou stabilní anginu pectoris v průběhu let, neprokázala toxicitu na retinu.
Pediatrická populace
Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena u 116 pediatrických
pacientů (17 ve věku [6-12[ měsíců, 36 ve věku [1-3[ roky a 63 ve věku [3-18[ let) s chronickým
srdečním selháním a dilatační kardiomyopatií při optimální standardní terapii. 74 pacientů obdrželo
ivabradin (poměr 2:1). Počáteční dávka byla 0,02 mg/kg dvakrát denně u věkové kategorie [6-12[
měsíců; 0,05 mg/kg dvakrát denně u věkové kategorie [1-3[ roky a [3-18[ let < 40 kg; a 2,5 mg
dvakrát denně u věkové kategorie [3-18[ let a ≥ 40 kg. Dávka byla přizpůsobena terapeutické
odpovědi s maximální dávkou 0,2 mg/kg dvakrát denně; 0,3 mg/kg dvakrát denně a 15 mg dvakrát
denně. V této studii byl ivabradin podáván jako perorální tekutý přípravek nebo tableta dvakrát denně.
Absence farmakokinetického rozdílu mezi 2 preparáty byla prokázána v otevřené randomizované
dvoufázové studii s překříženým designem u 24 dospělých zdravých dobrovolníků.
Stránka 14 z
20% poklesu srdeční frekvence bez bradykardie bylo dosaženo u 69,9 % u pacientů užívajících
ivabradin versus 12,2 % v placebové skupině během titrační periody od 2 do 8 týdnů (OR: E=17,24;
95% CI [5,91; 50,30]).
Průměrné dávky ivabradinu dovolující dosáhnout 20% HRR byly 0,13 ± 0,04 mg/kg dvakrát denně,
0,10 ± 0,04 mg/kg dvakrát denně a 4,1 ± 2,2 mg dvakrát denně ve věkových kategoriích [1-3[ let, [3-
18[ let a < 40 kg a [3-18[ let a ≥ 40 kg.
Průměrná LVEF se zvýšila z 31,8 % na 45,3 % v M012 v ivabradinové skupině versus zvýšení z 35,% na 42,3 % v placebové skupině. Zde bylo zlepšení třídy NYHA u 37,7 % pacientů užívajících
ivabradin versus 25,0 % v placebové skupině. Toto zlepšení bylo statisticky významné.
Bezpečnostní profil byl v průběhu jednoho roku podobný bezpečnostnímu profilu popsanému u
dospělých pacientů s chronickým srdečním selháním.
Dlouhodobé účinky ivabradinu na růst, pubertu a celkový vývoj stejně tak jako dlouhodobá účinnost
léčby ivabradinem v dětství na redukci kardiovaskulární morbidity a mortality nebyly studovány.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím ivabradin u všech podskupin pediatrické populace v
léčbě anginy pectoris.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím ivabradin u dětí ve věku 0 až 6 měsíců v léčbě
chronického srdečního selhání.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Za fyziologických podmínek se ivabradin rychle uvolňuje z tablet a je ve vodě vysoce rozpustný (>mg/ml). Ivabradin je S-enantiomer, in vivo nebyla prokázána biokonverze. Jako hlavní aktivní
metabolit u člověka byl identifikován N-demethyl derivát ivabradinu.
Absorpce a biologická dostupnost
Ivabradin je po perorálním podání rychle a téměř kompletně absorbován, maximálních plasmatických
hladin dosahuje přibližně za 1 hodinu po podání nalačno. Absolutní biologická dostupnost
potahovaných tablet je asi 40 %, z důvodu efektu prvního průchodu střevem a játry.
Jídlo zpomalilo absorpci přibližně o 1 hodinu a zvýšilo expozici v plasmě o 20 až 30 %. Užívání tablet
během jídla je doporučováno proto, aby se snížila intra-individuální variabilita v expozici (viz bod
4.2).
Distribuce
Ivabradin je přibližně ze 70 % vázán na plasmatické bílkoviny a distribuční objem v ustáleném stavu u
pacientů činí téměř 100 l. Maximální plasmatické koncentrace po chronickém podávání v doporučené
dávce 5 mg dvakrát denně jsou 22 ng/ml (CV = 29 %). Průměrné plasmatické koncentrace v
ustáleném stavu jsou 10 ng/ml (CV = 38 %).
Biotransformace
Ivabradin je rozsáhle metabolizován v játrech a ve střevě oxidací pouze prostřednictvím cytochromu
P450 3A4 (CYP3A4). Hlavním aktivním metabolitem je N-demethyl derivát (S 18982), s expozicí
přibližně 40 % mateřské látky. Metabolismu tohoto aktivního metabolitu se také účastní CYP3A4.
Ivabradin má nízkou afinitu vůči CYP3A4, nevykazuje klinicky relevantní indukci nebo inhibici
CYP3A4 a proto je nepravděpodobné, že by modifikoval metabolismus nebo plasmatické koncentrace
substrátů CYP3A4. Na druhou stranu silně účinné inhibitory a induktory mohou výrazně ovlivnit
plasmatické koncentrace ivabradinu (viz bod 4.5).
Eliminace
Stránka 15 z
Ivabradin je eliminován s hlavním poločasem 2 hodiny (70 - 75 % AUC) v plasmě a efektivním
poločasem 11 hodin. Celková clearance je přibližně 400 ml/min a renální clearance je přibližně ml/min. K exkreci metabolitů dochází v podobné míře stolicí a močí. Přibližně 4 % perorální dávky
jsou vyloučena močí v nezměněné podobě.
Linearita/nelinearita
Kinetika ivabradinu je lineární v rozmezí perorálních dávek 0,5 - 24 mg.
Zvláštní populace
Starší pacienti
Nebyly pozorovány farmakokinetické rozdíly (AUC a Cmax) mezi staršími pacienty (≥ 65 let) nebo
velmi starými pacienty (≥ 75 let) a celkovou populací (viz bod 4.2).
Porucha funkce ledvin
Vliv poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu od 15 až do 60 ml/min) na farmakokinetiku
ivabradinu je minimální, což souvisí s nízkým podílem renální clearance (přibližně 20 %) na celkové
eliminaci ivabradinu a jeho hlavního metabolitu S 18982 (viz bod 4.2).
Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre až 7) byly nevázaná AUC
ivabradinu a hlavní aktivní metabolit přibližně o 20 % vyšší, než u osob s normální funkcí jater. Pro
vyvození závěrů pro pacienty se středně těžkou poruchou funkce jater jsou údaje omezené. U pacientů
s těžkou poruchou funkce jater nejsou data dostupná (viz body 4.2 a 4.3).
Pediatrická populace
Farmakokinetický profil ivabradinu u pediatrických pacientů s chronickým srdečním selháním ve věku
měsíců až 18 let je podobný farmakokinetice popsané u dospělých, když je použito titrační schéma
založené na věku a váze.
Farmakokinetické/farmakodynamické (FK/FD) vztahy
Analýza FK/FD vztahů ukázala, že se tepová frekvence snižuje téměř lineárně se zvyšujícími se
plasmatickými koncentracemi ivabradinu a S 18982 až do dávek 15 - 20 mg dvakrát denně. Ve
vyšších dávkách již není snížení tepové frekvence proporcionální k plasmatickým koncentracím
ivabradinu a má tendenci dosažení plató. K vysoké expozici ivabradinu může dojít, pokud je ivabradin
podáván v kombinaci se silnými inhibitory CYP3A4, což může vést k výraznému snížení tepové
frekvence, toto riziko je nižší u středně silných inhibitorů CYP3A4 (viz body 4.3, 4.4 a 4.5). FK/FD
vztahy ivabradinu u pediatrických pacientů s chronickým srdečním selháním ve věku 6 měsíců až let jsou podobné FK/FD vztahům popsaným u dospělých.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní
riziko pro člověka. Studie reprodukční toxicity neodhalily žádný účinek ivabradinu na plodnost samců
a samic potkanů. Pokud byl březím samicím podáván během organogeneze v dávkách blízkých
dávkám terapeutickým, objevila se vyšší incidence počtu plodů se srdečními vadami u potkanů a malý
počet plodů s ektrodaktylií u králíků.
U psů, kteří dostávali ivabradin (v dávkách 2, 7 nebo 24 mg/kg/den) po dobu jednoho roku byly
pozorovány reverzibilní změny v retinální funkci, které ale nesouvisely s žádným poškozením
zrakových struktur. Tyto údaje odpovídají farmakologickému účinku ivabradinu ve vztahu k jeho
interakci s hyperpolarizací aktivovaným Ih proudem v retině, který je značně podobný kardiálnímu
pacemakerovému If proudu.
Stránka 16 z
Další dlouhodobé studie opakovaných dávek a kancerogenity neodhalily žádné klinicky relevantní
změny.
Posouzení rizika pro životní prostředí (Environmental Risk Assessment - ERA)
Posouzení rizika ivabradinu pro životní prostředí bylo provedeno v souladu s Evropskými
doporučeními ERA.
Výsledky tohoto hodnocení neodhalily žádná rizika ivabradinu pro životní prostředí, ivabradin životní
prostředí neohrožuje.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety
Laktosa
Mannitol (E421)
Maltodextrin
Sodná sůl kroskarmelosy
Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E551)
Magnesium-stearát
Potahová vrstva
Potahová soustava Opadry 200F240001 růžová:
Polyvinylalkohol (E1203)
Mastek (E553b)
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol 3350 (E1521)
Kopolymer MA/EA 1:1
Žlutý oxid železitý (E172)
Červený oxid železitý (E172)
Hydrogenuhličitan sodný (E500)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
56 nebo 112 potahovaných tablet přípravku Raenom je baleno v PA/Al/PVC/Al blistrech. Blistry jsou
baleny v papírových krabičkách.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Stránka 17 z
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Gedeon Richter Plc.
Gyömrői út 19-21.
1103 Budapešť,
Maďarsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ REGISTRAČNÍ ČÍSLA
Raenom 5 mg potahované tablety: 41/495/16-C
Raenom 7,5 mg potahované tablety: 41/496/16-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 30. 11.
10. DATUM REVIZE TEXTU
8. 4.
Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Raenom 5 mg potahované tablety
Raenom 7,5 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Raenom 5 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje ivabradinum 5 mg (ve formě ivabradini hydrobromicum).
Pomocná látka se známým účinkem: jedna potahovaná tableta obsahuje 44,607 mg laktosy.
Raenom 7,5 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje ivabradinum 7,5 mg (ve formě ivabradini hydrobromicum).
Pomocná látka se známým účinkem: jedna potahovaná tableta obsahuje 41,675 mg laktosy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta.
Raenom 5 mg potahované tablety
Světle oranžové, oválné, bikonvexní potahované tablety s rozměry přibližně 8,6 mm x 4,5 mm, na
jedné straně označené “CK3”, na druhé straně vyznačená půlicí rýha.
Potahovanou tabletu lze rozdělit na stejné dávky.
Raenom 7,5 mg potahované tablety
Světle oranžové, kulaté, bikonvexní potahované tablety o průměru přibližně 6 mm, na jedné straně
označené “CK4”, druhá strana bez označení.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Symptomatická léčba chronické stabilní anginy pectoris
Ivabradin je indikován k symptomatické léčbě chronické stabilní anginy pectoris u dospělých s
ischemickou chorobou srdeční s normálním sinusovým rytmem a srdeční frekvencí ≥ 70 tepů/min.
Ivabradin je indikován:
- u dospělých, u kterých nejsou tolerovány nebo jsou kontraindikovány betablokátory
- nebo v kombinaci s betablokátory u pacientů, kteří jsou nedostatečně kontrolováni optimální
dávkou betablokátoru.
Stránka 2 z
Léčba chronického srdečního selhání
Ivabradin je indikován u chronického srdečního selhání třídy NYHA II až IV se systolickou dysfunkcí,
u dospělých pacientů se sinusovým rytmem, jejichž srdeční frekvence je ≥ 75 tepů/min, v kombinaci
se standardní terapií včetně léčby betablokátory, nebo pokud je léčba betablokátory kontraindikována
nebo netolerována (viz bod 5.1).
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Symptomatická léčba chronické stabilní anginy pectoris
Doporučuje se, aby rozhodnutí o zahájení nebo titraci léčby bylo provedeno na základě dostupných
opakovaných měření srdeční frekvence, EKG nebo ambulantního 24hodinového monitorování.
U pacientů ve věku do 75 let nemá úvodní dávka ivabradinu překročit 5 mg dvakrát denně. Pokud je
pacient nadále symptomatický, dobře toleruje úvodní dávku a klidová srdeční frekvence zůstává vyšší
než 60 tepů za minutu, po třech až čtyřech týdnech léčby je možno dávku zvýšit na následující vyšší
dávku u pacientů léčených 2,5 mg dvakrát denně nebo 5 mg dvakrát denně. Udržovací dávka nemá
překročit 7,5 mg dvakrát denně.
Pokud do 3 měsíců od zahájení léčby nedojde ke zlepšení symptomů anginy pectoris, léčba
ivabradinem má být ukončena.
Kromě toho má být ukončení léčby zváženo, pokud je dosaženo pouze omezené symptomatické
odpovědi a pokud nedojde ke klinicky relevantnímu poklesu klidové srdeční frekvence během tří
měsíců.
Pokud se během léčby tepová frekvence v klidu sníží pod 50 tepů za minutu nebo se u pacienta objeví
symptomy vztahující se k bradykardii jako závratě, únava nebo hypotenze, musí být dávka titrována
směrem dolů až na nejnižší dávku 2,5 mg dvakrát denně (půl 5mg tablety dvakrát denně). Po snížení
dávky je třeba monitorovat srdeční frekvenci (viz bod 4.4). Pokud i po snížení dávky zůstává srdeční
frekvence nižší než 50 tepů za minutu nebo pokud přetrvávají symptomy bradykardie, léčba musí být
ukončena.
Léčba chronického srdečního selhání
Léčba má být zahájena pouze u pacientů se stabilním srdečním selháním. Doporučuje se, aby
ošetřující lékař měl zkušenosti s léčbou chronického srdečního selhání.
Obvyklá doporučená úvodní dávka ivabradinu je 5 mg dvakrát denně. Po dvou týdnech léčby může
být dávka zvýšena na 7,5 mg dvakrát denně, pokud je klidová srdeční frekvence trvale vyšší než tepů/min nebo snížena na 2,5 mg dvakrát denně (polovina 5 mg tablety dvakrát denně), pokud je
klidová srdeční frekvence trvale nižší než 50 tepů/min, nebo při výskytu symptomů vztahujících se k
bradykardii jako závratě, únava nebo hypotenze. Je-li srdeční frekvence mezi 50 až 60 tepy/min, má
být udržována dávka 5 mg dvakrát denně. Pokud se v průběhu léčby srdeční frekvence trvale sníží pod
50 tepů/min v klidu nebo pacient zaznamená symptomy vztahující se k bradykardii, dávka musí být
snížena na nejbližší nižší dávku u pacientů užívajících 7,5 mg dvakrát denně nebo 5 mg dvakrát denně.
Pokud se srdeční frekvence trvale zvýší nad 60 tepů za minutu v klidu, dávka může být zvýšena na
nejbližší vyšší dávku u pacientů užívajících 2,5 mg dvakrát denně nebo 5 mg dvakrát denně.
Léčba musí být ukončena, pokud srdeční frekvence zůstává nižší než 50 tepů/min nebo přetrvávají
symptomy bradykardie (viz bod 4.4).
Zvláštní populace
Stránka 3 z
Starší lidé
U pacientů ve věku 75 let nebo více má být zvážena nižší úvodní dávka (2,5 mg dvakrát denně, tj. půl
mg tablety dvakrát denně), před titrací dávky, pokud je to nezbytné.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s renální insuficiencí a clearance kreatininu nad 15 ml/min není nutná úprava dávkování
(viz bod 5.2).
Údaje od pacientů s clearance kreatininu nižší než 15 ml/min nejsou k dispozici. Ivabradin proto má
být u této populace používán s opatrností.
Porucha funkce jater
U mírné poruchy funkce jater není nutná úprava dávkování. U pacientů se středně těžkou poruchou
funkce jater má být ivabradin používán s opatrností. Použití ivabradinu je kontraindikováno u pacientů
s těžkou jaterní insuficiencí, jelikož v této populaci nebyl studován a lze očekávat velké zvýšení
systémové expozice (viz body 4.3 a 5.2).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost ivabradinu u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyla stanovena.
V současnosti dostupné údaje týkající se léčby chronického srdečního selhání jsou popsány v bodě 5.a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.
Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se symptomatické léčby chronické stabilní anginy pectoris.
Způsob podání
Tablety se užívají dvakrát denně perorálně, tj. jedna tableta ráno a jedna tableta večer, během jídla (viz
bod 5.2).
4.3 Kontraindikace
- Hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.- Klidová tepová frekvence před léčbou pod 70 tepů za minutu
- Kardiogenní šok
- Akutní infarkt myokardu
- Těžká hypotenze (< 90/50 mmHg)
- Těžká jaterní insuficience
- Sick sinus syndrom
- Sino-atriální blokáda
- Nestabilní nebo akutní srdeční selhání
- Závislost na kardiostimulátoru (srdeční frekvence udávaná výhradně kardiostimulátorem)
- Nestabilní angina pectoris
- AV blokáda 3. stupně
- Kombinace se silnými inhibitory cytochromu P450 3A4 jako azolová antimykotika (ketokonazol,
itrakonazol), makrolidová antibiotika (klarithromycin, erythromycin per os, josamycin,
telithromycin), inhibitory HIV proteáz (nelfinavir, ritonavir) a nefazodon (viz body 4.5 a 5.2)
- Kombinace s verapamilem nebo diltiazemem, což jsou středně silné inhibitory CYP3A4 snižující
srdeční frekvenci (viz bod 4.5)
- Těhotenství, kojení a ženy ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci (viz bod 4.6)
Stránka 4 z
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Zvláštní upozornění
Nedostatečný přínos na klinické výsledky u pacientů se symptomatickou chronickou stabilní anginou
pectoris
Ivabradin je indikován pouze k symptomatické léčbě chronické stabilní anginy pectoris, protože nemá
příznivý vliv na kardiovaskulární výsledky (např. infarkt myokardu nebo kardiovaskulární úmrtí), (viz
bod 5.1).
Měření srdeční frekvence
Jelikož srdeční frekvence může mít významné výkyvy v průběhu času, je třeba zvážit opakované
měření srdeční frekvence, EKG nebo ambulantní 24hodinové monitorování před zahájením léčby
ivabradinem a u pacientů již léčených ivabradinem, u nichž se uvažuje o titraci dávky. Platí to i pro
pacienty s nízkou srdeční frekvencí, zejména pokud srdeční frekvence klesne pod 50 tepů za minutu,
nebo po snížení dávky (viz bod 4.2).
Srdeční arytmie
Ivabradin není účinný v léčbě nebo prevenci srdečních arytmií a pravděpodobně ztrácí svou účinnost,
pokud se objeví tachyarytmie (např. ventrikulární nebo supraventrikulární tachykardie). Ivabradin tedy
není doporučován u pacientů s fibrilací síní nebo jinými srdečními arytmiemi, které zasahují do funkce
sinusového uzlu.
U pacientů léčených ivabradinem je riziko vzniku fibrilace síní vyšší (viz bod 4.8). Fibrilace síní byla
častější u pacientů, kteří současně užívali amiodaron nebo silná antiarytmika I. třídy. Doporučuje se
pravidelně klinicky monitorovat pacienty léčené ivabradinem ohledně výskytu fibrilace síní (trvalé
nebo paroxysmální), což má také zahrnovat monitoring EKG, pokud je klinicky indikováno (např. v
případě obnovení anginy pectoris, palpitací, nepravidelného pulsu).
Pacienti mají být informováni o projevech a příznacích fibrilace síní a mají být poučeni, aby při jejich
výskytu kontaktovali svého lékaře.
Pokud se během léčby objeví fibrilace síní, je třeba pečlivě přehodnotit poměr přínosů a rizik při
pokračování léčby ivabradinem.
Pacienti s chronickým srdečním selháním s poruchami intraventrikulárního vedení (blokáda levého
Tawarova raménka, blokáda pravého Tawarova raménka) a komorovou dyssynchronií mají být pečlivě
sledováni.
AV blokáda 2. stupně
Ivabradin není doporučován u pacientů s AV blokádou 2. stupně.
Nízká tepová frekvence
Léčba ivabradinem nesmí být zahajována u pacientů s klidovou tepovou frekvencí před léčbou pod tepů za minutu (viz bod 4.3).
Pokud se během léčby tepová frekvence v klidu trvale sníží pod 50 tepů za minutu nebo se u pacienta
objeví symptomy vztahující se k bradykardii jako závratě, únava nebo hypotenze, dávka musí být
titrována směrem dolů a pokud přetrvává tepová frekvence nižší než 50 tepů za minutu nebo pokud
přetrvávají symptomy bradykardie, léčba musí být ukončena (viz bod 4.2).
Kombinace s blokátory kalciových kanálů
Současné podávání ivabradinu s blokátory kalciového kanálu snižujícími tepovou frekvenci jako
verapamil nebo diltiazem je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.5). Při kombinaci ivabradinu s nitráty
a blokátory kalciového kanálu dihydropyridinového typu jako amlodipin nebyly zjištěny problémy
týkající se bezpečnosti. Účinnost ivabradinu navíc v kombinaci s blokátory kalciového kanálu
dihydropyridinového typu nebyla prokázána (viz bod 5.1).
Stránka 5 z
Chronické srdeční selhání
Pro zvážení léčby ivabradinem musí být srdeční selhání stabilní. Ivabradin musí být používán s
opatrností u pacientů se srdečním selháním s funkční klasifikací NYHA IV vzhledem k omezenému
množství údajů u této populace pacientů.
Cévní mozková příhoda
Použití ivabradinu se nedoporučuje bezprostředně po cévní mozkové příhodě, protože nejsou k
dispozici údaje týkající se těchto situací.
Vizuální funkce
Ivabradin ovlivňuje retinální funkci. Nebyl zaznamenán toxický účinek dlouhodobé léčby ivabradinem
na retinu (viz bod 5.1). Pokud se objeví jakékoli neočekávané zhoršení vizuální funkce, má být
zváženo ukončení léčby. Opatrnosti je zapotřebí u pacientů s retinitis pigmentosa.
Opatření pro použití
Hypotenze
Údaje u pacientů s mírnou až středně těžkou hypotenzí jsou omezené a ivabradin proto má být u těchto
pacientů používán s opatrností. Ivabradin je kontraindikován u pacientů s těžkou hypotenzí (krevní
tlak < 90/50 mmHg) (viz bod 4.3).
Fibrilace síní - srdeční arytmie
Pokud je u pacientů léčených ivabradinem zahajována farmakologická kardioverze, nebylo prokázáno
riziko (nadměrné) bradykardie při návratu k sinusovému rytmu. Nicméně vzhledem k tomu, že nejsou
k dispozici dostatečné údaje, neurgentní DC-kardioverze má být zvažována 24 hodin po poslední
dávce ivabradinu.
Vrozeným syndrom dlouhého QT nebo léčba přípravky prodlužujícími QT interval
Ivabradin nemá být použit u pacientů s vrozeným syndromem dlouhého QT nebo léčených přípravky
prodlužujícími QT interval (viz bod 4.5). Pokud se taková kombinace jeví jako nezbytná, je potřeba
pečlivě sledovat srdeční funkce.
Snížení tepové frekvence způsobené ivabradinem může vyvolat prodloužení intervalu QT, což může
způsobit závažné arytmie, zvláště torsade de pointes.
Hypertonici vyžadující změnu léčby krevního tlaku
Pokud u pacientů s chronickým srdečním selháním léčených ivabradinem dochází ke změně léčby, je
třeba monitorovat krevní tlak ve vhodném intervalu (viz bod 4.8).
Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek
užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Farmakodynamické interakce
Nedoporučené současné použití
Stránka 6 z
Léčivé přípravky prodlužující QT interval
- Kardiovaskulární léčivé přípravky prodlužující QT interval (např. chinidin, disopyramid, bepridil,
sotalol, ibutilid, amiodaron).
- Nekardiovaskulární léčivé přípravky prodlužující QT interval (např. pimozid, ziprasidon,
sertindol, meflochin, halofantrin, pentamidin, cisaprid, intravenózní erythromycin).
Současnému podávání kardiovaskulárních a nekardiovaskulárních léčivých přípravků prodlužujících
QT interval a ivabradinu je třeba se vyhnout, protože prodloužení QT intervalu může být znovu
vyvoláno snížením tepové frekvence. Pokud se taková kombinace jeví nezbytná, je potřebné pečlivé
sledování srdeční funkce (viz bod 4.4).
Opatrnost při současném použití
Diuretika snižující hladinu draslíku (thiazidová diuretika a kličková diuretika): hypokalemie může
zvyšovat riziko vzniku arytmií. Protože ivabradin může způsobit bradykardii, následná kombinace
hypokalemie a bradykardie je predisponujícím faktorem vzniku závažných arytmií zvláště u pacientů
se syndromem dlouhého QT, vrozeným nebo vyvolaným.
Farmakokinetické interakce
Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)
Ivabradin je metabolizován pouze prostřednictvím CYP3A4 a je velmi slabým inhibitorem tohoto
cytochromu. U ivabradinu bylo prokázáno, že nemá vliv na metabolismus a plasmatické koncentrace
jiných substrátů CYP3A4 (mírných, středně silných a silných inhibitorů). Inhibitory a induktory
CYP3A4 mohou vést k interakci s ivabradinem a ovlivňovat jeho metabolismus a farmakokinetiku v
klinicky významném rozsahu. Studie interakcí prokázaly, že inhibitory CYP3A4 zvyšují plasmatické
koncentrace ivabradinu, zatímco induktory je snižují. Zvýšené plasmatické koncentrace ivabradinu
mohou být spojeny s rizikem nadměrné bradykardie (viz bod 4.4).
Kontraindikace současného použití
Silné inhibitory CYP3ASoučasné použití silných inhibitorů CYP3A4 jako azolová antimykotika (ketokonazol, itrakonazol),
makrolidová antibiotika (klarithromycin, erythromycin per os, josamycin, telithromycin), inhibitory
HIV proteáz (nelfinavir, ritonavir) a nefazodon je kontraindikováno (viz bod 4.3). Silné inhibitory
CYP3A4 ketokonazol (200 mg jednou denně) a josamycin (1 g dvakrát denně) zvýšily průměrnou
plasmatickou expozici ivabradinu 7 až 8 násobně.
Středně silné inhibitory CYP3ASpecifické studie interakcí na zdravých dobrovolnících a pacientech prokázaly, že kombinace
ivabradinu s látkami snižujícími tepovou frekvenci diltiazemem nebo verapamilem vedla ke zvýšení
expozice ivabradinu (2 až 3násobné zvýšení AUC) a dalšímu snížení tepové frekvence o 5 tepů za
minutu. Současné použití ivabradinu s těmito léčivými přípravky je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Nedoporučené současné používání
Grapefruitová šťáva: expozice ivabradinu byla dvojnásobně zvýšena po současném podání s
grapefruitovou šťávou. Proto je třeba se vyvarovat konzumace grapefruitové šťávy.
Opatrnost při současném použití
Středně silné inhibitory CYP3ASoučasné použití ivabradinu s ostatními středně silnými inhibitory CYP3A4 (např. flukonazol) může
být zváženo při zahájení dávkou 2,5 mg dvakrát denně a pokud je klidová tepová frekvence nad tepů za minutu, se sledováním tepové frekvence.
Induktory CYP3AStránka 7 z
Induktory CYP3A4 (např. rifampicin, barbituráty, fenytoin, Hypericum perforatum [Třezalka
tečkovaná]) mohou snížit expozici ivabradinu a jeho účinnost. Současné použití léčivých přípravků
indukujících CYP3A4 může vyžadovat úpravu dávek ivabradinu. Bylo prokázáno, že kombinace
ivabradinu 10 mg dvakrát denně s třezalkou tečkovanou snižuje AUC ivabradinu o polovinu. Užívání
třezalky tečkované má být během léčby ivabradinem omezeno.
Další současné použití
Specifické studie interakcí neprokázaly klinicky významné účinky následujících léčivých přípravků na
farmakokinetiku a farmakodynamiku ivabradinu: inhibitory protonové pumpy (omeprazol,
lansoprazol), sildenafil, inhibitory HMG CoA reduktázy (simvastatin), blokátory kalciového kanálu
dihydropyridinového typu (amlodipin, lacidipin), digoxin a warfarin. Navíc nebyl pozorován klinicky
významný efekt ivabradinu na farmakokinetiku simvastatinu, amlodipinu, lacidipinu, na
farmakokinetiku a farmakodynamiku digoxinu, warfarinu ani na farmakodynamiku kyseliny
acetylsalicylové.
V dosud provedených klinických studiích III. fáze byly rutinně kombinovány s ivabradinem, aniž by
byla ovlivněna bezpečnost: inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu, antagonisté angiotenzinu II,
betablokátory, diuretika, antagonisté aldosteronu, krátkodobě a dlouhodobě působící nitráty, inhibitory
HMG CoA reduktázy, fibráty, inhibitory protonové pumpy, perorální antidiabetika, kyselina
acetylsalicylová a ostatní antiagregancia.
Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku mají používat během léčby vhodnou antikoncepci (viz bod 4.3).
Těhotenství
Údaje o podávání ivabradinu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici.
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. Tyto studie prokázaly embryotoxické a teratogenní
účinky (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Proto je ivabradin v těhotenství
kontraindikován (viz bod 4.3).
Kojení
Studie na zvířatech ukazují, že ivabradin se vylučuje do mléka. Proto je podávání ivabradinu během
kojení kontraindikováno (viz bod 4.3).
Ženy, které potřebují léčbu ivabradinem, musí přestat kojit a zvolit jiný způsob výživy dítěte.
Fertilita
Studie na potkanech neprokázaly žádný účinek na fertilitu u mužů ani u žen (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Ivabradin nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost obsluhovat stroje.
U zdravých dobrovolníků byla provedena specifická studie ke zhodnocení možného vlivu ivabradinu
na schopnost řídit, ve které nebylo prokázáno poškození této schopnosti. Nicméně v postmarketingové
praxi byly hlášeny případy zhoršení schopnosti řídit následkem zrakových symptomů. Ivabradin může
vyvolat přechodné světelné jevy, zejména zrakové vjemy (viz bod 4.8). Možný výskyt těchto
světelných jevů by měl být vzat v úvahu při řízení nebo obsluze strojů v situacích, kdy může dojít k
náhlým změnám v intenzitě světla, zejména při řízení v noci.
Stránka 8 z
Ivabradin nemá vliv na schopnost obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
Přehled bezpečnostního profilu
Nejčastější nežádoucí účinky ivabradinu jsou světelné jevy (zrakové vjemy tzv. fosfény) (14,5 %) a
bradykardie (3,3 %). Jsou závislé na dávce a souvisí s farmakologickým účinkem léčivého přípravku.
Do tabulky sestavený přehled nežádoucích účinků
Během klinických studií byly zaznamenány následující nežádoucí účinky a jsou řazeny podle
následující frekvence: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100);
vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze
určit).
Třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinek
Poruchy krve a lymfatického
systému
Méně časté Eosinofilie
Poruchy metabolismu a výživy Méně časté Hyperurikemie
Poruchy nervového systému Časté Bolest hlavy, obecně během prvního měsíce léčby
Závrať, možná v souvislosti s bradykardií
Méně časté* Synkopa, možná v souvislosti s bradykardií
Poruchy oka Velmi časté Světelné jevy (zrakové vjemy tzv. fosfény)
Časté Rozmazané vidění
Méně časté* Diplopie
Zhoršené vidění
Poruchy ucha a labyrintu Méně časté Vertigo
Srdeční poruchy Časté Bradykardie
AV blokáda 1. stupně (EKG: prodloužený
interval PQ)
Komorové extrasystoly
Fibrilace síní
Méně časté Palpitace, supraventrikulární extrasystoly, EKG
prodloužený interval QT
Velmi
vzácné
AV blokáda 2. stupně, AV blokáda 3. stupně
Sick sinus syndrom
Cévní poruchy Časté Neupravený vysoký krevní tlak
Méně časté* Hypotenze, možná v souvislosti s bradykardií
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Méně časté Dušnost
Stránka 9 z
Gastrointestinální poruchy Méně časté Nauzea
Zácpa
Průjem
Bolest břicha*
Poruchy kůže a podkožní tkáně Méně časté* Angioedém
Vyrážka
Vzácné* Erytém
Pruritus
Urtikarie
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Méně časté Svalové spazmy
Poruchy ledvin a močových cest Méně časté Zvýšená hladina kreatininu v krvi
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
Méně časté* Astenie, možná v souvislosti s bradykardií
Únava, možná v souvislosti s bradykardií
Vzácné* Nevolnost, možná v souvislosti s bradykardií
*Frekvence počítána z klinických studií, kde nežádoucí účinky byly zaznamenány ze spontánních hlášení
Popis vybraných nežádoucích účinků
Světelné jevy (zrakové vjemy tzv. fosfény) byly zaznamenány u 14,5 % pacientů, popsané jako
přechodné zvýšení jasu na omezené ploše zrakového pole. Obvykle jsou spouštěny náhlou změnou
intenzity světla. Zrakové vjemy mohou také být popsány jako kruh stínu kolem osvětleného bodu
(halo), rozložení obrazu (stroboskopické nebo kaleidoskopické efekty), barevné záblesky nebo
mnohočetný obraz (retinální perzistence). Zrakové vjemy se obvykle objevují během prvních dvou
měsíců léčby, poté se mohou vyskytnout opakovaně. Zrakové vjemy byly obecně hlášeny jako mírně
až středně intenzivní. Všechny zrakové vjemy vymizely během léčby nebo po jejím ukončení, většina
z nich (77,5 %) vymizela během léčby. Méně než 1 % pacientů změnilo své každodenní návyky nebo
přerušilo léčbu v důsledku výskytu zrakových vjemů.
Bradykardie byla hlášena u 3,3 % pacientů zejména během prvních 2 až 3 měsíců od zahájení léčby.
0,5 % pacientů mělo těžkou bradykardii nižší nebo rovno 40 tepů za minutu.
Ve studii SIGNIFY byla pozorována fibrilace síní u 5,3 % pacientů užívajících ivabradin v porovnání
s 3,8 % ve skupině užívající placebo. V souhrnné analýze všech dvojitě zaslepených, kontrolovaných
klinických studií fáze II/III v délce trvání nejméně 3 měsíců, které zahrnuly více než 40 000 pacientů,
byl výskyt fibrilace síní 4,86 % u pacientů léčených ivabradinem v porovnání s 4,08 % v kontrolní
skupině, což odpovídá poměru rizik 1,26; 95% CI [1,15-1,39].
Ve studii SHIFT zaznamenalo více pacientů epizody zvýšeného krevního tlaku během léčby
ivabradinem (7,1 %) v porovnání s pacienty léčenými placebem (6,1 %). Tyto epizody se nejčastěji
vyskytovaly krátce po změně léčby krevního tlaku, byly přechodné a neovlivnily účinek léčby
ivabradinem.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Stránka 10 z
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Symptomy
Předávkování může vést k závažné a dlouhotrvající bradykardii (viz bod 4.8).
Management
Závažná bradykardie má být léčena symptomaticky ve specializovaném zařízení. V případě
bradykardie se špatnou hemodynamickou tolerancí může být zvážena symptomatická léčba včetně
intravenózního podání beta-stimulačních léčivých přípravků jako např. isoprenalin. V případě nutnosti
může být zavedena dočasná kardiostimulace.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Kardiaka, jiná kardiaka
ATC kód: C01EB17.
Mechanismus účinku
Ivabradin je látkou výhradně snižující tepovou frekvenci, která působí prostřednictvím selektivní a
specifické inhibice kardiálního pacemakerového If proudu, který kontroluje spontánní diastolickou
depolarizaci v sinusovém uzlu a reguluje tepovou frekvenci. Účinky na srdce jsou specifické na
sinusový uzel bez účinku na intra-atriální, atrioventrikulární nebo intraventrikulární časy vedení nebo
na myokardiální kontraktilitu nebo ventrikulární repolarizaci.
Ivabradin může ovlivňovat také retinální Ih proud, který je velmi podobný kardiálnímu If proudu.
Podílí se na přechodné změně rozlišení zrakového systému zkrácením retinální odpovědi na jasné
světelné stimuly. V situacích, které působí jako spouštěče (např. rychlé změny intenzity světla),
způsobuje částečná inhibice Ih ivabradinem světelné jevy, které pacient může příležitostně
zaznamenat. Světelné jevy (zrakové vjemy) jsou popsány jako přechodné zvýšení jasu na omezené
ploše zrakového pole (viz bod 4.8).
Farmakodynamické účinky
Hlavní farmakodynamickou vlastností ivabradinu u člověka je specifické snížení tepové frekvence
závislé na dávce. Analýza snížení tepové frekvence s dávkami až 20 mg dvakrát denně ukazuje
tendenci k plató efektu, což odpovídá snížení rizika těžké bradykardie pod 40 tepů za minutu (viz bod
4.8).
V obvyklých doporučených dávkách dochází ke snížení tepové frekvence o přibližně 10 tepů za
minutu v klidu a během zátěže. To vede ke snížení srdeční práce a spotřeby kyslíku myokardem.
Ivabradin neovlivňuje intrakardiální vedení, kontraktilitu (nemá negativní inotropní účinek) nebo
ventrikulární repolarizaci:
Stránka 11 z
- v klinických elektrofyziologických studiích ivabradin neovlivňoval dobu atrioventrikulárního
nebo intraventrikulárního vedení nebo korigované QT intervaly;
- u pacientů s dysfunkcí levé komory (ejekční frakce levé komory (LVEF) mezi 30 až 45 %)
ivabradin neměl žádný nepříznivý vliv na LVEF.
Klinická účinnost a bezpečnost
Antianginózní a antiischemická účinnost ivabradinu byla studována v pěti dvojitě slepých
randomizovaných studiích (tři versus placebo, jedna versus atenolol a jedna versus amlodipin). Tyto
studie zahrnuly celkem 4111 pacientů s chronickou stabilní anginou pectoris, z nichž 2617 pacientů
užívalo ivabradin.
Ivabradin v dávkách 5 mg dvakrát denně byl účinný na parametry zátěžového testu po 3 až 4 týdnech
léčby. Účinnost byla potvrzena v dávce 7,5 mg dvakrát denně. Dodatečný přínos dávek nad 5 mg
dvakrát denně byl potvrzen zejména v referenční kontrolované studii ve srovnání s atenololem:
celková doba zátěže v době nejnižšího účinku se zvýšila asi o 1 minutu po jednom měsíci léčby v
dávkách 5 mg dvakrát denně a dále se zlepšila téměř o 25 vteřin po dalším 3 měsíčním období povinné
titrace dávek na 7,5 mg dvakrát denně. V této studii byl antianginózní a antiischemický přínos
ivabradinu potvrzen u pacientů ve věku 65 let a starších. Účinnost dávek 5 a 7,5 mg dvakrát denně
byla shodná ve studiích na parametrech zátěžového testu (celková doba zátěže, doba do limitní anginy
pectoris, doba do objevení se anginy pectoris a doba do objevení se 1mm deprese ST úseku) a byla
spojena se snížením počtu záchvatů anginy pectoris přibližně o 70 %. Dávkovací režim ivabradinu
dvakrát denně poskytl rovnoměrnou účinnost po celých 24 hodin.
V randomizované, placebem kontrolované studii u 889 pacientů prokázal ivabradin přidaný k
atenololu 50 mg jednou denně aditivní účinnost ve všech parametrech zátěžového testu hodnoceného v
„trough“ účinku (12 hodin po perorálním podání).
V randomizované, placebem kontrolované studii na 725 pacientech ivabradin přidaný k amlodipinu mg jednou denně neprokázal účinnost navíc v době nejnižšího účinku léku (12 hodin po perorálním
podání), zatímco účinnost navíc byla prokázána v době maximálního účinku léku (3 - 4 hodiny po
perorálním podání).
V randomizované, placebem kontrolované studii u 1277 pacientů prokázal ivabradin přidaný k
amlodipinu 5 mg jednou denně nebo nifedipinu GITS 30 mg jednou denně v době nejnižšího účinku
léku (12 hodin po perorálním podání ivabradinu) během 6týdenní léčby statisticky signifikantní
aditivní účinnost (OR = 1,3; 95% CI (1,0-1,7); p = 0,012) na odpověď na léčbu (definovanou jako
pokles o nejméně 3 záchvaty anginy pectoris za týden a/nebo prodloužení doby do poklesu úseku ST o
mm nejméně o 60 sekund během zátěžového testu). Ivabradin neprokázal aditivní účinnost na
sekundární cílové parametry zátěžového testu v době nejnižšího účinku léku, nicméně aditivní
účinnost byla prokázána v době maximálního účinku léku (3 - 4 hodiny po perorálním podání
ivabradinu).
Účinnost ivabradinu byla ve studiích účinnosti plně zachována během 3 až 4 měsíců léčby.
Neprojevila se farmakologická tolerance (ztráta účinnosti) rozvíjející se během léčby ani rebound
fenomén po náhlém přerušení léčby. Antianginózní a antiischemické účinky ivabradinu byly spojeny
se snížením tepové frekvence v závislosti na dávce a se statisticky významným snížením dvojproduktu
(tepová frekvence x systolický krevní tlak) v klidu a během zátěže. Účinky na krevní tlak a periferní
cévní rezistenci byly minimální a nebyly klinicky významné.
Trvalé snížení tepové frekvence bylo prokázáno u pacientů léčených ivabradinem nejméně jeden rok
(n = 713). Nebyl pozorován vliv na metabolismus glukosy nebo lipidů.
Antianginózní a antiischemická účinnost ivabradinu byla zachována i u diabetických pacientů (n =
457) s podobným profilem bezpečnosti jako u celkové populace.
Rozsáhlé studie BEAUTIFUL se zúčastnilo 10917 pacientů s ischemickou chorobou srdeční a
poruchou funkce levé komory (LVEF<40 %): ivabradin nebo placebo byly přidávány k optimální
standardní terapii, kdy 86,9 % pacientů užívalo betablokátory. Hlavním kritériem účinnosti byl
Stránka 12 z
kombinovaný cíl zahrnující úmrtí z kardiovaskulárních příčin, hospitalizace z důvodu akutního
infarktu myokardu nebo hospitalizace z důvodu nového nebo zhoršeného srdečního selhání. Studie
neprokázala rozdíl v poměru primárního sledovaného ukazatele u skupiny užívající ivabradin ve
srovnání se skupinou užívající placebo (relativní riziko ivabradin: placebo 1,00; p=0,945). V následné
analýze podskupiny pacientů se symptomatickou anginou pectoris při randomizaci (n=1507) nebyl
identifikován žádný bezpečnostní signál týkající se úmrtí z kardiovaskulárních příčin, hospitalizace z
důvodu akutního infarktu myokardu nebo srdečního selhání (ivabradin 12,0 % versus placebo 15,5 %,
p=0,05).
Rozsáhlé studie SIGNIFY se zúčastnilo 19 102 pacientů s ischemickou chorobou srdeční a bez
klinického srdečního selhání (LVEF > 40%), ivabradin nebo placebo byly přidávány k optimální
standardní terapii. Bylo použito terapeutické schéma s vyšším dávkováním, než je schválené
dávkování (úvodní dávka 7,5 mg 2x denně (5 mg 2x denně u pacientů ve věku ≥ 75 let) a titrace až na
10 mg 2x denně). Hlavním kritériem účinnosti byl kombinovaný cíl zahrnující úmrtí z
kardiovaskulárních příčin nebo nefatální infarkt myokardu. Studie neprokázala rozdíl v ovlivnění
primárního sledovaného ukazatele ve skupině užívající ivabradin ve srovnání se skupinou užívající
placebo (relativní riziko ivabradin/placebo 1,08; p = 0,197). Bradykardie byla zaznamenána u 17,9 %
pacientů ve skupině užívající ivabradin (2,1 % ve skupině užívající placebo). Verapamil, diltiazem
nebo silné inhibitory CYP 3A4 užívalo během studie 7,1 % pacientů.
V předem specifikované podskupině pacientů s anginou pectoris stupně II nebo vyššího podle CCS na
začátku studie (n = 12 049) bylo pozorováno malé, statisticky signifikantní zvýšení primárního
kombinovaného ukazatele (roční incidence 3,4 % versus 2,9 %, relativní riziko ivabradin/placebo 1,18,
p = 0,018), nikoli však v podskupině celkové populace s anginou pectoris stupeň ≥ I podle CCS (n =
14 286), (relativní riziko ivabradin/placebo 1,11; p = 0,110).
Tato zjištění nebyla plně vysvětlena tím, že ve studii bylo použito vyšší než schválené dávkování.
Studie SHIFT byla rozsáhlá multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem
kontrolovaná studie provedená u 6505 dospělých pacientů se stabilním chronickým srdečním selháním
(≥ 4 týdny) třídy NYHA II až IV, se sníženou ejekční frakcí levé komory (LVEF ≤ 35%) a klidovou
srdeční frekvencí ≥ 70 tepů/min.
Pacienti dostávali standardní léčbu včetně betablokátorů (89 %), inhibitorů ACE a/nebo antagonistů
angiotensinu II (91 %), diuretik (83 %) a antagonistů aldosteronu (60 %). Ve skupině léčené
ivabradinem užívalo 67 % pacientů dávku 7,5 mg dvakrát denně. Průměrná délka sledování činila 22,měsíců. Léčba ivabradinem byla spojena s průměrným snížením srdeční frekvence o 15 tepů/min ze
vstupní hodnoty 80 tepů/min. Rozdíl srdeční frekvence mezi ivabradinovou a placebovou větví byl
10,8 tepů/min po 28 dnech, 9,1 tepů/min po 12 měsících a 8,3 tepů/min po 24 měsících.
Studie prokázala klinicky a statisticky signifikantní snížení relativního rizika o 18 % u primárního
složeného cílového parametru účinnosti kardiovaskulární mortality a hospitalizace z důvodu zhoršení
srdečního selhání (poměr rizika: 0,82; 95%CI [0,75;0,90] – p<0,0001), které bylo patrné za 3 měsíce
po zahájení léčby. Snížení absolutního rizika bylo 4,2 %. Výsledky primárního cílového parametru
účinnosti se odvíjí zejména od cílových parametrů účinnosti srdečního selhání, hospitalizace z důvodu
zhoršení srdečního selhání (absolutního riziko sníženo o 4,7 %), a úmrtí následkem srdečního selhání
(absolutního riziko sníženo o 1,1 %).
Účinek léčby na primární složený cílový parametr účinnosti, jeho složky a sekundární cílové
parametry účinnosti
Ivabradin
(N=3241)
n (%)
Placebo
(N=3264)
n (%)
Poměr rizika
[95% CI]
Hodnota
p
Primární složený cílový parametr 793 (24,47) 937 (28,71) 0,82 [0,75; 0,90] <0,Složky složeného cílového 449 (13,85) 491 (15,04) 0,91 [0,80; 1,03] 0,Stránka 13 z
parametru účinnosti:
- KV úmrtí
- Hospitalizace z důvodu
zhoršení srdečního selhání
514 (15,86) 672 (20,59) 0,74 [0,66; 0,83] <0,Další sekundární cílové
parametry účinnosti:
- Mortalita ze všech příčin
- Úmrtí z důvodu srdečního
selhání
- Hospitalizace z jakékoli
příčiny
- Hospitalizace z KV příčiny
503 (15,52)
113 (3,49)
1231 (37,98)
977 (30,15)
552 (16,91)
151 (4,63)
1356 (41,54)
1122 (34,38)
0,90 [0,80; 1,02]
0,74 [0,58;0,94]
0,89 [0,82;0,96]
0,85 [0,78; 0,92]
0,0,
0,
0,
Snížení primárního cílového parametru účinnosti bylo pozorováno stejnoměrně bez ohledu na pohlaví,
třídu NYHA, ischemickou nebo neischemickou etiologii srdečního selhání a anamnézu diabetu či
hypertenze.
V podskupině pacientů se srdeční frekvencí ≥ 75 tepů/min (n=4150) bylo zaznamenáno větší snížení
primárního složeného cílového parametru účinnosti o 24 % (poměr rizika: 0,76; 95%CI [0,68; 0,85] –
p<0,0001) a pro ostatní sekundární cílové parametry účinnosti včetně celkové mortality (poměr rizika:
0,83; 95%CI [0,72; 0,96] – p=0,0109) a KV mortality (poměr rizika: 0,83; 95%CI [0,71; 0,97] –
p=0,0166). V této podskupině pacientů profil bezpečnosti ivabradinu odpovídá profilu v celkové
populaci.
Signifikantní účinek na primární složený cílový parametr účinnosti byl zaznamenán v celé skupině
pacientů užívající betablokátory (poměr rizika: 0,85; 95%CI [0,76; 0,94]). V podskupině pacientů se
srdeční frekvencí≥ 75 tepů/min a léčených cílovou dávkou betablokátorů nebyl zaznamenán statisticky
významný účinek na primární složený cílový parametr účinnosti (poměr rizika: 0,97; 95%CI [0,74;
1,28]) a další sekundární hodnocené parametry včetně hospitalizace z důvodu zhoršeného srdečního
selhání (poměr rizika: 0,79; 95%CI [0,56; 1,10]) nebo úmrtí na srdeční selhání (poměr rizika: 0,69;
95%CI [0,31; 1,53]).
Došlo k signifikantnímu zlepšení třídy NYHA u poslední zaznamenané hodnoty, u 887 (28 %)
pacientů léčených ivabradinem došlo ke zlepšení v porovnání se 776 (24 %) pacienty užívajícími
placebo (p=0,001).
Data shromážděná v průběhu specifického oftalmologického zkoumání v rámci randomizované,
placebem kontrolované studie u 97 pacientů, zaměřené na zdokumentování funkce systémů čípků a
tyčinek a hlavní zrakové cesty (tj. elektroretinogram, statické a kinetické zorné pole, barevné vidění,
zraková ostrost), u pacientů léčených ivabradinem pro chronickou stabilní anginu pectoris v průběhu let, neprokázala toxicitu na retinu.
Pediatrická populace
Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena u 116 pediatrických
pacientů (17 ve věku [6-12[ měsíců, 36 ve věku [1-3[ roky a 63 ve věku [3-18[ let) s chronickým
srdečním selháním a dilatační kardiomyopatií při optimální standardní terapii. 74 pacientů obdrželo
ivabradin (poměr 2:1). Počáteční dávka byla 0,02 mg/kg dvakrát denně u věkové kategorie [6-12[
měsíců; 0,05 mg/kg dvakrát denně u věkové kategorie [1-3[ roky a [3-18[ let < 40 kg; a 2,5 mg
dvakrát denně u věkové kategorie [3-18[ let a ≥ 40 kg. Dávka byla přizpůsobena terapeutické
odpovědi s maximální dávkou 0,2 mg/kg dvakrát denně; 0,3 mg/kg dvakrát denně a 15 mg dvakrát
denně. V této studii byl ivabradin podáván jako perorální tekutý přípravek nebo tableta dvakrát denně.
Absence farmakokinetického rozdílu mezi 2 preparáty byla prokázána v otevřené randomizované
dvoufázové studii s překříženým designem u 24 dospělých zdravých dobrovolníků.
Stránka 14 z
20% poklesu srdeční frekvence bez bradykardie bylo dosaženo u 69,9 % u pacientů užívajících
ivabradin versus 12,2 % v placebové skupině během titrační periody od 2 do 8 týdnů (OR: E=17,24;
95% CI [5,91; 50,30]).
Průměrné dávky ivabradinu dovolující dosáhnout 20% HRR byly 0,13 ± 0,04 mg/kg dvakrát denně,
0,10 ± 0,04 mg/kg dvakrát denně a 4,1 ± 2,2 mg dvakrát denně ve věkových kategoriích [1-3[ let, [3-
18[ let a < 40 kg a [3-18[ let a ≥ 40 kg.
Průměrná LVEF se zvýšila z 31,8 % na 45,3 % v M012 v ivabradinové skupině versus zvýšení z 35,% na 42,3 % v placebové skupině. Zde bylo zlepšení třídy NYHA u 37,7 % pacientů užívajících
ivabradin versus 25,0 % v placebové skupině. Toto zlepšení bylo statisticky významné.
Bezpečnostní profil byl v průběhu jednoho roku podobný bezpečnostnímu profilu popsanému u
dospělých pacientů s chronickým srdečním selháním.
Dlouhodobé účinky ivabradinu na růst, pubertu a celkový vývoj stejně tak jako dlouhodobá účinnost
léčby ivabradinem v dětství na redukci kardiovaskulární morbidity a mortality nebyly studovány.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím ivabradin u všech podskupin pediatrické populace v
léčbě anginy pectoris.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím ivabradin u dětí ve věku 0 až 6 měsíců v léčbě
chronického srdečního selhání.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Za fyziologických podmínek se ivabradin rychle uvolňuje z tablet a je ve vodě vysoce rozpustný (>mg/ml). Ivabradin je S-enantiomer, in vivo nebyla prokázána biokonverze. Jako hlavní aktivní
metabolit u člověka byl identifikován N-demethyl derivát ivabradinu.
Absorpce a biologická dostupnost
Ivabradin je po perorálním podání rychle a téměř kompletně absorbován, maximálních plasmatických
hladin dosahuje přibližně za 1 hodinu po podání nalačno. Absolutní biologická dostupnost
potahovaných tablet je asi 40 %, z důvodu efektu prvního průchodu střevem a játry.
Jídlo zpomalilo absorpci přibližně o 1 hodinu a zvýšilo expozici v plasmě o 20 až 30 %. Užívání tablet
během jídla je doporučováno proto, aby se snížila intra-individuální variabilita v expozici (viz bod
4.2).
Distribuce
Ivabradin je přibližně ze 70 % vázán na plasmatické bílkoviny a distribuční objem v ustáleném stavu u
pacientů činí téměř 100 l. Maximální plasmatické koncentrace po chronickém podávání v doporučené
dávce 5 mg dvakrát denně jsou 22 ng/ml (CV = 29 %). Průměrné plasmatické koncentrace v
ustáleném stavu jsou 10 ng/ml (CV = 38 %).
Biotransformace
Ivabradin je rozsáhle metabolizován v játrech a ve střevě oxidací pouze prostřednictvím cytochromu
P450 3A4 (CYP3A4). Hlavním aktivním metabolitem je N-demethyl derivát (S 18982), s expozicí
přibližně 40 % mateřské látky. Metabolismu tohoto aktivního metabolitu se také účastní CYP3A4.
Ivabradin má nízkou afinitu vůči CYP3A4, nevykazuje klinicky relevantní indukci nebo inhibici
CYP3A4 a proto je nepravděpodobné, že by modifikoval metabolismus nebo plasmatické koncentrace
substrátů CYP3A4. Na druhou stranu silně účinné inhibitory a induktory mohou výrazně ovlivnit
plasmatické koncentrace ivabradinu (viz bod 4.5).
Eliminace
Stránka 15 z
Ivabradin je eliminován s hlavním poločasem 2 hodiny (70 - 75 % AUC) v plasmě a efektivním
poločasem 11 hodin. Celková clearance je přibližně 400 ml/min a renální clearance je přibližně ml/min. K exkreci metabolitů dochází v podobné míře stolicí a močí. Přibližně 4 % perorální dávky
jsou vyloučena močí v nezměněné podobě.
Linearita/nelinearita
Kinetika ivabradinu je lineární v rozmezí perorálních dávek 0,5 - 24 mg.
Zvláštní populace
Starší pacienti
Nebyly pozorovány farmakokinetické rozdíly (AUC a Cmax) mezi staršími pacienty (≥ 65 let) nebo
velmi starými pacienty (≥ 75 let) a celkovou populací (viz bod 4.2).
Porucha funkce ledvin
Vliv poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu od 15 až do 60 ml/min) na farmakokinetiku
ivabradinu je minimální, což souvisí s nízkým podílem renální clearance (přibližně 20 %) na celkové
eliminaci ivabradinu a jeho hlavního metabolitu S 18982 (viz bod 4.2).
Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre až 7) byly nevázaná AUC
ivabradinu a hlavní aktivní metabolit přibližně o 20 % vyšší, než u osob s normální funkcí jater. Pro
vyvození závěrů pro pacienty se středně těžkou poruchou funkce jater jsou údaje omezené. U pacientů
s těžkou poruchou funkce jater nejsou data dostupná (viz body 4.2 a 4.3).
Pediatrická populace
Farmakokinetický profil ivabradinu u pediatrických pacientů s chronickým srdečním selháním ve věku
měsíců až 18 let je podobný farmakokinetice popsané u dospělých, když je použito titrační schéma
založené na věku a váze.
Farmakokinetické/farmakodynamické (FK/FD) vztahy
Analýza FK/FD vztahů ukázala, že se tepová frekvence snižuje téměř lineárně se zvyšujícími se
plasmatickými koncentracemi ivabradinu a S 18982 až do dávek 15 - 20 mg dvakrát denně. Ve
vyšších dávkách již není snížení tepové frekvence proporcionální k plasmatickým koncentracím
ivabradinu a má tendenci dosažení plató. K vysoké expozici ivabradinu může dojít, pokud je ivabradin
podáván v kombinaci se silnými inhibitory CYP3A4, což může vést k výraznému snížení tepové
frekvence, toto riziko je nižší u středně silných inhibitorů CYP3A4 (viz body 4.3, 4.4 a 4.5). FK/FD
vztahy ivabradinu u pediatrických pacientů s chronickým srdečním selháním ve věku 6 měsíců až let jsou podobné FK/FD vztahům popsaným u dospělých.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní
riziko pro člověka. Studie reprodukční toxicity neodhalily žádný účinek ivabradinu na plodnost samců
a samic potkanů. Pokud byl březím samicím podáván během organogeneze v dávkách blízkých
dávkám terapeutickým, objevila se vyšší incidence počtu plodů se srdečními vadami u potkanů a malý
počet plodů s ektrodaktylií u králíků.
U psů, kteří dostávali ivabradin (v dávkách 2, 7 nebo 24 mg/kg/den) po dobu jednoho roku byly
pozorovány reverzibilní změny v retinální funkci, které ale nesouvisely s žádným poškozením
zrakových struktur. Tyto údaje odpovídají farmakologickému účinku ivabradinu ve vztahu k jeho
interakci s hyperpolarizací aktivovaným Ih proudem v retině, který je značně podobný kardiálnímu
pacemakerovému If proudu.
Stránka 16 z
Další dlouhodobé studie opakovaných dávek a kancerogenity neodhalily žádné klinicky relevantní
změny.
Posouzení rizika pro životní prostředí (Environmental Risk Assessment - ERA)
Posouzení rizika ivabradinu pro životní prostředí bylo provedeno v souladu s Evropskými
doporučeními ERA.
Výsledky tohoto hodnocení neodhalily žádná rizika ivabradinu pro životní prostředí, ivabradin životní
prostředí neohrožuje.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety
Laktosa
Mannitol (E421)
Maltodextrin
Sodná sůl kroskarmelosy
Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E551)
Magnesium-stearát
Potahová vrstva
Potahová soustava Opadry 200F240001 růžová:
Polyvinylalkohol (E1203)
Mastek (E553b)
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol 3350 (E1521)
Kopolymer MA/EA 1:1
Žlutý oxid železitý (E172)
Červený oxid železitý (E172)
Hydrogenuhličitan sodný (E500)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
56 nebo 112 potahovaných tablet přípravku Raenom je baleno v PA/Al/PVC/Al blistrech. Blistry jsou
baleny v papírových krabičkách.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Stránka 17 z
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Gedeon Richter Plc.
Gyömrői út 19-21.
1103 Budapešť,
Maďarsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ REGISTRAČNÍ ČÍSLA
Raenom 5 mg potahované tablety: 41/495/16-C
Raenom 7,5 mg potahované tablety: 41/496/16-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 30. 11.
10. DATUM REVIZE TEXTU
8. 4.
Více o léku Raenom
Raenom souhrn údajů
- Dávkování a způsob podání
- Kontraindikace
- Interakce
- Pro děti, pediatrická populace
- Fertilita, těhotenství a kojení
- Užívání po expiraci, upozornění a varování
- Schopnost řízení vozidel
- Předávkování
- Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti
- Bezpečnost (v těhotenství)
- Vedlejší a nežádoucí účinky
- Obalová informace + Raenom
Ostatní nejvíce nakupují
|
Skladem | Doprava od 79 Kč 505 Kč |
|
Skladem | Doprava od 79 Kč 19 Kč |
