Qdenga Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Vakcíny, virové vakcíny, ATC kód: J07BX
Mechanismus účinku

Přípravek Qdenga obsahuje živé, atenuované viry dengue. Primárním mechanismem účinku vakcíny
Qdenga je lokální replikace a vyvolání humorální a buněčné imunitní odpovědi proti čtyřem
sérotypům viru dengue.

Klinická účinnost

Klinická účinnost přípravku Qdenga byla hodnocena ve studii DEN-301, což je pivotní, dvojitě
zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze 3 prováděná v 5 zemích v Latinské
Americe Lanka, Thajsko, Filipíny2:1dengue.

Účinnost byla hodnocena prostřednictvím aktivního sledování po celou dobu trvání studie. Subjekty
s horečnatým onemocněním dnůSubjektům/opatrovníkům byl tento požadavek připomínán alespoň jednou za týden, aby se
maximalizovala detekce všech symptomatických virologicky potvrzených případů horečky dengue
testem na horečku dengue pomocí polymerázové řetězové reakce spojené s reverzní transkripcí
dengue.

Údaje o klinické účinnosti u subjektů ve věku od 4 do 16 let

Výsledky účinnosti vakcíny horečka, která se vyskytla v době od 30 dnů do 12 měsíců po druhé dávce vakcínyv tabulce 2. Průměrný věk populace ve studii podle protokolu byl 9,6 let 3,5 roku12-16 let. Z toho 46,5 % bylo v Asii a 53,5 % v Latinské Americe, 49,5 % byly ženy a 50,5 % muži.
Výchozí sérologický stav pro vir dengue mikroneutralizačního testu výchozího sérologického stavu. Výchozí míra séronegativity pro vir dengue v celkové populaci podle
protokolu byla 27,7 %.

Tabulka 2: Účinnost vakcíny v prevenci VCD horečky způsobené libovolným sérotypem v době
od 30 dnů do 12 měsíců po druhé dávce vakcíny ve studii DEN-301
Qdenga 
n3ODFHER
Q = 6 316E
VCD horečka, n Účinnost vakcíny pa Primární analýza údajů o účinnosti vycházela ze souboru podle protokolu, který zahrnoval všechny randomizované
subjekty, u nichž nedošlo k žádným závažným porušením protokolu, včetně nepodání obou dávek správně přiřazeného
přípravku Qdenga nebo placeba.
b Počet hodnocených subjektů

Výsledky VE podle sekundárních cílových parametrů, předcházení hospitalizaci v důsledku horečky
VCD, předcházení horečce VCD podle sérologického stavu, podle sérotypu a předcházení závažným
případům horečky VCD, jsou uvedeny v tabulce 3. Pro případy závažné horečky VCD byly
zvažovány dva typy cílových parametrů: klinicky závažné případy VCD a případy VCD, které
splňovaly kritéria WHO z roku 1997 pro hemoragickou horečku dengue DHFnezávislou „hodnoticí komisí pro posouzení závažnosti případů horečky dengue“ severity Adjudication Committee, DCACvšechny případy hospitalizace v důsledku VCD podle předem definovaných kritérií, která zahrnovala
hodnocení abnormality krvácení, úniku plazmy, funkce jater, funkce ledvin, srdeční funkce,
centrálního nervového systému a šoku. V klinickém hodnocení DEN-301 byly případy VCD, které
splňovaly kritéria WHO z roku 1997 pro DHF, identifikovány pomocí naprogramovaného algoritmu,
tj. bez uplatnění lékařského úsudku. Zhruba řečeno, kritéria zahrnovala přítomnost horečky trvající až 7 dnů, hemoragické tendence, trombocytopenii a průkaz úniku plazmy.
Tabulka 3: Účinnost vakcíny při prevenci hospitalizace v důsledku horečky VCD, horečky VCD
podle sérotypu viru dengue, horečky VCD podle výchozího sérologického stavu pro vir dengue
a závažných forem horečky dengue v době od 30 dnů do 18 měsíců po druhé injekci ve studii
DEN-301
Qdenga 
n = 12 700a
Placebo
n =  D VE VE při prevenci hospitalizací pro horečku VCDb, n Hospitalizace v důsledku horečky VCDc 13 VE při prevenci horečky VCD podle sérotypu viru dengue, n +RUHþND+RUHþND+RUHþND+RUHþNDVE při prevenci horečky VCD podle výchozího sérologického stavu pro vir dengue, n +RUHþND+RUHþNDVpURSR]LWLYQtPHorečka VCD u subjektů s výchozím
séronegativním stavem VE při prevenci DHF vyvolané jakýmkoliv sérotypem viru dengue, n CelkemVE při prevenci závažné horečky dengue vyvolané jakýmkoli sérotypem viru dengue, n CelkemVE: účinnost vakcíny; CI: interval spolehlivosti; n: počet subjektů; VCD: virologicky potvrzená horečka dengue; DENV:
sérotyp viru dengue
a Počet hodnocených subjektů
b Hlavní sekundární cílový parametr
c Většina pozorovaných případů byla způsobena DENV-2 s placebemd p-hodnota < 0,
Časný nástup ochrany byl pozorován u explorativní VE s hodnotou 81,1 % proti horečce VCD způsobené všemi sérotypy, kombinovaný od první do druhé injekce.

Dlouhodobá ochrana

Ve studii DEN-301 byla provedena řada výzkumných analýz pro odhad dlouhodobé ochrany od první
dávky do doby až 4,5 roku po druhé dávce
Tabulka 4: Účinnost vakcíny při prevenci horečky VCD a hospitalizace celkově, podle výchozího
sérologického stavu pro vir dengue, a proti jednotlivým sérotypům podle výchozího
sérologického stavu od první dávky do doby 54 měsíců po druhé dávce ve studii DEN-

Qdenga
n/N
Placebo
n/N
VE prevenci horečky
VCDa
Qdenga
n/N
Placebo
n/N
VE prevenci
hospitalizace pro
horečku VCDa
&HONHP 442/13 380 547/6 687 61,2 9êFKR]tVpURW\S
147/3 714 153/1 832 53,5 '''DENV-4 12/3 714 3/1 832 -105,6  
Výchozí séropozitivní stav, N = 14 517
Jakýkoli
sérotyp
295/9DENV-1 133/9 663 151/4 854 56,1 DENV-2 54/9 663 135/4 854 80,4 DENV-3 96/9DENV-4 12/9VE: účinnost vakcíny, CI: interval spolehlivosti, VCD: virologicky potvrzená horečka dengue, n: počet subjektů, N: počet
hodnocených subjektů, NP: neuvedeno
a Explorativní analýzy; studie neměla sílu prokázat rozdíl mezi skupinou s vakcínou a skupinou s placebem ani za tímto
účelem nebyla navržena
b Odhadnuto pomocí jednostranného 95% CI
c Odhad VE neuveden, protože bylo pozorováno méně než 6 případů, a to u TDV i u placeba


Dále VE při prevenci DHF způsobené jakýmkoliv sérotypem byla 70,0 % a při prevenci klinicky závažných případů VCD způsobených jakýmkoliv sérotypem byla 70,2 %

Byla prokázána VE při prevenci VCD v analýze jednotlivých let až do doby čtyři a půl roku po druhé
dávce u všech čtyř sérotypů u subjektů s výchozím séropozitivním stavem pro vir dengue. U subjektů
s výchozím séronegativním stavem byla VE prokázána pro DENV-1 a DENV-2, ale nebyla naznačena
pro DENV-3 a pro DENV-4 nemohla být prokázána vzhledem k nižšímu výskytu případů
Tabulka 5: Účinnost vakcíny při prevenci horečky VCD a hospitalizaci celkově a podle
výchozího sérologického stavu pro vir dengue v ročních intervalech 30 dnů po druhé dávce ve
studii DEN-301

VE prevenci horečky VCD
na = 19 9SUHYHQFL
KRVSLWDOL]DFH
Y důsledku horečky
VCD
na = 19 1. rokb Celkem 80,2 Podle výchozího
sérologického stavu pro vir
dengue
Séropozitivní
Séronegativní 
 
 
 
82,2 74,9  
 
 
94,4 97,2 2.Podle výchozího
sérologického stavu pro vir
dengue
Séropozitivní
Séronegativní 
 
 
 
60,3 45,3  
 
 
85,2 51,4 3.Podle výchozího
sérologického stavu pro vir
dengue
Séropozitivní
Séronegativní 
 
 
 
48,7 35,5  
 
 
78,4 45,0 4.sérologického stavu pro vir
dengue
Séropozitivní
Séronegativní



64,1 60,2



94,0 NP
VE: účinnost vakcíny, CI: interval spolehlivosti, VCD: virologicky potvrzená horečka dengue, NP: neuvedeno, n: celkový
počet subjektů v jednom analyzovaném souboru, a počet subjektů hodnocených v každém roce je odlišný.
b První rok znamená 11 měsíců a začíná 30 dnů po druhé dávce.
c Druhý rok znamená 13 až 24 měsíců po druhé dávce.
d Třetí rok znamená 25 až 36 měsíců po druhé dávce.
e Čtvrtý rok znamená 37 až 48 měsíců po druhé dávce.
f Odhad VE neuveden, protože bylo pozorováno méně než 6 případů, a to u TDV i u placeba.


Klinická účinnost u subjektů ve věku od 17 let

Nebyla provedena žádná klinická studie účinnosti u subjektů ve věku od 17 let. Účinnost vakcíny
Qdenga u subjektů ve věku od 17 let je odvozena z klinické účinnosti u subjektů ve věku 4 až 16 let za
použití překlenovacích údajů o imunogenitě
Imunogenita

Při neexistenci korelátu imunologické ochrany proti viru dengue ještě není klinický význam údajů
o imunogenitě zcela jasný.

Údaje o imunogenitě u subjektů ve věku od 4 do 16 let v endemických oblastech

Hodnoty geometrického průměrného titru sérologického stavu pro vir dengue u subjektů ve věku od 4 do 16 let ve studii DEN-301 jsou uvedeny
v tabulce 6.

Tabulka 6: Imunogenita podle výchozího sérologického stavu pro vir dengue ve studii DEN- Výchozí stav séropozitivníPřed vakcinací
n = 1 816* 
㄀po 2. dávce
n = 1 Před vakcinací
n = ㄀po 2. dávce
n = DENV-GMT
95% CI 
 
411, 
 
5,NE** 
 
DENV-GMT
95% CI 
 
753, 
897, 
5,NE** 
 
㄀DENV-GMT
95% CI 
 
357, 
㄀ 
5,NE** 
 
DENV-GMT
95% CI 
 
218, 
㄀ 
5,NE** 
 
143,n: počet hodnocených subjektů; DENV: vir dengue; GMT: geometrický průměrný titr; CI: interval spolehlivosti; NE:
neodhadováno
a Podskupinou pro imunogenitu byla náhodně zvolená podskupina subjektů a soubor podle protokolu pro imunogenitu byl
souhrnem subjektů z této podskupiny, které rovněž náležely do souboru podle protokolu.
* Pro DENV-2 a DENV-3: n = 1 ** Všechny subjekty měly hodnoty GMT pod spodním limitem detekce hlášeny jako 5 bez hodnot CI

Údaje o imunogenitě u subjektů ve věku od 18 do 60 let v neendemických oblastech

Imunogenita vakcíny Qdenga u dospělých ve věku od 18 do 60 let byla hodnocena ve studii DEN-304,
dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii fáze 3, v neendemické zemi Hodnoty GMT po 2. dávce jsou uvedeny v tabulce 7.

Tabulka 7: Hodnoty GMT pro neutralizační protilátky proti viru dengue ve studii DEN- Výchozí stav séropozitivní* Výchozí stav séronegativní*
Před vakcinací
n = ㄀po 2. dávce
n = Před vakcinací
n = ㄀po 2. dávce
n = DENV-GMT
95% CI 
 
13, 
365, 
5,NE** 
 
268,DENV-GMT
95% CI 
 
31, 
 
5,NE** 
 
DENV-GMT
95% CI 
 
7, 
185, 
5,NE** 
 
128,DENV-GMT
95% CI 
 
7, 
229, 
5,NE** 
 
137,n: počet hodnocených subjektů; DENV: vir dengue; GMT: geometrický průměrný titr; CI: interval spolehlivosti; NE:
neodhadováno
* Sdružené údaje pro šarže 1, 2 a 3 tetravalentní vakcíny proti horečce dengue
** Všechny subjekty měly hodnoty GMT pod LLOD
Překlenutí účinnosti je založeno na údajích o imunogenitě a výsledcích z analýzy noninferiority,
přičemž se porovnávají hodnoty GMT po vakcinaci u populací s výchozím séronegativním stavem pro
vir dengue ze studií DEN-301 a DEN-304 očekává u dospělých, ačkoliv skutečný rozsah účinnosti ve vztahu k účinnosti pozorované u dětí
a dospívajících není znám.

Tabulka 8: Poměry hodnot GMT mezi subjekty s výchozím séronegativním stavem pro vir
dengue ve studii DEN-301 imunogenituPoměr GMT*
DENV-1 DENV-2 DENV-3 DENV-1 měsíc po 2.měsíců po 2.DENV: vir dengue; GMT: geometrický průměrný titr; CI: interval spolehlivosti; m: měsíc* Noninferiorita: horní hranice 95% CI nižší než 2,0.

Dlouhodobá perzistence protilátek

Dlouhodobá perzistence neutralizačních protilátek byla prokázána ve studii DEN-301, v níž titry
zůstávaly nad úrovní před vakcinací pro všechny čtyři sérotypy až 51 měsíců po první dávce.