Propanorm 35 mg/10 ml injekční/infuzní roztok Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Propafenon je racemickou směsí S- a R- propafenonu.

Absorpce

Propafenon-hydrochlorid je do značné míry presystémově metabolizován (účinkem CYP2D6 při
prvním průchodu játry), takže jeho absolutní biologická dostupnost je závislá na velikosti dávky i na
způsobu podání. Přestože ve studii s podáním jedné dávky potrava zvyšovala maximální plazmatickou
koncentraci a biologickou dostupnost, tak při podávání více dávek propafenon-hydrochloridu u
zdravých jedinců potrava neměla výrazný vliv na biologickou dostupnost.

Distribuce
Propafenon-hydrochlorid se distribuuje rychle. Distribuční objem v ustáleném stavu je v rozmezí
1,9-3 l/kg. Nevázaná frakce propafenonu je na koncentraci nezávislá v rozmezí koncentrací 0,25–1,μg/ml a snižuje se z 97,3 % při koncentraci 0,25 ng/ml na 81,3 % při koncentraci 100 ng/ml.
Propafenon vykazuje vazbu závislou na koncentraci při koncentracích 1,5 μg/ml a vyšších.

Biotransformace a eliminace
Propafenon-hydrochlorid je metabolizován dvěma geneticky podmíněnými způsoby. U více než 90 %
pacientů je látka metabolizována rychle s poločasem eliminace 2–10 hodin (tj. rychlí metabolizátoři).
Dochází přitom ke vzniku dvou aktivních metabolitů; účinkem CYP2D6 vzniká 5-hydroxypropafenon
a působením CYP3A4 a CYP1A2 vzniká N-depropylpropafenon (norpropafenon).
U méně než 10 % pacientů je metabolismus propafenon-hydrochloridu pomalejší, protože ke vzniku
5-hydroxypropafenonu nedochází buď vůbec, nebo jen velmi omezeně (tj. pomalí metabolizátoři).
Předpokládaný poločas eliminace propafenon-hydrochloridu u těchto pacientů je v rozmezí
10-32 hodin.
Clearance propafenon-hydrochloridu je 0,67 až 0,81 l/h/kg.

Ustáleného stavu je dosaženo po 3 až 4 dnech, proto je doporučený dávkovací režim pro perorální
podávání propafenon-hydrochloridu stejný pro všechny pacienty bez ohledu na typ metabolizace
(rychlí nebo pomalí metabolizátoři).

Linearita/nelinearita
U rychlých metabolizátorů je vlivem saturovatelné hydroxylace (CYP2D6) farmakokinetika
nelineární, u pomalých metabolizátorů je farmakokinetika lineární.

Inter/intra-individuální variabilita
Značná individuální proměnlivost farmakokinetiky propafenon-hydrochloridu je dána velkou měrou
efektem prvního průchodu játry a nelineární farmakokinetikou u rychlých metabolizátorů. Vzhledem
k velké variabilitě hladin léčiva v krvi je nutné dávku velmi pečlivě titrovat a věnovat mimořádnou
pozornost možným klinickým a elektrokardiografickým známkám toxicity.
Terapeutické plazmatické koncentrace se pohybují od 100 do 1000 ng/ml.

Těhotenství a kojení
Bylo prokázáno, že propafenon-hydrochlorid prochází placentární bariérou u lidí a je také vylučován
do mateřského mléka.
Přechod na plod: byly popsány dva případy, kdy koncentrace propafenonu a jeho aktivního metabolitu
5-hydroxypropafenonu nepřekročily 0,03-0,1 % vzhledem k perorální denní dávce matky při požití
mateřského mléka kojencem. Propafenon a 5-hydroxypropafenon nebyly detekovatelné v mateřském
mléce 12 hodin po jednorázové perorální dávce 150 mg propafenonu. 5-Hydroxypropafenon není po
intravenózním podání často detekovatelný, proto je velmi nepravděpodobné, že by metabolit
propafenonu přešel do mateřského mléka ve významném množství po krátkodobé infuzi propafenonu.

Starší pacienti
Expozice propafenon-hydrochloridu u starších jedinců s normální funkcí ledvin byla velmi variabilní a
výrazně se nelišila od expozice u zdravých mladých jedinců. Expozice 5-hydroxypropafenonu byla
podobná, ale expozice glukuronidu propafenonu byla dvojnásobná.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin byla expozice propafenon-hydrochloridu a
5-hydroxypropafenonu podobná jako u zdravých pacientů, ale byla pozorována kumulace

glukuronidových metabolitů. Pacientům s poruchou funkce ledvin je třeba propafenon-hydrochlorid
podávat s opatrností.

Porucha funkce jater
Propafenon-hydrochlorid vykazuje u pacientů s poruchou funkce jater zvýšenou biologickou
dostupnost po perorálním podání a delší poločas. U pacientů s onemocněním jater se musí dávkování
upravit.

Pediatrická populace
Clearance propafenon-hydrochloridu (zdánlivý) se po intravenózním a perorálním podání u kojenců a dětí ve věku od 3 dní do 7,5 roku pohyboval v rozmezí od 0,13 do 2,98 l/h/kg, bez jasné
souvislosti s věkem. Koncentrace propafenon-hydrochloridu v ustáleném stavu po perorálním
podávání normalizovaných dávek u 47 dětí ve věku od 1 dne do 10,3 roků (medián 2,2 měsíce) byly u
dětí starších než jeden rok o 45 % vyšší v porovnání s dětmi mladšími než jeden rok. Navzdory
velkým inter-individuálním rozdílům se monitorování EKG pro úpravu dávky jeví být vhodnější než
plazmatické koncentrace propafenon-hydrochloridu.