Propafenon al Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Propafenon je racemickou směsí S- a R- propafenonu

Absorpce
Maximálních plazmatických koncentrací (Cmax) je dosaženo 2-3 hodiny po podání
propafenon-hydrochloridu.
Propafenon je do značné míry presystémově metabolizován (účinkem CYP2D6 při prvním průchodu
játry), takže jeho absolutní biologická dostupnost je závislá na velikosti dávky a i na způsobu podání.
Přestože ve studii s podáním jedné dávky potrava zvyšovala maximální plazmatické koncentrace a
biologickou dostupnost, tak při podávání více dávek propafenonu u zdravých dobrovolníků potrava
neměla na biologickou dostupnost výrazný vliv.

Distribuce
Propafenon je rychle distribuován. Distribuční objem v ustáleném stavu se pohybuje mezi 1,9 - 3,l/kg. Vazba na plazmatické proteiny je závislá na koncentraci a snižuje se z 97,3% při 0,25 ng/ml až
do 91,3% při 100 ng/ml.

Biotransformace a eliminace
Propafenon je metabolizován dvěma geneticky podmíněnými způsoby
• u více než 90% pacientů je látka metabolizována rychle a ve velkém rozsahu s eliminačním
poločasem 2-10 hodin (tzn. rychlí metabolizátoři). Dochází přitom ke vzniku dvou aktivních
metabolitů: účinkem CYP2D6 vzniká 5-hydroxy-propafenon a účinkem CYP3A4 a CYP 1Avzniká N-depropylpropafenon (nor-propafenon).
• u méně než 10% pacientů je metabolismus propafenonu pomalejší, protože ke vzniku hydroxy-propafenonu nedochází buď vůbec, nebo jen velmi omezeně (tzv. pomalí
metabolizátoři).
Poločas eliminace kolísá mezi 2 - 10 hodinami u rychlých metabolizátorů 2,8-11 hodin. u pomalých
metabolizátorů se pohybuje od 10 do 32 hodin. Clearance propafenonu je 0,67 - 0,81 l/h/kg.

Rovnovážného stavu je dosaženo za 3-4 dny; doporučené dávkování propafenon-hydrochloridu je pro
všechny pacienty stejné, bez ohledu na jejich metabolický stav (pomalí versus rychlí metabolizátoři).

Linearita / nelinearita
U rychlých metabolizátorů je vlivem saturace hydroxylace (CYP2D6) farmakokinetika nelineární, u
pomalých metabolizátorů je farmakokinetika lineární.

Inter / intra variabilita subjektů
Značná individuální proměnlivost farmakokinetiky propafenon-hydrochloridu je dána velkou měrou
efektem prvního průtoku játry a nelineární farmakokinetikou u rychlých metabolizátorů. Vzhledem k

velké variabilitě hladin léčiva v krvi je nutné dávku velmi pečlivě titrovat a věnovat mimořádnou
pozornost možným klinickým a elektrokardiografickým známkám toxicity.

Starší pacienti
Expozice starších subjektů s normální funkcí ledvin propafenonu byla vysoce proměnlivá a významně
se nelišila od zdravých mladých subjektů. Expozice 5-hydroxypropafenonu byla podobná, ale
expozice glukoronidu propafenonu byla dvojnásobná.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin byla expozice propafenonu a 5-hydroxypropafenonu podobná
jako u zdravých subjektů, ale bylo pozorováno hromadění metabolitů glukoronidu. Pacientům s
poruchou funkce ledvin by měl být propafenon-hydrochlorid podáván s opatrností.

Pacienti s poruchou funkce jater
Propafenon vykazuje zvýšenou perorální biologickou dostupnost a poločas u pacientů se sníženou
funkcí jater. Dávka musí být těmto pacientům upravena.

Pediatrická populace
Clearance propafenonu (zdánlivá) u batolat a dětí od 3 dní do 7,5 roku se pohybuje v rozmezí od 0,do 2,98 l/h/kg po intravenózním a perorálním podání, bez jasné vazby na věk. Koncentrace v
ustáleném stavu po perorálním podávání normalizovaných dávek propafenonu u 47 dětí ve věku od dne do 10,3 roku (medián 2,2 měsíců) byly o 45 % vyšší u dětí starších jednoho roku v porovnání s
těmi mladšími jednoho roku. Přestože zde byly velké rozdíly mezi jednotlivými subjekty, EKG
monitoring se jeví pro stanovení dávky vhodnějším, než plazmatické koncentrace propafenonu.