Prograf Pro děti, pediatrická populace

Obecně potřebuje pediatrická populace k dosažení obdobných hladin v krvi dávky 1,5 až 2x
vyšší než dospělí.

Starší pacienti
Z doposud získaných poznatků nevyplývá, že by se dávkování takrolimu u starších pacientů
mělo upravovat.

Konverze z cyklosporinu
Pacientům převáděným z terapie založené na cyklosporinu na terapii založenou na přípravku Prograf
je nutné věnovat pozornost (viz body 4.4 a 4.5). Terapie přípravkem Prograf má být zahájena
s ohledem na koncentraci cyklosporinu v krvi a po zvážení klinického stavu pacienta. V případě
zvýšených hladin cyklosporinu v krvi je vhodné odložit podávání přípravku Prograf. V praxi byla
terapie přípravkem Prograf zahajována 12 – 24 hodin po ukončení léčby cyklosporinem. Po změně
terapie je třeba pokračovat ve sledování hladiny cyklosporinu v krvi, protože může být ovlivněna jeho
clearance.

Doporučené cílové koncentrace v plné krvi
Dávkování musí být primárně založeno na klinickém odhadu rejekce a tolerability každého
jednotlivého pacienta.
Pro optimalizaci dávkování je dostupných několik imunologických metod stanovení koncentrace
takrolimu v krvi, včetně poloautomatického stanovení mikročásticovou enzymovou imunometodou
(MEIA). Porovnání koncentrací uveřejněných v literatuře je nutné aplikovat na konkrétní klinické
případy opatrně a v souvislosti s použitou metodou. V současné klinické praxi jsou hladiny v plné krvi
sledovány pomocí imunologických metod.
V potransplantačním období by měly být sledovány minimální hladiny takrolimu v rovnovážném
stavu v krvi. Při perorální léčbě se krev na stanovení minimální hladiny takrolimu v rovnovážném
stavu má odebrat 12 hodin po jeho podání, tedy těsně před podáním další dávky. Frekvence
monitorování krevní hladiny takrolimu je dána klinickou potřebou. Vzhledem k tomu, že Prograf je
přípravek s nízkou clearance, může se změna v nastavení režimu dávkování projevit v krvi až po
několika dnech. Minimální hladiny takrolimu v rovnovážném stavu by měly být kontrolovány
v časném potransplantačním období přibližně 2x týdně, a potom pravidelně v průběhu udržovací
léčby. Monitorování hladin takrolimu v krvi je nutné také při úpravě jeho dávek, změně
imunosupresivního režimu, nebo při souběžné terapii látkami, které mohou měnit koncentraci
takrolimu v krvi (viz bod 4.5).
Z analýz klinických studií vyplývá, že většina pacientů může být úspěšně léčena, jestliže se hladina
takrolimu v rovnovážném stavu v krvi udržuje pod hodnotou 20 ng/ml. Při interpretaci hladin v plné
krvi je nutné zvažovat klinický stav pacienta.
V klinické praxi byly hladiny takrolimu v rovnovážném stavu v plné krvi v raném potransplantačním
období obvykle v rozsahu 5 – 20 ng/ml u pacientů po transplantaci jater a 10 – 20 ng/ml u pacientů
po transplantaci ledvin a srdce. Potom, v průběhu udržovací léčby, byly krevní hladiny u všech typů
transplantací obvykle v rozmezí 5 – 15 ng/ml.

Způsob podání
Doporučuje se perorální denní dávku rozdělit na dvě dílčí dávky (např. ráno a večer). Tobolky je třeba
užít ihned po vyjmutí z blistru. Pacient má být upozorněn, aby nepolykal vysoušedlo. Tobolky mají
být spolknuty s tekutinou (nejlépe vodou).
Tobolky se užívají nalačno, nebo nejméně 1 hodinu před, případně 2-3 hodiny po jídle, aby se tak
zajistila maximální absorpce (viz bod 5.2.).

Délka podávání
Aby se zabránilo rejekci transplantovaného štěpu, musí být imunosupresivní léčba dlouhodobá a nelze
tedy stanovit maximální délku perorálního podávání.


4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na takrolimus nebo jiné makrolidy.
Hypersenzitivita na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Byly pozorovány chyby v medikaci včetně náhodných, nezamýšlených nebo nekontrolovaných záměn
různých forem takrolimu s okamžitým nebo prodlouženým uvolňováním. Tyto záměny vedly
k závažným nežádoucím účinkům včetně rejekce štěpu a dalším nežádoucím účinkům, které mohou
být důsledkem buď nedostatečné, nebo nadměrné expozice takrolimu. Pacienti mají být léčeni vždy
jednou formou takrolimu s odpovídajícím denním režimem dávkování. Změny formy nebo režimu
dávkování lze provádět pouze pod přímým dohledem odborníka na transplantologii (viz body 4.2 a
4.8).

V iniciální potransplantační fázi by mělo být rutinně prováděno vyšetřování následujících parametrů:
krevní tlak, EKG, neurologický a zrakový stav, glykemie nalačno, ionty (zvláště draslík), jaterní a
ledvinové funkční testy, hematologické parametry, srážlivost a hladina bílkovin v plazmě. Pokud
dojde ke klinicky relevantním změnám sledovaných parametrů, je třeba imunosupresivní režim
příslušně upravit.

Látky s potenciálem k interakcím
Inhibitory nebo induktory CYP3A4 se smí podávat současně s takrolimem pouze po konzultaci
s odborníkem na transplantologii, a to vzhledem k možným lékovým interakcím vedoucím
k závažným nežádoucím účinkům, včetně rejekce nebo toxicity (viz bod 4.5).

Inhibitory CYP3ASoučasné podávání s inhibitory CYP3A4 může zvýšit hladinu takrolimu v krvi, což může vést
k závažným nežádoucím účinkům, včetně nefrotoxicity, neurotoxicity a prodloužení QT intervalu. Je
doporučeno se vyhnout současnému podávání silných inhibitorů CYP3A4 (jako ritonavir, kobicistat,
ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, telithromycin, klarithromycin nebo josamycin)
spolu s takrolimem. Pokud je současné podávání nevyhnutelné, mají být hladiny takrolimu v krvi často
sledovány, počínaje od prvních několika dnů současného podávání pod dohledem odborníka na
transplantologii, aby se v případě potřeby dávka takrolimu upravila tak, aby se udržela podobná
úroveň expozice takrolimu. Také je třeba pečlivě sledovat funkci ledvin, EKG včetně QT intervalu
a klinický stav pacienta.
Úpravu dávky je třeba provést na základě okolností individuálních pro každého pacienta. V době
zahájení léčby může být nutné okamžité snížení dávky (viz bod 4.5).

Stejně tak může přerušení podávání inhibitorů CYP3A4 ovlivnit rychlost metabolismu takrolimu, což
vede k subterapeutickým hladinám takrolimu v krvi. Proto je nutné pečlivé sledování a dohled
odborníka na transplantologii.

Induktory CYP3ASoučasné podávání s induktory CYP3A4 může snížit hladinu takrolimu v krvi, což může vést
k vyššímu riziku rejekce transplantátu. Je doporučuno se vyhnout se současnému podávání takrolimu
se silnými induktory CYP3A4 (jako rifampicin, fenytoin a karbamazepin). Pokud je současné
podávání nevyhnutelné, mají být hladiny takrolimu v krvi často sledovány, počínaje od prvních
několika dnů současného podávání pod dohledem odborníka na transplantologii, aby se v případě
potřeby dávka takrolimu upravila tak, aby se udržela podobná expozice takrolimu. Také má být
pečlivě sledována funkce štěpu (viz bod 4.5).

Stejně tak může přerušení podávání induktorů CYP3A4 ovlivnit rychlost metabolismu takrolimu, což
vede k supraterapeutickým hladinám takrolimu v krvi. Proto je nutné pečlivé sledování a dohled
odborníka na transplantologii.

P-glykoprotein
Při současném podávání takrolimu s přípravky, které inhibují P-glykoprotein, je třeba postupovat
opatrně, protože může dojít ke zvýšení hladin takrolimu. Je třeba pečlivě sledovat hladiny takrolimu v
plné krvi a klinický stav pacienta. Může být nutná úprava dávky takrolimu (viz bod 4.5).

Rostlinné přípravky
Vzhledem k riziku interakcí vedoucích buď k poklesu krevních hladin takrolimu a snížení klinického
účinku takrolimu, nebo ke zvýšení krevních hladin takrolimu a riziku toxicity takrolimu, je třeba se
vyhnout užívání rostlinných léčivých přípravků obsahujících třezalku tečkovanou (Hypericum
perforatum) nebo jiných rostlinných přípravků současně s přípravkem Prograf (viz bod 4.5).

Jiné interakce
Je nutné se vyhnout současnému podávání cyklosporinu a takrolimu. Pacientům, kterým je podáván
takrolimus poté, co užívali cyklosporin, je nutné věnovat pozornost (viz body 4.2 a 4.5).

Je třeba se vyhnout vysokému příjmu draslíku a diuretikům šetřícím draslík (viz bod 4.5).

Některé kombinace takrolimu s léčivy, o nichž je známo, že mají neurotoxický účinek, mohou
riziko tohoto účinku zvyšovat (viz bod 4.5).

Vakcinace
Imunosupresiva mohou ovlivnit odpověď na vakcinaci, takže vakcinace v době léčby takrolimem
může být méně účinná. Je třeba se vyhnout použití vakcín s živými oslabenými kmeny.

Nefrotoxicita
Takrolimus může vyvolat poruchu funkce ledvin u pacientů po transplantaci. Akutní poškození
ledvin může bez patřičného zásahu přejít do chronického postižení ledvin. Pacienty s poruchou
funkce ledvin j mají být pečlivě sledováni, protože může být nutné snížení dávky takrolimu.
Riziko nefrotoxicity se může zvýšit při současném podávání takrolimu s léky, které souvisejí
s nefrotoxicitou (viz bod 4.5). Je třeba se vyhnout současnému podávání takrolimu s léky, které
mají známé nefrotoxické účinky. Pokud je současné podávání nevyhnutelné, má být pečlivě
sledována minimální hladina takrolimu v krvi a funkce ledvin a při výskytu nefrotoxicity má být
zváženo snížení dávky.

Gastrointestinální poruchy
U pacientů léčených takrolimem byly hlášeny gastrointestinální perforace. Protože
gastrointestinální perforace je z léčebného pohledu závažná událost, která může vést k vážnému
zdravotnímu stavu nebo k ohrožení života, měla by být zvážena adekvátní léčba ihned, jakmile
se objeví podezřelé symptomy nebo příznaky.

Vzhledem k tomu, že hladiny takrolimu v krvi se mohou významně měnit při průjmových stavech, je
třeba v těchto případech koncentraci takrolimu v krvi sledovat zvlášť pečlivě.

Srdeční poruchy
Vzácně byly pozorovány ventrikulární hypertrofie a hypertrofie septa hlášené jako kardiomyopatie.
Většina takových případů byla reverzibilní a vyskytovala se primárně u dětí, u nichž byly koncentrace
takrolimu v rovnovážném stavu v krvi mnohem vyšší než doporučované maximální hladiny. Další
faktory, u nichž bylo zjištěno, že zvyšují riziko výskytu těchto klinických stavů, zahrnovaly již dříve
existující srdeční choroby, léčbu kortikosteroidy, hypertenzi, dysfunkci ledvin nebo jater, infekce,
retenci tekutin a edém. U vysoce rizikových pacientů, hlavně u malých dětí a u pacientů s vysokými
dávkami imunosupresiv, je proto nutné provádět před transplantací i po transplantaci (např. zpočátku
po 3 měsících a později po 9-12 měsících) sledování pomocí takových vyšetření, jako je
echokardiografie nebo EKG. Pokud dojde k rozvoji abnormalit, je třeba uvážit snížení dávky
přípravku Prograf, nebo změnu léčby na jiný imunosupresivní přípravek. Takrolimus může prodloužit
QT interval a může způsobit Torsades de pointes. S opatrností je třeba přistupovat k pacientům
s rizikovými faktory pro prodloužení QT intervalu, včetně pacientů s osobní nebo rodinnou
anamnézou prodloužení QT intervalu, městnavým srdečním selháním, bradyarytmiemi a iontovými
dysbalancemi. S opatrností je také třeba přistupovat k pacientům s diagnostikovaným nebo suspektním
vrozeným syndromem dlouhého QT intervalu nebo získaným prodloužením QT intervalu nebo
k pacientům, kteří užívají konkomitantní medikaci, o níž je známo, že prodlužuje QT interval,
vyvolává iontové dysbalance nebo zvyšuje expozici takrolimu (viz bod 4.5).

Lymfoproliferativní poruchy a malignity
U pacientů léčených přípravkem Prograf se mohou vyvinout lymfoproliferativní poruchy spojené
s virem Epsteina-Barrové (EBV) (viz bod 4.8). Pacientům převedeným na Prograf se nesmí současně
aplikovat antilymfocytární terapie. U velmi malých dětí (<2 roky), které jsou EBV-VCA-negativní,
bylo zjištěno vyšší riziko rozvoje lymfoproliferativních poruch. Proto musí být EBV-VCA sérologie
u této skupiny pacientů zjišťována už před zahájením léčby přípravkem Prograf. Během léčby se
doporučuje pečlivé monitorování pomocí EBV-PCR. EBV-PCR pozitivita může přetrvávat i několik
měsíců a sama o sobě nemusí znamenat lymfoproliferativní onemocnění nebo lymfom.

Tak jako u jiných imunosupresiv by, vzhledem k potenciálnímu riziku vzniku maligních změn kůže,
mělo být vystavení kůže slunečnímu a ultrafialovému světlu omezeno tím, že pacienti nosí ochranné
oblečení a používají ochranný krém s vysokým ochranným faktorem.

Stejně jako u jiných vysoce účinných imunosupresiv není míra rizika vzniku sekundárního novotvaru
známa (viz bod 4.8).

Reverzibilní encefalopatie v zadní cirkulaci (PRES)
U pacientů léčených takrolimem byl hlášen výskyt reverzibilního encefalopatie v zadní cirkulaci
(PRES). Pokud se u pacientů užívajících takrolimus objeví příznaky PRES, jako je bolest hlavy,
změny duševního stavu, epileptické záchvaty a poruchy vidění, je třeba provést radiologické vyšetření
(např. MRI). Pokud je diagnostikován PRES, doporučuje se odpovídající kontrola krevního tlaku a
výskytu záchvatů a okamžité přerušení systémového podávání takrolimu. Pokud se přijmou příslušná
opatření, většina pacientů se zcela uzdraví.

Oční poruchy
U pacientů léčených takrolimem byly hlášeny oční poruchy, které někdy vyústily až ve ztrátu zraku.
V některých případech byl problém vyřešen převodem na jiné imunosupresivum. Pacienty je třeba
poučit, aby hlásili změny zrakové ostrosti, změny barevného vidění, rozmazané vidění nebo poruchy
zorného pole. V takových případech je doporučeno rychlé vyšetření a případné odeslání
k oftalmologovi.

Infekce včetně oportunních infekcí
Pacienti léčení imunosupresivy včetně takrolimu mají zvýšené riziko infekcí včetně oportunních
infekcí (bakteriálních, mykotických, virových i protozoárních), jako CMV infekce, nefropatie spojené
s virem BK a progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) spojené s virem JC. Pacienti jsou
rovněž vystaveni zvýšenému riziku infekcí spojených s virovou hepatitidou (například reaktivaci
hepatitidy B a C a de novo infekci, jakož i hepatitidě E, která může přejít do chronické formy). Tyto
infekce jsou často spojeny s vysokou celkovou imunosupresivní zátěží a mohou vést k závažným nebo
dokonce fatálním stavům včetně rejekce štěpu. Je třeba, aby lékaři vzali tyto skutečnosti v úvahu při
diferenciální diagnostice u imunosuprimovaných pacientů se zhoršující se funkcí jater nebo ledvin
nebo s neurologickými příznaky. Prevence a léčba mají být v souladu s příslušnými klinickými
pokyny.

Trombotická mikroangiopatie (TMA) (včetně hemolyticko-uremického syndromu (HUS) a
trombotické trombocytopenické purpury (TTP))
Diagnóza TMA včetně hemolytico-uremického syndromu (HUS) a trombotické trombocytopenické
purpury (TTP) může někdy vést k renálnímu selhání nebo fatálnímu výsledku a je třeba s ní počítat u
pacientů s hemolytickou anémií, trombocytopenií, únavou, kolísavými neurologickými projevy,
poruchou funkce ledvin a horečkou. Pokud je diagnostikována TMA je nutné okamžitě zahájit léčbu a
ošetřující lékař by měl zvážit přerušení podávání takrolimu.
Současné podávání takrolimu s inhibitory mTOR (mammalian target of rapamycin) (např. sirolimus,
everolimus) může zvýšit riziko vzniku trombotické mikroangiopatie (včetně hemolyticko-uremického
syndromu a trombotické trombocytopenické purpury).

Čistá aplazie červené řady
U pacientů léčených takrolimem byly hlášeny případy čisté aplazie červené řady (PRCA). U všech
těchto pacientů se vyskytovaly rizikové faktory PRCA, jako je infekce parvovirem B19, prodělávané
onemocnění nebo současné podávání léčivých přípravků spojených s PRCA.

Pomocné látky
Jelikož Prograf obsahuje laktosu, pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy,
úplným nedostatkem laktázy a malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Inkoust potisku používaný na tobolkách přípravku Prograf 0,5 mg a 1 mg obsahuje sójový lecithin.
U pacientů hypersenzitivních na arašídy nebo sóju mají být riziko a závažnost hypersenzitivity
zváženy s ohledem na prospěch z užívání přípravku Prograf. Tento léčivý přípravek obsahuje méně
než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tobolce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.