Prograf Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Bylo prokázáno, že u člověka může docházet k absorpci takrolimu v celém zažívacím traktu.
Po perorálním podání přípravku Prograf tobolky je maximální koncentrace (Cmax) takrolimu v krvi
dosaženo přibližně za 1-3 hodiny. U některých pacientů se zdá, že je takrolimus vstřebáván
kontinuálně po delší období, což má za následek poměrně plochý profil absorpce. Průměrná
biologická dostupnost po perorálním podání takrolimu je v rozmezí 20 % - 25 %.
U většiny pacientů po transplantaci jater bylo po perorálním podání (0,30 mg/kg/den) dosaženo
steady-state koncentrace takrolimu během 3 dnů.
U zdravých osob se prokázalo, že Prograf 0,5 mg, Prograf 1 mg a Prograf 5 mg tvrdé tobolky jsou
bioekvivalentní, pokud jsou podávány v ekvivalentních dávkách.
Rychlost absorpce a množství absorbovaného takrolimu je největší nalačno. Přítomnost potravy
snižuje jak rychlost absorpce, tak množství absorbovaného takrolimu. Tento vliv je zvláště významný
u potravy s vysokým obsahem tuku, méně zřetelný je u potravy s vysokým obsahem sacharidů.
U stabilizovaných pacientů po transplantaci jater byla biologická dostupnost takrolimu po perorální
aplikaci snížena, když byl podán po jídle se středním obsahem tuku (34 % energetické hodnoty).
Evidentní bylo snížení AUC (27%) a Cmax (50%) a zvýšení tmax (173%) v plné krvi.
Ve studii se stabilizovanými pacienty po transplantaci ledvin, kterým byl podán Prograf okamžitě po
standardní kontinentální snídani, byl účinek na biologickou dostupnost po perorálním podání méně
zřetelný. Pokles v AUC (2 – 12 %) a Cmax (15 – 38 %) a vzestup tmax (38 – 80 %) v plné krvi byly
zřejmé.
Žluč neovlivňuje absorpci přípravku Prograf.
Existuje těsná korelace mezi AUC a minimálními hladinami v rovnovážném stavu v plné krvi.
Monitorování minimálních hladin v rovnovážném stavu v plné krvi je proto vhodným způsobem pro
odhad systémové expozice.

Distribuce
Distribuce takrolimu po intravenózním podání má u člověka bifázický průběh. V systémovém oběhu
se takrolimus silně váže na erytrocyty, což má za následek distribuční poměr koncentrací plné krve a
plazmou 20:1. V plazmě se takrolimus silně váže (98,8 %) na plazmatické bílkoviny, hlavně na sérový
albumin a α-1-kyselý glykoprotein.
Takrolimus je v těle do velké míry distribuován. Distribuční objem v rovnovážném stavu odvozený
od plazmatické koncentrace je přibližně 1300 l (u zdravých subjektů). Odpovídajícím údajem v plné
krvi je průměrně 47,6 l.
Takrolimus je látka s nízkou clearance. U zdravých subjektů byla celková tělesná clearance (TBC)
stanovená z plné krve v průměru 2,25 l/hod. U dospělých pacientů po transplantaci jater, ledvin a
srdce byla naměřena clearance 4,1 l/hod., 6,7 l/hod.a 3,9 l/hod. podle uvedeného pořadí. U dětí po
transplantaci jater je celková tělesná clearance dvakrát vyšší než u dospělých pacientů po transplantaci
jater. Předpokládá se, že takové faktory jako nízký hematokrit a nízká hladina bílkovin, které mají za
následek zvýšení podílu nevázané frakce takrolimu, nebo zvýšení metabolismu indukované
kortikosteroidy mohou být odpovědné za vyšší clearance pozorované u příjemců transplantátů.
Poločas takrolimu je dlouhý a variabilní. U zdravých jedinců je průměrný poločas stanovený v plné
krvi přibližně 43 hodin. U dospělých pacientů po transplantaci jater je to průměrně 11,7 hodin, u dětí
po transplantaci jater v průměru 12,4 hodin, v porovnání s 15,6 hodinami u dospělých pacientů po
transplantaci ledvin. Zvýšené hodnoty clearance přispívají ke kratšímu poločasu pozorovanému
u pacientů po transplantacích.

Biotransformace
Takrolimus je z velké části metabolizován v játrech, primárně cytochromem P450-3A4 (CYP3A4) a
cytochromem P450-3A5 (CYP3A5). Takrolimus je také ze značné části metabolizován ve střevní
stěně. Bylo identifikováno několik metabolitů. Pouze u jednoho z nich byla in vitro prokázána
imunosupresivní aktivita podobná takrolimu. Ostatní metabolity vykazovaly pouze malou nebo
žádnou imunosupresivní aktivitu. V systémovém oběhu byl nalezen pouze jeden z neaktivních
metabolitů v nízkých koncentracích. Metabolity tedy nepřispívají k farmakologické aktivitě takrolimu.

Eliminace
Po intravenózním i perorálním podání takrolimu značeného 14C se většina radioaktivity eliminovala
stolicí. Přibližně 2 % se vyloučila močí. Méně než 1 % nezměněného takrolimu bylo detekováno
v moči a stolici, což ukazuje, že takrolimus je takřka úplně metabolizován před eliminací a že žluč má
zásadní roli v procesu eliminace.