Prograf Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory kalcineurinu, ATC kód: L04AD
Mechanismus účinku a farmakodynamické působení
Předpokládá se, že účinek takrolimu na molekulární úrovni je zprostředkován vazbou na cytosolový
protein (FKBP12), který je zodpovědný za nitrobuněčnou akumulaci sloučeniny. Komplex FKBP12 -
takrolimus se specificky a kompetitivně váže na kalcineurin, čímž ho inhibuje. Tím dochází ke
kalcium dependentní inhibici signálních drah T buněk, čímž se zamezí transkripci určité skupiny genů
pro lymfokiny.
Takrolimus je silné imunosupresivum, jehož účinek byl ověřen v pokusech in vitro a in vivo.
Takrolimus zejména inhibuje tvorbu cytotoxických lymfocytů, které jsou hlavně zodpovědné za
odhojení štěpů. Potlačuje aktivaci T-buněk a proliferaci B-buněk, která je závislá na T pomocných
buňkách, a také tvorbu lymfokinů (jako např. interleukinu 2, interleukinu3 a γ-interferonu) a expresi
receptorů interleukinu 2.

Výsledky uveřejněných údajů jiných primárních transplantací orgánů
Prograf se stal uznávaným způsobem léčby jako primární imunosupresivní léčivý přípravek po
transplantaci plic, pankreatu a střeva. V uveřejněných prospektivních studiích byl účinek takrolimu
jako primárního imunosupresiva sledován u přibližně 175 pacientů po transplantaci plic, 475 pacientů
po transplantaci pankreatu a 630 pacientů po transplantaci střeva. Celkově lze říci, že bezpečnostní
profil takrolimu v těchto uveřejněných studiích byl podobný jako v rozsáhlých studiích, kde byl
takrolimus použit jako primární léčba u transplantací jater, ledvin a srdce. Výsledky účinnosti
v největších studiích každé indikace jsou shrnuty níže.

Transplantace plic
Předběžná analýza nedávné multicentrické studie se zabývala 110 pacienty, kteří podle náhodného
výběru 1:1 dostávali buď takrolimus, nebo cyklosporin. Léčba takrolimem byla zahájena kontinuální
intravenózní infuzí v dávce 0,01 až 0,03 mg/kg/den a perorální takrolimus byl podáván v dávkách
0,05 až 0,3 mg/kg/den. V prvním roce po transplantaci byl hlášen nižší výskyt akutních rejekcí
u pacientů léčených takrolimem oproti těm, kteří byli léčeni cyklosporinem (11,5 % proti 22,6 %),
nižší výskyt chronických rejekcí a syndromu obliterující bronchiolitidy (2,86 % proti 8,57 %). Podíl
jednoletého přežití pacientů byl 80,8 % u takrolimu a 83 % u cyklosporinové skupiny (Treede et al.,
3rd ICI San Diego, US, 2004; Abstract 22).
Další randomizovaná studie zahrnovala 66 pacientů léčených takrolimem oproti 67 pacientům
léčeným cyklosporinem. Léčba takrolimem byla zahájena kontinuální intravenózní infuzí v dávce
0,025 mg/kg/den a perorální takrolimus byl podáván v dávce 0,15 mg/kg/den s následným
přizpůsobením dávky cílovým hladinám v rovnovážném stavu v krvi v rozmezí 10 až 20 ng/ml.
Jeden rok přežilo 83 % pacientů léčených takrolimem a 71 % těch, kteří byli léčeni cyklosporinem,
dvouleté přežití bylo podle uvedeného pořadí 76 % a 66 %. Akutní rejekční příhody na
100 pacientů/dnů byly početně méně časté u skupiny s takrolimem (0,85 příhod), než u skupiny
užívající cyklosporin (1,09 příhod). Obliterující bronchiolitida vznikla u 21,7 % pacientů léčených
takrolimem a u 38,0 % pacientů cyklosporinové skupiny (p=0,025). Přechod na takrolimus byl
potřebný u významně větší skupiny pacientů léčených cyklosporinem (n=13), než přechod
takrolimem léčených pacientů na cyklosporin (n=2) (p=0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg
1995; 60:580).
V další dvoucentrické studii bylo náhodně vybráno 26 pacientů do takrolimové skupiny a 24 do
cyklosporinové skupiny. Podávání takrolimu bylo zahájeno kontinuální intravenózní infuzí v dávce
0,05 mg/kg/den a perorální takrolimus byl podáván v dávkách 0,1 až 0,3 mg/kg/den s následným
přizpůsobováním dávky cílovým minimálním hladinám v rovnovážném stavu v krvi v rozmezí 12 až
15 ng/ml. Jeden rok přežilo 73,1 % pacientů léčených takrolimem a 79,2 % pacientů léčených
cyklosporinem. Absence akutní rejekce po transplantaci plic byla vyšší ve skupině léčené takrolimem
po 6 měsících (57,7 % proti 45,8 %) i po jednom roce (50 % proti 33,3 %) (Treede et al., J Heart Lung
Transplant 2001;20:511).
Tyto tři studie vykazovaly podobné přežívání. Výskyt akutní rejekce byl ve všech třech studiích
početně nižší u takrolimu a jedna ze studií zjistila významně nižší výskyt syndromu obliterující
bronchiolitidy při léčbě takrolimem.

Transplantace pankreatu
Multicentrická studie zahrnovala 205 pacientů, kteří podstoupili současnou transplantaci pankreatu a
ledvin, z nichž bylo metodou náhodného výběru 103 určeno k užívání takrolimu a 102 užívalo
cyklosporin. Počáteční perorální dávka takrolimu podle protokolu byla 0,2 mg/kg/den a později byla
přizpůsobována tak, aby bylo dosaženo cílových minimálních hladin v rovnovážném stavu v krvi 8 až
15 ng/ml pátého dne a 5 až 10 ng/ml po šestém měsíci. Přežívání transplantovaného pankreatu jeden
rok po operaci bylo významně vyšší u takrolimu 91,3%, než u cyklosporinu 74,5% (p<0,0005),
zatímco přežití ledvinového štěpu bylo v obou skupinách podobné. Celkem 34 pacientů bylo
převedeno z léčby cyklosporinem na takrolimus, ale pouze 6 pacientů léčených takrolimem
vyžadovalo převedení na alternativní terapii (Bechstein et al., Transplantation 2004;77:1221).

Transplantace střeva
Uveřejněná klinická studie z jednoho centra o použití takrolimu k primární léčbě po transplantaci
střeva ukázala, že vypočítaná četnost přežití 155 pacientů (65 po transplantaci pouze střeva, 75 jater a
střeva, 25 po multiviscerální transplantaci), kteří dostávali takrolimus a prednizon byla 75 % po
jednom roce, 54 % po 5 letech a 42 % po 10 letech. V prvních letech byla počáteční perorální dávka
takrolimu 0,3 mg/kg/den. Současně se vzrůstající zkušeností se v průběhu 11 let trvale zlepšovaly i
výsledky. Zřejmě k tomu přispěla v této indikaci během let řada inovací, jako například technika pro
časnou detekci infekce virem Epsteina-Barrové (EBV) a CMV, augmentace kostní dřeně, současné
užívání daklizumabu, antagonisty interleukinu 2, nižší počáteční dávky takrolimu s cílovými
minimálními hladinami v rovnovážném stavu 10 až 15 ng/ml, a nejnověji také ozařování
alotransplantátu (Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001;234:404).