Prograf Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory kalcineurinu, ATC kód: L04AD
Mechanismus účinku a farmakodynamické působení
Předpokládá se, že účinek takrolimu na molekulární úrovni je zprostředkován vazbou na cytosolový
protein (FKBP12), který je zodpovědný za nitrobuněčnou akumulaci sloučeniny. Komplex FKBP12 -
takrolimus se specificky a kompetitivně váže na kalcineurin, čímž ho inhibuje. Tím dochází ke
kalcium dependentní inhibici signálních drah T buněk, čímž se zamezí transkripci určité skupiny genů
pro lymfokiny.
Takrolimus je silné imunosupresivum, jehož účinek byl ověřen v pokusech in vitro a in vivo.
Takrolimus zejména inhibuje tvorbu cytotoxických lymfocytů, které jsou hlavně zodpovědné za
odhojení štěpů. Potlačuje aktivaci T-buněk a proliferaci B-buněk, která je závislá na T pomocných
buňkách a také tvorbu lymfokinů (jako např. interleukinu 2, interlaukinu 3 a γ-interferonu) a expresi
receptorů interleukinu 2.

Výsledky uveřejněných údajů jiných primárních transplantací orgánů
Prograf se stal uznávaným způsobem léčby jako primární imunosupresivum po transplantaci plic,
pankreatu a střeva. V uveřejněných prospektivních studiích byl účinek takrolimu jako primárního
imunosupresiva sledován u přibližně 175 pacientů po transplantaci plic, 475 pacientů po transplantaci
pankreatu a 630 pacientů po transplantaci střeva. Celkově lze říct, že bezpečnostní profil takrolimu
v těchto uveřejněných studiích byl podobný jako v rozsáhlých studiích, kde byl takrolimus použit jako
primární léčba u transplantací jater, ledvin a srdce. Výsledky účinnosti v největších studiích každé
indikace jsou shrnuty níže.

Transplantace plic
Předběžná analýza nedávné multicentrické studie se zabývala 110 pacienty, kteří podle náhodného
výběru 1:1 dostávali buď takrolimus, nebo cyklosporin. Léčba takrolimem byla zahájena kontinuální
intravenózní infuzí v dávce 0,01 až 0,03 mg/kg/den a perorální takrolimus byl podáván v dávkách
0,05 až 0,3 mg/kg/den. V prvním roce po transplantaci byl hlášen nižší výskyt akutních rejekcí
u pacientů léčených takrolimem oproti těm, kteří byli léčeni cyklosporinem (11,5 % proti 22,6 %),
nižší výskyt chronických rejekcí a syndromu obliterující bronchiolitidy (2,86 % proti 8,57 %). Podíl
jednoletého přežití pacientů byl 80,8 % u takrolimu a 83 % u cyklosporinové skupiny (Treede et al.,
3rd ICI San Diego, US, 2004, Abstract 22).
Další randomizovaná studie zahrnovala 66 pacientů léčených takrolimem oproti 67 pacientům léčeným
cyklosporinem. Léčba takrolimem byla zahájena kontinuální intravenózní infuzí v dávce
0,025 mg/kg/den a perorální takrolimus byl podáván v dávce 0,15 mg/kg/den s následným
přizpůsobením dávky cílovým hladinám v rovnovážném stavu v krvi v rozmezí 10 až 20 ng/ml. Jeden
rok přežilo 83 % pacientů léčených takrolimem a 71 % těch, kteří byli léčeni cyklosporinem, dvouleté
přežití bylo podle uvedeného pořadí 76 % a 66 %. Akutní rejekční příhody na 100 pacientů/dnů byly
početně méně časté u skupiny s takrolimem (0,85 příhod), než u skupiny užívající cyklosporin
(1,09 příhod). Obliterující bronchiolitida vznikla u 21,7 % pacientů léčených takrolimem a u 38,0 %
pacientů cyklosporinové skupiny (p=0,025). Přechod na takrolimus byl potřebný u významně větší
skupiny pacientů léčených cyklosporinem (n=13), než přechod takrolimem léčených pacientů na
cyklosporin (n=2) (p=0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995: 60:580).
V další dvoucentrické studii bylo náhodně vybráno 26 pacientů do takrolimové skupiny a 24 do
cyklosporinové skupiny. Podávání takrolimu bylo zahájeno kontinuální intravenózní infuzí v dávce
0,05 mg/kg/den a perorální takrolimus byl podáván v dávkách 0,1 až 0,3 mg/kg/den s následným
přizpůsobováním dávky cílovým minimálním hladinám v rovnovážném stavu v krvi v rozmezí 12 až
15 ng/ml. Jeden rok přežilo 73,1 % pacientů léčených takrolimem a 79,2 % pacientů léčených
cyklosporinem. Absence akutní rejekce po transplantaci plic byla vyšší ve skupině léčené takrolimem
po 6 měsících (57,7 % proti 45,8 %) i po jednom roce (50 % proti 33,3 %) (Treede et al., J Heart Lung
Transplant 2001:20:511).
Tyto tři studie vykazovaly podobné přežívání. Výskyt akutní rejekce byl ve všech třech studiích
početně nižší u takrolimu a jedna ze studií zjistila významně nižší výskyt syndromu obliterující
bronchiolitidy při léčbě takrolimem.

Transplantace pankreatu
Multicentrická studie zahrnovala 205 pacientů, kteří podstoupili současnou transplantaci pankreatu a
ledvin, z nichž bylo metodou náhodného výběru 103 určeno k užívání takrolimu a 102 užívalo
cyklosporin. Počáteční perorální dávka takrolimu podle protokolu byla 0,2 mg/kg/den a později byla
přizpůsobována tak, aby bylo dosaženo cílových minimálních hladin v rovnovážném stavu v krvi 8 až
15 ng/ml pátého dne a 5 až 10 ng/ml po šestém měsíci. Přežívání transplantovaného pankreatu jeden
rok po operaci bylo významně vyšší u takrolimu 91,3% než u cyklosporinu 74,5% (p<0,0005),
zatímco přežívání transplantovaných ledvin bylo v obou skupinách podobné. Celkem 34 pacientů bylo
převedeno z léčby cyklosporinem na takrolimus, ale pouze 6 pacientů léčených takrolimem
vyžadovalo převedení na alternativní terapii (Bechstein et al., Transplantation 2004;77:1221).

Transplantace střeva
Uveřejněná klinická studie z jednoho centra o použití takrolimu k primární léčbě po transplantaci
střeva ukázala, že vypočítaná četnost přežití 155 pacientů (65 po transplantaci pouze střeva, 75 jater a
střeva, 25 po multiviscerální transplantaci) kteří dostávali takrolimus a prednizon byla 75% po jednom
roce, 54% po 5 letech a 42% po 10 letech. V prvních letech byla počáteční perorální dávka takrolimu
0,3 mg/kg/den. Současně se vzrůstající zkušeností se v průběhu 11 let trvale zlepšovaly i výsledky.
Zřejmě k tomu přispěla v této indikaci během let řada inovací, jako například technika pro časnou
detekci infekce virem Epsteina-Barrové (EBV) a CMV, rozmnožení kostní dřeně, současné užívání
daklizumabu, antagonisty interleukinu 2, nižší počáteční dávky takrolimu s cílovými minimálními
hladinami v rovnovážném stavu 10 až 15 ng/ml, a nejnověji také ozáření alotransplantátu (Abu-
Elmagd et al., Ann Surg 2001;234:404).