Posaconazole zentiva Bezpečnost (v těhotenství)

Jak bylo pozorováno u jiných azolových antimykotik, účinky spojené s inhibicí syntézy steroidních
hormonů se objevují ve studiích toxicity opakovaných dávek posakonazolu. Ve studiích toxicity na
potkanech a psech byly pozorovány tlumivé účinky na nadledviny při expozici stejné nebo větší, než jsou
terapeutické dávky dosahované u člověka.

Neuronální fosfolipidóza se objevila u psů, kterým byl podáván posakonazol po dobu ≥ 3 měsíce
při nižší systémové expozici, než byla expozice dosahovaná u člověka při podávání terapeutické dávky.
Tento nález nebyl pozorován u opic při podávání po dobu jednoho roku. Ve dvanácti-měsíční studii
neurotoxicity na psech a opicích nebyly pozorovány žádné účinky na funkce centrálního nebo periferního
nervového systému při expozicích vyšších, než jsou dosahované terapeuticky.

Ve 2leté studii na potkanech byla pozorována plicní fosfolipidóza vedoucí k dilataci a obstrukci alveolů.
Tyto nálezy neznamenají nutně potenciál k funkčním změnám u člověka.


Ve farmakologické studii bezpečnosti s opakovaným podáváním u opic nebyly pozorovány žádné účinky
na elektrokardiogramy, včetně QT a QTc intervalů, při maximální plazmatické koncentraci 8,5násobně
vyšší, než jsou koncentrace dosahované při terapeutických dávkách u člověka. Echokardiografie
neukázala žádné známky kardiální dekompenzace ve farmakologické studii bezpečnosti s opakovaným
podáváním u potkanů při systémové expozici 2,1násobně vyšší, než při expozici dosahované terapeuticky.
U potkanů a opic byl pozorován vzestup systolického a arteriálního krevního tlaku (až o 29 mmHg) při
systémové expozici 2,1násobně vyšší (potkani) a 8,5násobně vyšší (opice), než je expozice při
terapeutických dávkách u člověka.

Studie ovlivnění reprodukčních schopností, peri- a postnatálního vývoje byly provedeny na potkanech. Při
expozicích nižších, než jakých je dosahováno při terapeutických dávkách u člověka, vedl posakonazol ke
změnám ve vývoji skeletu a k malformacím, dystokii, prodloužené době gestace, snížené průměrné
velikosti vrhu a změnám postnatální životaschopnosti. U králíků byl posakonazol embryotoxický při
expozici vyšší, než jaká je dosahována při terapeutických dávkách. Jak bylo pozorováno u ostatních
azolových antimykotik, tyto účinky na reprodukci jsou považovány za s léčbou související účinky na
steroidogenezi.

Posakonazol nebyl genotoxický ani v in vitro, ani v in vivo studiích. Studie karcinogenicity neodhalily
žádné zvláštní riziko pro člověka.

V neklinické studii s intravenózním podáním posakonazolu velmi mladým psům (dávky podávány od
věku 2 až 8 týdnů) byl u ošetřovaných zvířat v porovnání s kontrolními zvířaty pozorován vzestup
incidence zvětšení mozkových komor. V následujícím 5měsíčním období bez léčby nebyl pozorován
žádný rozdíl v incidenci zvětšení mozkových komor mezi kontrolními a ošetřovanými zvířaty. U psů
s tímto nálezem nebyly žádné neurologické, behaviorální ani vývojové abnormality, přičemž podobné
zjištění ohledně mozku nebylo při podávání perorálního posakonazolu mladým psům (4 dny až
měsíců věku) nebo při intravenózním podávání posakonazolu mladým psům (10 až 23 týdnů věku)
pozorováno. Klinický význam tohoto zjištění není znám.