Plexxo Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Lamotrigin se rychle a beze zbytku vstřebává ze střeva a nepodléhá významné metabolizaci při prvním
průchodu játry. Maximálních plazmatických koncentrací dosahuje lamotrigin asi 2,5 hodiny po perorálním
podání. Po požití potravy se doba nutná k dosažení maximálních koncentrací poněkud prodlouží, avšak
rozsah vstřebávání není ovlivněn. Existuje značné interindividuální kolísání v hodnotách maximálních
koncentrací v ustáleném stavu, na druhé straně se však individuální koncentrace mění zřídka.

Distribuce
Na plazmatické bílkoviny se váže přibližně 55 % lamotriginu. Je velmi nepravděpodobné, že by uvolnění
z vazby na plazmatické bílkoviny mohlo navodit toxické projevy.

Distribuční objem představuje 0,92 až 1,22 l/kg.

Biotransformace
UDP-glukuronyltransferázy byly identifikovány jako enzymy odpovědné za metabolismus lamotriginu.

Lamotrigin navozuje svůj vlastní metabolismus v mírném rozsahu závislém na dávce. Neexistuje však
důkaz o tom, že by lamotrigin ovlivňoval farmakokinetiku ostatních antiepileptik, a údaje svědčí o tom, že
pravděpodobně nedochází k interakci mezi lamotriginem a přípravky metabolizovanými enzymy
cytochromu P450.

Eliminace
Zdánlivá plazmatická clearance je u zdravých dospělých přibližně 30 ml/min. Clearance lamotriginu je
hlavně metabolická s následným vylučováním glukuronidovaných metabolitů do moče. Méně než 10 %
lamotriginu se vylučuje močí beze změny. Pouze asi 2 % metabolitů lamotriginu se vylučuje stolicí.
Clearance a poločas rozpadu nezávisejí na dávce. Zdánlivý plazmatický poločas eliminace u zdravých
jedinců je přibližně 33 hodin (v rozsahu 14 až 103 hodin). Ve studii jedinců s Gilbertovým syndromem se
průměrná clearance snížila v porovnání s normálními koncentracemi o 32 %, avšak hodnoty byly v
rozmezí pozorovaném u celkové populace.

Poločas eliminace lamotriginu je do značné míry ovlivňován průvodní medikací. Průměrný poločas se při
souběžném podávání lamotriginu a léčiv indukujících glukuronidaci, jakými jsou karbamazepin a
fenytoin, snižuje přibližně na 14 hodin a při podávání lamotriginu pouze s valproátem se zvyšuje v
průměru na 70 hodin (viz bod 4.2).

Linearita
Farmakokinetika lamotriginu je lineární až do 450 mg, což byla nejvyšší testovaná dávka.

Zvláštní skupiny pacientů

Pediatrická populace
Clearance lamotriginu přepočtena na tělesnou hmotnost je vyšší u dětí než u dospělých. Nejvyšší hodnoty
clearance je dosaženo u dětí mladších než 5 let.
Poločas eliminace lamotriginu je obecně kratší u dětí než u dospělých, s průměrnou hodnotou přibližně hodin, pokud se lamotrigin podává spolu s induktopry jaterních enzymů, jakými jsou karbamazepin a
fenytoin. Při současném podávání pouze valproátu se u dětí poločas eliminace zvyšuje na 45 až 50 hodin
(viz bod 4.2).

Kojenci ve věku 2 až 26 měsíců
U 143 pediatrických pacientů ve věku 2 až 26 měsíců, vážících 3 až 16 kg a užívajících podobné perorální
dávky přepočtené na kg tělesné hmotnosti jako děti starší 2 let, byla clearance snížená ve srovnání se
staršími dětmi se stejnou tělesnou hmotností. Průměrný poločas vyloučení byl odhadován na 23 hodiny u
kojenců mladších než 26 měsíců léčených induktory jaterních enzymů, 136 hodin při souběžném užití s
valproátem a 38 hodin u jedinců léčených bez induktorů/inhibitorů enzymů. Variabilita perorální
clearance byla vysoká u skupiny pediatrických pacientů ve věku 2 až 26 měsíců (47 %). Předpokládané
sérové koncentrace u dětí od 2 do 26 měsíců byly obecně ve stejném rozsahu, jako u starších dětí, ačkoliv
je pravděpodobné, že vyšší hladiny Cmax budou pozorovány u některých dětí s tělesnou hmotností nižší než
10 kg.

Starší pacienti
Výsledky farmakokinetických analýz mladších a starších pacientů s epilepsií, zaznamenaných ve stejných
studiích ukazují, že clearance lamotriginu se klinicky významně nezměnila. Po jednotlivých dávkách
klesla předpokládaná clearance o 12 % z 35 ml/min ve věkové skupině 20 let a na 31 ml/min ve věkové
skupině 70 let. Pokles po 48týdenní léčbě byl 10 %, z 41 ml/min na 37 ml/min ve skupině mladších i
starších pacientů. Navíc byla zkoumána farmakokinetika lamotriginu u 12 zdravých starších dobrovolníků
po užití 150mg jednorázové dávky lamotriginu. Průměrná clearance starších pacientů (0,39 ml/min/kg) se
pohybuje v rozsahu průměrných hodnot clearance (od 0,31 do 0,65 ml/min/kg) získaných z proběhlých
devíti klinických studií na mladších pacientech po podání jednorázové dávky pohybující se od 30 do mg.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Dvaceti dobrovolníkům s chronickou renální insuficiencí a dalším šesti hemodialyzovaným pacientům
byla podávána jednotlivá dávka 100 mg lamotriginu. Průměrná clearance byla 0,42 ml/min/kg (u pacientů
s chronickou renální insuficiencí), 0,33 ml/min/kg (v období mezi hemodialýzami) a 1,57 ml/min/kg (v
průběhu hemodialýz) ve srovnání se zdravými dobrovolníky, kde byla tato hodnota 0,58 ml/min/kg.
Průměrný poločas eliminace byl 42,9 hodin (u pacientů s chronickou renální insuficiencí), 57,4 hodin (v
období mezi hemodialýzami) a 13 hodin (v průběhu hemodialýz) ve srovnání se zdravými dobrovolníky,
kde byla tato hodnota 26,2 hodin. Z celkového množství lamotriginu v těle bylo v průměru 20 % (rozmezí
= 5,6 až 35,1) eliminováno hemodialýzou v průběhu čtyř hodin. Úvodní dávka pro tyto pacienty se má
řídit původní medikací. U pacientů s významnou poruchou funkce ledvin může být účinné snížení
udržovací dávky (viz body 4.2 a 4.4).

Pacienti s poruchou funkce jater
Byly provedeny farmakokinetické studie s jednorázovou dávkou na 24 pacientech s různým stupněm
jaterního poškození a na 12 zdravých dobrovolnících sloužících jako kontrolní skupina. Střední hodnota
clearance lamotriginu byla 0,31; 0,24 a 0,10 ml/min/kg ve skupinách s poruchou funkce jater stupně A, B
nebo C (podle Childovy–Pughovy klasifikace) ve srovnání s 0,34 ml/min/kg ve skupině zdravých
dobrovolníků. Úvodní vzestupné a udržovací dávky mají být obecně snížené u pacientů se středně těžkou
nebo těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.2).