PLEXXO - souhrn údajů a příbalový leták

sp.zn. sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Plexxo 50 mg tablety
Plexxo 100 mg tablety


2. SLOŽENÍ KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ

Jedna tableta přípravku Plexxo 50 mg obsahuje lamotriginum 50 mg.
Pomocná látka se známým účinkem: jedna tableta obsahuje 92,6 mg laktosy.
Jedna tableta přípravku Plexxo 100 mg obsahuje lamotriginum 100 mg.
Pomocná látka se známým účinkem: jedna tableta obsahuje 185,3 mg laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

Plexxo 50 mg:
Světle žluté, kulaté, ploché tablety (průměr 7,54 až 8,34mm) s dělicí rýhou na jedné straně. Tablety lze
rozdělit na stejné dávky.

Plexxo 100 mg:
Světle žluté tablety (tloušťka 3,15 až 3,65mm) čtvercového tvaru s jednou vypouklou stranou a s druhou
stranou plochou s rýhami dělícími tabletu na čtvrtiny. Tablety lze rozdělit na stejné dávky

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutická indikace

Epilepsie

Dospělí a dospívající od 13 let
- Přídatná léčba nebo monoterapie epilepsie s parciálními a generalizovanými záchvaty, včetně
tonicko-klonických záchvatů.
- Záchvaty spojené s Lennox-Gastautovým syndromem. Plexxo se podává jako přídatná léčba, ale u
Lennox-Gastautova syndromu může být úvodním antiepileptickým lékem (AED).

Děti a dospívající od 2 do 12 let
- Přídatná léčba epilepsie s parciálními a generalizovanými záchvaty, včetně tonicko-klonických
záchvatů a záchvatů spjatých s Lennox-Gastautovým syndromem.
- Monoterapie záchvatů typických absencí.

Bipolární porucha

Dospělí od 18 let
- Prevence depresivních epizod u pacientů s bipolární poruchou typu I, kteří mají převážně depresivní
epizody (viz bod 5.1).

Přípravek Plexxo není indikován k akutní léčbě epizod mánie nebo deprese.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Tablety Plexxo lze dělit a je zapotřebí je polykat s malým množstvím vody.

Je-li to možné, doporučuje se užívat tablety vždy ve stejnou denní dobu, před nebo po jídle.

V případě, že se vypočítaná dávka lamotriginu (např. k léčbě dětí s epilepsií nebo u pacientů s hepatální
dysfunkcí) nerovná celým nebo rozděleným tabletám, má se podávat dávka rovná nejbližšímu nižšímu
počtu celých nebo rozdělených tablet.

Znovuzahájení léčby
Při znovuzahájení léčby u pacientů, kteří z jakéhokoliv důvodu přestali užívat Plexxo, má předepisující
lékař posoudit potřebu zvyšování dávky až po dávku udržovací, protože riziko závažné vyrážky je spojeno
s vysokými úvodními dávkami a s překročením doporučeného postupného zvyšování dávek lamotriginu
(viz bod 4.4). Čím delší je časový interval od poslední dávky, tím opatrněji má probíhat zvyšování dávek
k dávce udržovací. Pokud je interval od ukončení podávání lamotriginu delší než pět poločasů (viz bod
5.2), má být dávka přípravku Plexxo zvyšována na udržovací dávku podle příslušného schématu.

Jestliže očekávaný přínos jasně nepřeváží možné riziko, doporučuje se, aby přípravek Plexxo nebyl znovu
podáván pacientům, kterým byla léčba ukončena z důvodu vyrážky spojené s léčbou lamotriginem.

Epilepsie
Doporučená stupňující se dávka a udržovací dávky pro dospělé a dospívající ve věku 13 let a starší
(tabulka 1) a pro děti a dospívající od 2 do 12 let (tabulka 2) jsou uvedené níže. V důsledku rizika vzniku
vyrážky nemá být překročena úvodní dávka ani její následné zvyšování (viz bod 4.4).

Pokud jsou vysazeny souběžné AED, nebo jsou jiné AED/léčivé přípravky dodány do léčebného režimu
obsahujícího lamotrigin, je třeba zvážit možný účinek na farmakokinetiku lamotriginu (viz bod 4.5).

Tabulka 1: dospělí a dospívající od 13 let – doporučený léčebný režim u epilepsie

Léčebný režim 1. a 2. týden 3. a 4. týden Obvyklá udržovací dávka

Monoterapie:

25 mg/den
(jednou denně)

50 mg/den
(jednou denně)

100 – 200 mg/den
(jednou denně nebo rozděleně ve dvou
dílčích dávkách)

K dosažení udržovací dávky lze denní
dávku postupně zvyšovat každý týden
až každé dva týdny nejvýše
o 50 až 100 mg, dokud není dosaženo
optimální odpovědi.

Někteří pacienti vyžadují k dosažení
požadované odpovědi denní dávku
500 mg
Přídatná terapie S valproátem (inhibitor lamotriginové glukuronidace – viz bod 4.5)
Tento dávkovací režim
má být použit s
valproátem bez ohledu na
další současně podávanou
léčbu

12,5 mg/den
(podává se 25 mg
obden)

25 mg/den
(jednou denně)

100 – 200 mg/den
(jednou denně nebo rozděleně ve dvou
dílčích dávkách)

K dosažení udržovací dávky lze denní
dávku postupně zvyšovat každý týden
až každé dva týdny nejvýše o 25 až mg, dokud není dosaženo optimální
odpovědi.

Přídatná terapie BEZ valproátu a S induktory lamotriginové glukuronidace (viz bod 4.5)
Tento dávkovací režim
má být použit bez
valproátu, ale s:
fenytoinem
karbamazepinem
fenobarbitalem
primidonem
rifampicinem
lopinavirem/ritonavirem

50 mg/den
(jednou denně)

100 mg/den
(rozděleně ve
dvou dílčích
dávkách)

200 – 400 mg/den
(rozděleně ve dvou dílčích dávkách)

K dosažení udržovací dávky lze denní
dávku postupně zvyšovat každý týden
až každé dva týdny nejvýše o 100 mg,
dokud není dosaženo optimální
odpovědi.


Někteří pacienti vyžadují k dosažení
požadované odpovědi denní dávku
700 mg
Přídatná terapie BEZ valproátu a BEZ induktorů lamotriginové glukuronidace (viz bod 4.5)
Tento dávkovací režim
má být použit s jinými
přípravky, které výrazně
neinhibují, nebo
neindukují
lamotriginovou
glukuronidaci

25 mg/den
(jednou denně)

50 mg/den
(jednou denně)

100 – 200 mg/den
(jednou denně nebo rozděleně ve dvou
dílčích dávkách)

K dosažení udržovací dávky lze denní
dávku postupně zvyšovat každý týden
až každé dva týdny nejvýše o 50 až
100 mg, dokud není dosaženo
optimální odpovědi.
U pacientů užívajících léčivé přípravky, u kterých farmakokinetická interakce s lamotriginem v
současnosti není známá (viz bod 4.5), se má použít léčebný režim doporučený pro kombinaci
lamotriginu s valproátem.

Tabulka 2: děti a dospívající ve věku od 2 do 12 let - doporučený léčebný režim u epilepsie (vyjádřený
jako celkové denní dávky v mg/kg tělesné hmotnosti/den)

Léčebný režim 1. a 2 . týden 3. a 4. týden Obvyklá udržovací dávka
Monoterapie u záchvatů
typických absencí

0,3 mg/kg/den
(jednou denně
nebo rozděleně
ve dvou dílčích
dávkách)

0,6 mg/kg/den
(jednou denně
nebo rozděleně
ve dvou dílčích
dávkách)

- 15 mg/kg/den (jednou denně nebo
rozděleně do dvou denních dávek)

K dosažení udržovací dávky mohou
být dávky zvyšované nejvýše o 0,mg/kg/den každý týden až každé dva
týdny, dokud není dosaženo optimální
odpovědi. Maximální udržovací dávka
je 200 mg/den.
Přídatná terapie S valproátem (inhibitor lamotriginové glukuronidace – viz bod 4.5)
Tento dávkovací režim
má být použit s
valproátem bez ohledu na
další současně podávanou
léčbu

0,15 mg/kg/den*
(jednou denně)

0,3 mg/kg/den
(jednou denně)

- 5 mg/kg/den
(jednou denně nebo rozděleně do
dvou denních dávek)

K dosažení udržovací dávky mohou
být dávky zvyšované nejvýše o 0,mg/kg/den každý týden až každé dva
týdny, dokud není dosaženo optimální
odpovědi. Maximální udržovací dávka
je do 200 mg/den.
Přídatná terapie BEZ valproátu a S induktory lamotriginové glukuronidace (viz bod 4.5)
Tento dávkovací režim
má být použit bez
valproátu, ale s:
fenytoinem
karbamazepinem
fenobarbitalem
primidonem
rifampicinem
lopinavirem/ritonavirem

0,6 mg/kg/den
(rozděleně ve
dvou dílčích
dávkách)

1,2 mg/kg/den
(rozděleně ve
dvou dílčích
dávkách)

- 15 mg/kg/den
(jednou denně nebo rozděleně do
dvou denních dávek)

K dosažení udržovací dávky mohou
být dávky zvyšované nejvýše o 1,mg/kg/den každý týden až každé dva
týdny, dokud není dosaženo optimální
odpovědi. Maximální udržovací dávka
je do 400 mg/den.
Přídatná terapie BEZ valproátu a BEZ induktorů lamotriginové glukuronidace (viz bod 4.5)
Tento dávkovací režim
má být použit s jinými
přípravky, které výrazně
neinhibují, nebo
neindukují
lamotriginovou
glukuronidaci

0,3 mg/kg/den
(jednou denně
nebo rozděleně
ve dvou dílčích
dávkách)

0,6 mg/kg/den
(jednou denně
nebo rozděleně
ve dvou dílčích
dávkách)

- 10 mg/kg/den
(jednou denně nebo rozděleně do
dvou denních dávek)

K dosažení udržovací dávky mohou
být dávky zvyšovány nejvýše o 0,mg/kg/den každý týden až každé dva
týdny, dokud není dosaženo optimální
odpovědi. Maximální udržovací dávka
je do 200 mg/den.
U pacientů užívajících léčivé přípravky, u kterých farmakokinetická interakce s lamotriginem v
současnosti není známá (viz bod 4.5), se má použít léčebný režim doporučený pro kombinaci
lamotriginu s valproátem.
*Poznámka: S ohledem na tělesnou hmotnost pacienta nelze pomocí současných sil tohoto léčivého
přípravku dosáhnout doporučené dávky u všech pacientů užívajících valproát. Pro takové pacienty jsou
k dispozici další lamotriginové přípravky obsahující méně léčivé látky. Pokud je vypočtená denní
dávka u pacientů užívajících valproát menší než 1 mg, lamotrigin se nemá podávat.

Aby se u dětí zajistily přesné terapeutické dávky, je nutné průběžně sledovat tělesnou hmotnost a při její
změně revidovat dávkování. Je pravděpodobné, že pacienti ve věku dvou až šesti let budou potřebovat
udržovací dávky na horní hranici doporučeného dávkového rozmezí.

Je-li při přídatné léčbě dosaženo kontroly epilepsie, současné užívání antiepileptik může být ukončeno, a
pacienti mohou pokračovat v monoterapii přípravkem Plexxo.

Děti ve věku do 2 let
Údaje o účinnosti a bezpečnosti podávání lamotriginu jako přídatné léčby epilepsie s parciálními záchvaty
dětem ve věku od 1 měsíce do 2 let jsou omezené (viz bod 4.4). Nejsou žádná data o podávání u dětí do měsíce. Plexxo se tedy nedoporučuje podávat dětem do 2 let. Pokud je na základě klinické potřeby přesto
rozhodnuto přípravek podat, viz body 4.4, 5.1 a 5.2.

Bipolární porucha

Doporučené zvyšování dávek a udržovací dávky u dospělých pacientů od 18 let jsou uvedeny níže v
tabulkách. Přechodný režim zahrnuje zvyšování dávek lamotriginu k udržovací stabilizující dávce za více
než šest týdnů (viz tabulka 3), po které jiné psychotropní přípravky a/nebo antiepileptika mohou být
vysazeny, je-li to z klinického hlediska indikováno (viz tabulka 4). Úprava dávky následující po přidání
dalších psychotropních přípravků a/nebo antiepileptik je rovněž uvedena níže (viz tabulka 5). Vzhledem k
riziku výskytu vyrážky nemá být překročena úvodní dávka ani její následné zvyšování (viz bod 4.4).

Tabulka 3: dospělí od 18 let - doporučené zvyšování dávek až po udržovací celkovou denní stabilizující
dávku při léčbě bipolární poruchy

Léčebný režim 1. a 2.
týden
3. a 4. týden 5. týden


Stabilizující dávka
(6. týden)*
Monoterapie s lamotriginem, NEBO přídatná terapie BEZ valproátu a BEZ induktorů
lamotriginové glukuronidace (viz bod 4.5):
Tento dávkovací režim
má být použit s jinými
přípravky, které výrazně
neinhibují, nebo
neindukují
lamotriginovou
glukuronidaci

25 mg/den
(jednou
denně)

50 mg/den
(jednou denně
nebo
rozděleně ve
dvou dílčích
dávkách)

100 mg/den
(jednou
denně, nebo
rozděleně ve
dvou dílčích
dávkách)

200 mg/den – obvyklá cílová
dávka pro optimální odpověď
(jednou denně, nebo
rozděleně ve dvou dílčích
dávkách)

V klinických studiích byly
užívány dávky v rozmezí až 400 mg/den
Přídatná terapie S valproátem (inhibitor lamotriginové glukuronidace – viz bod 4.5):
Tento dávkovací režim
má být použit s
valproátem bez ohledu
na jinou podpůrnou
léčbu

12,mg/den
(podává se
25 mg
obden)

25 mg/den
(jednou
denně)

50 mg/den
(jednou
denně, nebo
rozděleně ve
dvou dílčích
dávkách)

100 mg/den - obvyklá cílová
dávka pro optimální odpověď
(jednou denně, nebo
rozděleně ve dvou dílčích
dávkách)

Maximální denní dávka mg může být podána
v závislosti na klinické
odpovědi

Přídatná terapie BEZ valproátu a S induktory lamotriginové glukuronidace – viz bod 4.5):
Tento dávkovací režim
má být použit bez
valproátu, ale s:

fenytoinem
karbamazepinem
fenobarbitalem
primidonem
rifampicinem
lopinavirem/ritonavirem

50 mg/den
(jednou
denně)

100 mg/den
(rozděleně ve
dvou dílčích
dávkách)

200 mg/den
(rozděleně ve
dvou dílčích
dávkách)

V 6. týdnu 300 mg/den a je-li
potřeba, dávka se zvýší v 7.
týdnu na obvyklou cílovou
dávku 400 mg/den k dosažení
optimální odpovědi
(rozdělené ve dvou dílčích
dávkách)
U pacientů užívajících léčivé přípravky, u kterých farmakokinetická interakce s lamotriginem v
současnosti není známa (viz bod 4.5), má být použito zvyšování dávkování lamotriginu pro
kombinaci lamotriginu s valproátem.
* Cílová stabilizující dávka se mění v závislosti na klinické odpovědi.

Tabulka 4: dospělí od 18 let - udržovací stabilizující celková denní dávka u bipolární poruchy po vysazení
souběžné léčby
Jakmile je dosažena cílová udržovací stabilizující denní dávka, ostatní přípravky mohou být vysazeny, jak
je ukázáno níže.

Léčebný režim

Současná
stabilizující
dávka
lamotriginu
(před
vysazením)

1. týden
(začátek
vysazování
léčby)

2. týden

3. týden
(a další)*

Vysazování léčby valproátem (inhibitor lamotriginové glukuronidace - viz bod 4.5), v závislosti na
původní dávce lamotriginu:
Když je valproát
vysazen, zdvojnásobí se
stabilizující dávka,
nepřekračuje se zvýšení
o více než 100 mg/týden

100 mg/den

200 mg/den

Udržovat tuto dávku (200 mg/den)
(rozděleně ve dvou dílčích dávkách)



200 mg/den 300 mg/den 400 mg/den Udržovat tuto dávku
(400 mg/den)
Vysazování induktorů lamotriginové glukuronidace (viz bod 4.5), v závislosti na původní dávce
lamotriginu:
Tento dávkovací režim
má být použit při
vysazení následujících
přípravků:
fenytoinu
karbamazepinu
fenobarbitalu
primidonu
rifampicinu
lopinaviru/ritonaviru

400 mg/den

400 mg/den

300 mg/den

200 mg/den

300 mg/den 300 mg/den

225 mg/den

150 mg/den

200 mg/den

200 mg/den

150 mg/den

100 mg/den

Vysazování přípravků, které významně NEinhibují ani NEindukují lamotriginovou
glukuronidaci (viz bod 4.5):
Tento dávkovací režim
má být použit při
vysazení přípravků,
které výrazně neinhibují,
ani neindukují
lamotriginovou
glukuronidaci

Udržovat cílovou dávku dosaženou při eskalaci dávky (dávka 200 mg/den
rozdělená ve dvou dílčích dávkách) (dávkovací rozmezí 100 až mg/den)

U pacientů užívajících léčivé přípravky, u kterých farmakokinetická interakce s lamotriginem v
současnosti není známá (viz bod 4.5), je doporučený režim léčby lamotriginem tento: zpočátku
udržovat stávající dávku a léčbu lamotriginem upravovat v závislosti na klinické odpovědi.
* Je-li třeba, může být dávka zvýšena až na 400 mg/den.

Tabulka 5: dospělí od 18 let – nastavení denní dávky lamotriginu po přidání jiných přípravků u bipolární
poruchy:
S nastavením denní dávky lamotriginu při přidání jiných přípravků nejsou klinické zkušenosti. Nicméně,
na základě interakčních studií s jinými přípravky, byla vytvořena následující doporučení:

Léčebný režim

Současná
stabilizující
dávka
lamotriginu (před
nasazením
přídatné léčby)

1. týden
(začátek s
přídatnou
léčbou)

2. týden

3. týden a další

Přidání valproátu (inhibitor lamotriginové glukuronidace – viz bod 4.5), v závislosti na
původní dávce lamotriginu:
Tento dávkovací režim
má být použit s
valproátem bez ohledu
na další současně
podávanou léčbu
200 mg/den

100 mg/den

Udržovat tuto dávku (100 mg/den)

300 mg/den 150 mg/den Udržovat tuto dávku (150 mg/den)

400 mg/den 200 mg/den Udržovat tuto dávku (200 mg/den)

Přidání induktorů lamotriginové glukuronidace pacientům NEužívajícím valproát (viz bod
4.5), v závislosti na původní dávce lamotriginu:
Tento dávkovací režim
má být použit, při
přidání následujících
přípravků bez valproátu:
fenytoinu
karbamazepinu
fenobarbitalu
primidonu
rifampicinu
lopinaviru/ritonaviru
200 mg/den

200 mg/den

300 mg/den

400 mg/den

150 mg/den

150 mg/den

225 mg/den

300 mg/den

100 mg/den

100 mg/den

150 mg/den

200 mg/den

Přidání přípravků BEZ signifikantní inhibice, nebo indukce lamotriginové glukuronidace
(viz bod 4.5):
Tento dávkovací režim
má být použit, při
přidání jiných přípravků
bez signifikantní
inhibice, nebo indukce
lamotriginové
glukuronidace
Udržovat cílovou dávku dosaženou při eskalaci dávky (200 mg/den;
dávkovací rozmezí 100 - 400 mg/den)

U pacientů užívajících léčivé přípravky, u kterých farmakokinetická interakce s lamotriginem v
současnosti není známá (viz bod 4.5), má být použit léčebný režim lamotriginu doporučený pro
kombinaci s valproátem.

Ukončení podávání lamotriginu pacientům s bipolární poruchou
Při náhlém vysazení lamotriginu se v klinických studiích v porovnání s placebem neprokázalo zvýšení
incidence, závažnosti ani typu nežádoucích účinků. Proto pacienti mohou ukončit léčbu přípravkem
Plexxo bez postupného snižování dávek.

Děti a dospívající do 18 let
Přípravek Plexxo se nedoporučuje podávat dětem do 18 let, protože randomizovaná vyřazovací studie
nedemonstrovala významnou účinnost a ukázala zvýšené hlášení suicidality (viz bod 4.4 a 5.1).

Obecná doporučení pro dávkování přípravku Plexxo u zvláštních skupin pacientů

Ženy užívající hormonální antikoncepci
U kombinace ethinylestradiol/levonorgestrel (30 μg/150 μg) bylo prokázáno přibližně dvojnásobné
zvýšení clearance lamotriginu vedoucí ke sníženým hladinám lamotriginu. Po titraci může být potřeba
vyšší udržovací dávka lamotriginu (až dvojnásobně) k docílení maximální terapeutické odpovědi.
V průběhu týdne bez medikace („týden bez tablet“) bylo pozorováno dvojnásobné zvýšení hladiny
lamotriginu. Není možné vyloučit výskyt nežádoucích účinků souvisejících s dávkou, proto se má
zvažovat užívání antikoncepce, jejíž režim nezahrnuje týden bez medikace, jako léčba první volby (např.
kontinuální hormonální antikoncepce, nebo nehormonální metody antikoncepce; viz body 4.4 a 4.5).

Začátek užívání hormonální antikoncepce u pacientek, které již užívají udržovací dávky lamotriginu a
NEužívají induktory lamotriginové glukuronidace
Ve většině případů je třeba udržovací dávku lamotriginu zvýšit až na dvojnásobek (viz body 4.4 a 4.5).
Doporučuje se, aby se od doby zahájení podávání hormonální antikoncepce dávka lamotriginu zvýšila
každý týden o 50 až 100 mg/den, podle individuální klinické odpovědi. Zvýšení dávky nemá překročit toto
rozmezí, pokud klinická odpověď nepodpoří výraznější zvýšení. Měření plazmatických koncentrací
lamotriginu před zahájením a po zahájení užívání hormonální antikoncepce mohou být brána jako
potvrzení, že je původní koncentrace lamotriginu udržována. Je-li to nutné, dávka má být upravena.
Ženám užívajícím hormonální antikoncepci, jejichž režim zahrnuje jeden týden bez medikace („týden bez
tablet“), má být monitorování plazmatické hladiny lamotriginu provedeno během 3. týdne aktivní léčby, tj.
15. až 21. den cyklu antikoncepce. Proto má být jako lék první volby zvažována antikoncepce bez týdne
bez medikace (např. kontinuální hormonální antikoncepce, nebo nehormonální metody antikoncepce; viz
body 4.4 a 4.5).

Ukončení užívání hormonální antikoncepce u pacientek, které již užívají udržovací dávky lamotriginu a
NEužívají induktory lamotriginové glukuronidace
Ve většině případů je třeba udržovací dávku lamotriginu snížit až o 50 % (viz body 4.4 a 4.5). Doporučuje
se postupné snižování denní dávky lamotriginu o 50 – 100 mg každý týden (rychlostí nepřesahující 25 %
celkové denní dávky týdně) během třítýdenního období, jestliže klinická odpověď nenaznačuje jinak.
Měření plazmatických koncentrací lamotriginu před ukončením a po ukončení užívání hormonální
antikoncepce může být bráno jako potvrzení udržení původní koncentrace lamotriginu. Ženám, které si
přejí ukončit užívání hormonální antikoncepce zahrnující jeden týden bez léčby („týden bez tablet“), má
být provedeno monitorování plazmatické hladiny lamotriginu během 3. týdne aktivní léčby, tj. 15. až 21.
den cyklu antikoncepce. Vzorky pro posouzení hladin lamotriginu po trvalém ukončení užívání
antikoncepčních tablet nemají být odebírány v průběhu prvního týdne po ukončení antikoncepce.

Začátek léčby lamotriginem u pacientek, které již užívají hormonální antikoncepci
Zvyšování dávky má sledovat normální doporučené dávkování popsané v tabulkách.

Zahájení a ukončení léčby hormonální antikoncepcí u pacientek, které již užívají udržovací dávky
lamotriginu a UŽÍVAJÍ induktory lamotriginové glukuronidace
Přizpůsobení doporučené udržovací dávky lamotriginu nemusí být potřebné.

Užívání s atazanavirem/ritonavirem
Pokud se lamotrigin přidává k zavedené léčbě atazanavirem/ritonavirem, není nutná žádná úprava
doporučeného postupného zvyšování dávky lamotriginu.
U pacientů, kteří již dostávají udržovací dávky lamotriginu a neužívají induktory glukuronidizace, může být
nutné dávku lamotriginu zvýšit, pokud se k léčbě přidává atazanavir/ritonavir, nebo snížit, pokud se
atazanavir/ritonavir vysazuje. Před zahájením/ukončením a v průběhu 2 týdnů po zahájení nebo ukončení
léčby atazanavirem/ritonavirem je třeba provádět kontroly hladiny lamotriginu v plazmě, aby bylo možné
sledovat, zda není nutné dávku lamotriginu upravit (viz bod 4.5).

Užívání s lopinavirem/ritonavirem
Pokud se lamotrigin přidává k zavedené léčbě lopinavirem/ritonavirem, není nutná žádná úprava
doporučeného postupného zvyšování dávky lamotriginu.
U pacientů, kteří již dostávají udržovací dávky lamotriginu a neužívají induktory glukuronidizace, může být
nutné dávku lamotriginu zvýšit, pokud se k léčbě přidává lopinavir/ritonavir, nebo snížit, pokud se
lopinavir/ritonavir vysazuje. Před zahájením/ukončením a v průběhu 2 týdnů po zahájení nebo ukončení
léčby lopinavirem/ritonavirem je třeba provádět kontroly hladiny lamotriginu v plazmě, aby bylo možné
sledovat, zda není nutné dávku lamotriginu upravit (viz bod 4.5).

Starší pacienti (nad 65 let)
Těmto pacientům není zapotřebí upravovat doporučené dávkování. Farmakokinetika lamotriginu není v
této věkové skupině významně odlišná od farmakokinetiky mladších dospělých (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin
Při podávání přípravku Plexxo pacientům s renálním selháním je třeba zvýšená obezřetnost. U pacientů s
terminálním stadiem renálního selhání se úvodní dávky lamotriginu mají řídit průvodní medikací. Snížení
udržovací dávky je zapotřebí u pacientů s výraznou poruchou funkce ledvin (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater
Obecně mají být úvodní, postupně zvyšované i udržovací dávky sníženy u pacientů se středně těžkou
poruchou funkce jater (stupně B podle Child-Pughovy klasifikace) přibližně o 50 %, u pacientů s těžkou
poruchou funkce jater (stupně C podle Child-Pughovy klasifikace) přibližně o 75 %. Zvyšované a
udržovací dávky mají být upraveny podle klinické odezvy (viz bod 5.2).

Způsob podání

Perorální podání.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Hypersenzitivita na karbamazepin nebo fenytoin (kvůli možným zkříženým reakcím).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Kožní vyrážka

Byly hlášeny nežádoucí kožní reakce, jež se obvykle vyskytly v průběhu prvních osmi týdnů po zahájení
terapie lamotriginem. Ve většině případů šlo o mírné a samovolně odeznívající exantémy, byly však
hlášeny také závažné kožní reakce vyžadující hospitalizaci a ukončení podávání lamotriginu.

Tyto reakce zahrnují potenciálně život ohrožující vyrážky, jako jsou Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS),
toxická epidermální nekrolýza (TEN) a léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), také
známá jako hypersensitivní syndrom (HSS) (viz bod 4.8).

Pacienti mají být upozorněni na příznaky těchto závažných kožních reakcí a mají být důkladně sledováni s
ohledem na možný výskyt kožních reakcí.
Nejvyšší riziko rozvoje SJS nebo TEN je v prvním týdnu léčby. Pokud se vyskytnou příznaky SJS nebo
TEN (např. zhoršující se kožní vyrážka, často s puchýři nebo slizničními lézemi), léčba přípravkem
Plexxo má být přerušena. Nejlepší výsledky při zvládání SJS a TEN je možné dosáhnout včasným
stanovením diagnózy a okamžitým vysazením suspektních léčivých přípravků. Časné přerušení léčby je
spojeno s lepší prognózou.

Pokud dojde u pacienta k rozvoji SJS, TEN nebo DRESS po užití lamogtriginu, přípravek Plexxo nesmí
být u pacienta nikdy znovu nasazen.

Incidence závažných kožních reakcí při užívání doporučených dávek lamotriginu u dospělých s epilepsií
ve studiích byla přibližně 1 : 500. Přibližně polovina z těchto případů byla hlášena jako Stevensův-
Johnsonův syndrom (1 z 1000 pacientů). V klinických studiích u pacientů s bipolární poruchou se výskyt
závažných kožních reakcí pohyboval přibližně 1 : 1000.

U dětí je riziko závažných kožních reakcí vyšší než u dospělých. Dostupná data z několika studií
naznačují, že incidence kožních reakcí vyžadujících hospitalizaci je u dětí 1 : 300 až 1 : 100.

Výskyt exantému u dětí může být zpočátku mylně interpretován jako exantém infekčního původu, a proto
je zapotřebí, aby u dětí, u kterých se během prvních osmi týdnů terapie lamotriginem vyvinou kožní
erupce s horečkou, lékaři pomýšleli na možnost nežádoucí reakce na léčivo.

Dále se zdá, že celkové riziko exantému silně souvisí:

- s vysokými iniciálními dávkami lamotriginu a s překročením doporučené eskalace jeho dávkování
(viz bod 4.2);
- se současnou aplikací valproátu (viz bod 4.2).

Rovněž se doporučuje opatrnost u pacientů s anamnézou alergie nebo kožní vyrážky po jiných
antiepileptikách, jelikož četnost nezávažných kožních vyrážek při léčbě lamotriginem byla u těchto
pacientů přibližně trojnásobná než u pacientů bez této anamnézy.

Všechny pacienty (děti, dospívající i dospělé), u kterých se vyvine exantém, je nutno neprodleně vyšetřit a
okamžitě u nich zastavit aplikaci přípravku Plexxo, dokud není zcela jasné, že exantém nesouvisí s léčbou
lamotriginem. Doporučuje se, aby přípravek Plexxo nebyl opět podán pacientům, kterým bylo ukončeno
podávání lamotriginu z důvodu výskytu vyrážky vzniklé při léčbě lamotriginem, pokud případný přínos
jasně nepřevyšuje možné riziko. Pokud dojde po užití lamotriginu u pacienta k rozvoji SJS, TEN nebo
DRESS, lamotrigin nesmí být u tohoto pacienta nikdy znovu nasazen.

Byl hlášen také exantém jako součást DRESS; rovněž známým jako syndrom přecitlivělosti. Tento stav je
charakterizován proměnlivým obrazem systémových příznaků zahrnujících horečku, lymfadenopatii,
faciální edém a abnormality krve, jater, ledvin a aseptickou meningitidu (viz bod 4.8). Tento syndrom
může nabýt nejrůznějších stupňů klinické závažnosti a vzácně může vést k diseminované intravaskulární
koagulaci a multiorgánovému selhání. Je důležité upozornit na to, že časná manifestace přecitlivělosti
(např. horečka, lymfadenopatie) může být přítomna i bez zjevného exantému. Vzniknou-li tyto příznaky a
symptomy, má být pacient okamžitě vyšetřen, a jestliže nelze prokázat jinou jejich příčinu, má se zastavit
podávání přípravku Plexxo.

Aseptická meningitida byla ve většině případů po vysazení léku reverzibilní, ale v mnoha případech se při
opakované expozici lamotriginu znovu objevila. Opakovaná expozice vedla k rychlému návratu příznaků,
které byly často závažnější. Pacientům, kteří ukončili léčbu z důvodu aseptické meningitidy související s
předchozí léčbou lamotriginem, se lamotrigin již nemá znovu podávat.

Rovněž byly hlášeny fotosenzitivní reakce spojené s užíváním lamotriginu (viz bod 4.8). V několika
případech k této reakci došlo při vysoké dávce (400 mg či vyšší), po zvýšení dávky nebo rychlé titraci
směrem nahoru. Pokud je podezření na fotosenzitivitu spojenou s lamotriginem u pacienta vykazujícího
známky fotosenzitivity (jako je nadměrné spálení od slunce), je třeba zvážit přerušení léčby. Jestliže se
pokračování v léčbě lamotriginem považuje za klinicky odůvodněné, má být pacientovi doporučeno, aby
se nevystavoval slunečnímu záření a umělému UV záření a přijal ochranná opatření (např. aby používal
ochranný oděv a opalovací krém).

Hemofagocytující lymfohistiocytóza (HLH)
U pacientů užívajících lamotrigin byla hlášena HLH (viz bod 4.8). HLH je charakterizována známkami a
příznaky jako jsou horečka, vyrážka, neurologické příznaky, hepatosplenomegalie, lymfadenopatie,
cytopenie, vysoká hladina feritinu v séru, hypertriglyceridemie a abnormality funkce jater a koagulace.
Obecně se symptomy vyskytují během 4 týdnů od zahájení léčby, HLH může být život ohrožující.

Při léčbě lamotriginem mají být pacienti informováni o příznacích spojených s HLH a mají být poučeni,
že v případě výskytu těchto příznaků, mají ihned vyhledat lékařskou pomoc.
Pacienti, u nichž se tyto známky a příznaky vyvinuly, musí být okamžitě vyšetřeni a zvážena diagnóza
HLH. Podávání lamotriginu má být okamžitě přerušeno, pokud nebude možné stanovit jinou příčinu.

EKG typu Brugada a další abnormality srdečního rytmu a převodního systému
U pacientů léčených lamotriginem byly hlášeny arytmogenní abnormality úseku ST-T a typické EKG typu
Brugada. Na základě nálezů in vitro by lamotrigin mohl v terapeuticky relevantních koncentracích u
pacientů se srdečním onemocněním potenciálně zpomalit komorové vedení (rozšířit QRS) a indukovat
proarytmii. Lamotrigin se chová jako slabé antiarytmikum třídy IB s přidruženými potenciálními riziky
závažných nebo fatálních srdečních příhod. Souběžné užívání jiných blokátorů sodíkových kanálů může
dále zvýšit riziko proarytmie a zpoždění komorového vedení (viz bod 5.3). V detailní studii QT u
zdravých jedniců nezpomalil lamotrigin v terapeutických dávkách až do 400 mg/den komorové vedení
(nerozšířil QRS) ani nezpůsobil prodloužení QT intervalu. U pacientů s klinicky významným
strukturálním nebo funkčním srdečním onemocněním, jako je syndrom Brugadových nebo jiné srdeční
kanálopatie, srdeční selhání, ischemická choroba srdeční, srdeční blokáda nebo komorové arytmie, se má
použití lamotriginu pečlivě zvážit. Pokud je lamotrigin u těchto pacientů klinicky opodstatněný, je třeba
před zahájením léčby zvážit konzultaci s kardiologem.

Klinické zhoršení a riziko sebevraždy

Během léčby antiepileptiky v různých indikacích, včetně epilepsie a bipolární poruchy, byly u některých
pacientů hlášeny případy sebevražedných představ a chování (suicidalita). Metaanalýza randomizovaných
placebem kontrolovaných klinických studií antiepileptik (včetně lamotriginu) ukázala na mírně zvýšené
riziko sebevražedných představ a chování (viz bod 5.1). Mechanismus vzniku není znám a dostupná data
nevylučují možnost zvýšeného rizika u lamotriginu.
Proto mají být u pacientů sledovány příznaky sebevražedných představ či chování a zvážena vhodná
léčba. Pacienti (a osoby, které o pacienty pečují) mají být upozorněni na to, že v případě výskytu
sebevražedného myšlení či chování mají vyhledat lékařskou pomoc.

U pacientů s bipolární poruchou může dojít ke zhoršování příznaků deprese a/nebo k náhlému vzniku
suicidality bez ohledu na to, zda užívají nebo neužívají přípravky k léčbě bipolární poruchy, včetně
přípravku Plexxo. Proto mají být pacienti užívající přípravek Plexxo k léčbě bipolární poruchy pečlivě
sledováni se zaměřením na klinické zhoršení (včetně vzniku nových příznaků) a suicidalitu, hlavně na
začátku léčby, nebo v době změny dávky. Někteří pacienti, zvláště s anamnézou sebevražedného chování
nebo myšlenek, mladí dospělí a pacienti, u kterých se před začátkem léčby význačnou měrou vyskytují
sebevražedné představy, jsou vystaveni většímu riziku sebevražedných myšlenek, nebo sebevražedných
pokusů, a proto mají být během léčby pečlivě sledováni.

U pacientů, u kterých dochází ke klinickému zhoršení (včetně vzniku nových příznaků) a/nebo náhlému
vzniku sebevražedných představ/chování zvláště, když jsou tyto příznaky závažné, vznikly náhle, nebo
nebyly pozorovány jako pacientovy úvodní příznaky, je třeba zvážit změnu léčebného režimu včetně
možnosti ukončení podávání přípravku.

Hormonální antikoncepce

Vliv hormonální antikoncepce na účinnost lamotriginu
U kombinace ethinylestradiol/levonorgestrel (30 μg/150 μg) bylo prokázáno zvýšení clearance
lamotriginu přibližně dvojnásobně vedoucí ke sníženým hladinám lamotriginu (viz bod 4.5). Snížení
hladin lamotriginu bylo spojeno se ztrátou kontroly záchvatů. Po titraci může být potřeba vyšší udržovací
dávka lamotriginu (až dvojnásobně) k docílení maximální terapeutické odpovědi.
Při ukončení užívání hormonální antikoncepce může být clearance lamotriginu poloviční. Zvýšení
koncentrace lamotriginu může být spojeno s nežádoucími příhodami závislými na dávce. Pacientky mají
být sledovány s ohledem na tuto skutečnost.

U žen, které ještě neužívají induktor lamotriginové glukuronidace, a které užívají hormonální antikoncepci
zahrnující týden bez medikace („týden bez tablet“), dojde k postupnému přechodnému zvýšení hladin
lamotriginu v průběhu tohoto týdne (viz bod 4.2). Změny hladin lamotriginu tohoto druhu mohou být
spojeny s nežádoucími účinky. Proto má být zváženo podávání hormonální antikoncepce bez týdne bez
medikace jako léčba první volby (např. kontinuální hormonální antikoncepce, nebo nehormonální
metody).

Interakce mezi jinými druhy perorální antikoncepce, nebo léčbou HRT a lamotriginem nebyly sledovány,
ale mohou podobně ovlivnit farmakokinetické parametry lamotriginu.

Vliv lamotriginu na účinnost hormonální antikoncepce
V interakční klinické studii na 16 zdravých dobrovolnicích bylo prokázáno, že při kombinaci lamotriginu
a hormonální antikoncepce (kombinace ethinylestradiol/levonorgestrel) došlo k mírnému zvýšení
clearance levonorgestrelu a změně plazmatické hladiny FSH a LH (viz bod 4.5). Dopad těchto změn na
ovariální ovulační aktivitu není znám. Avšak není možné vyloučit, že tyto změny mohou vést ke snížení
účinnosti antikoncepce u některých pacientek užívajících hormonální preparáty s lamotriginem. Pacientky
proto mají být poučeny, aby okamžitě hlásily změny menstruačního cyklu, jako je menstruační krvácení
mimo obvyklé období.

Dihydrofolátreduktáza

Lamotrigin je slabým inhibitorem dihydrofolátreduktázy, takže při dlouhodobé terapii existuje možnost
interference s metabolismem folátů (viz bod 4.6). Během sledované jednoroční aplikace však lamotrigin u
lidí nevyvolal významné změny koncentrace hemoglobinu, průměrného objemu erytrocytů (MCV) ani
koncentrace folátů v séru ani v erytrocytech; významné změny koncentrace folátů v erytrocytech
lamotrigin nevyvolal ani během pětileté aplikace.

Renální selhání

Ve studiích s jednorázovými dávkami lamotriginu subjektům s terminálním renálním selháním nebyly
zjištěny významně odlišné plazmatické koncentrace lamotriginu. U pacientů s renálním selháním je však
nutné očekávat kumulaci glukuronidovaných metabolitů lamotriginu, a proto je při léčbě těchto
nemocných potřebná zvláštní opatrnost.

Pacienti užívající jiné přípravky obsahující lamotrigin

Bez doporučení lékaře nelze podávat přípravek Plexxo pacientům léčeným jinými přípravky obsahujícími
lamotrigin.

Vývoj u dětí

Nejsou dostupná data zkoumající vliv lamotriginu na růst, sexuální dospívání, kognitivní a emocionální
vývoj a na vývoj týkající se chování u dětí.

Bezpečnostní opatření spojená s epilepsií

Tak jako je tomu u ostatních antiepileptik, náhlé ukončení aplikace lamotriginu může znovu vyprovokovat
(rebound) epileptické záchvaty. Pokud nejsou urgentní bezpečnostní důvody (například exantém) k
náhlému vysazení tohoto léčiva, má se Plexxo vysazovat postupným snižováním dávky v průběhu dvou
týdnů.

Existují literární údaje o tom, že těžké konvulzivní záchvaty včetně status epilepticus, mohou vést k
rhabdomyolýze, multiorgánové dysfunkci a diseminované intravaskulární koagulaci, někdy s fatálním
zakončením. Podobné případy se vyskytly v souvislosti s léčbou lamotriginem.

Může být pozorováno klinicky významné zhoršení četnosti křečí místo zlepšení. U pacientů s více než
jedním typem křečí má být zvážen přínos kontroly jednoho typu křečí oproti pozorovanému zhoršení u
jiného typu křečí.

Lamotrigin může zhoršit myoklonické křeče.

Dosavadní data poukazují na to, že klinické odpovědi na kombinaci s induktory enzymů jsou menší než na
kombinaci bez enzymů indukujícího antiepileptika. Příčina je neznámá.

U dětí užívajících lamotrigin k léčbě záchvatů typických absencí nemusí být účinnost setrvalá u všech
pacientů.

Bezpečnostní opatření spojená s bipolární poruchou

Děti a dospívající do 18 let
U dětí a dospívajících se závažnou depresivní poruchou a jinými psychiatrickými poruchami je léčba
antidepresivy spojená se zvýšeným rizikem výskytu sebevražedného myšlení a chování.

Pomocné látky přípravku Plexxo
Tablety přípravku Plexxo obsahují laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek
užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v
podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Bylo prokázáno, že za metabolismus lamotriginu jsou odpovědné enzymy uridin 5‘-difosfo (UDP)-
glukuronyltransferázy (UGT). Léky, které indukují nebo inhibují glukuronidaci, mohou proto zřetelně
ovlivnit vylučování lamotriginu. Silné nebo středně silné induktory enzymu cytochrom P450 3A(CYP3A4), o kterých je rovněž známo, že indukují UGT, mohou také zvýšit metabolismus lamotriginu.

Není prokázáno, že by lamotrigin způsoboval klinicky významnou indukci nebo inhibici enzymů
cytochromu P450. Lamotrigin může indukovat svou vlastní metabolizaci, avšak tento efekt je mírný a není
pravděpodobné, že by měl významné klinické důsledky.

Tato léčiva, u kterých bylo prokázáno, že mají klinicky významný vliv na hladinu lamotriginu, jsou
uvedena v tabulce 6. Specifické pokyny pro dávkování těchto léčiv jsou uvedeny v bodě 4.2. Navíc tato
tabulka uvádí také léčiva, u nichž bylo prokázáno, že mají malý nebo žádný vliv na hladinu lamotriginu.
Obecně se neočekává, že souběžné podávání těchto léčiv bude mít jakýkoli klinický dopad. Je to však
třeba zvážit u pacientů, jejichž epilepsie je obzvláště citlivá na kolísání hladiny lamotriginu.

Tabulka 6: Působení léčivých přípravků na hladinu lamotriginu

Přípravky, které zvyšují
hladinu lamotriginu

Přípravky, které snižují
hladinu lamotriginu

Přípravky, které mají malý
nebo žádný vliv na
hladinu lamotriginu
valproát

atazanavir/ritonavir*
karbamazepin
kombinace
ethinylestradiol/levonorgestrel*
lopinavir/ritonavir
fenobarbital
fenytoin
primidon
rifampicin


aripiprazol
bupropion
felbamát
gabapentin
lakosamid
levetiracetam
lithium
olanzapin
oxkarbazepin
paracetamol
perampanel
pregabalin
topiramát
zonisamid

*Doporučení pro dávkování (viz bod 4.2) a pro ženy užívající hormonální antikoncepci, viz Hormonální
antikoncepce v bodu 4.4.

Interakce zahrnující antiepileptika
Valproát, jenž inhibuje glukuronidaci lamotriginu, zpomaluje metabolismus lamotriginu a přibližně na
dvojnásobek prodlužuje průměrný poločas lamotriginu. U pacientů užívajících souběžnou léčbu s
valproátem je třeba užít vhodný léčebný režim (viz bod 4.2).

Antiepileptika s vlastnostmi induktorů enzymů cytochromu P450 rovněž indukují UGT (jako je fenytoin,
karbamazepin, fenobarbital a primidon), a proto urychlují metabolizaci lamotriginu. U pacientů souběžně
užívajících léčbu s fenytoinem, karbamazepinem, fenobarbitalem nebo primidonem je třeba užít vhodný
léčebný režim (viz bod 4.2).

U pacientů užívajících karbamazepin byly po přídatném zavedení lamotriginové terapie hlášeny nežádoucí
účinky na centrální nervový systém zahrnující závrať, ataxii, diplopii, rozmazané vidění a nauzeu.
Takovéto příhody obvykle ustoupí po snížení dávky karbamazepinu. Podobné účinky byly pozorovány
během studií s lamotriginem a oxkarbazepinem u zdravých dospělých dobrovolníků, ale snížené
dávkování nebylo zkoumáno.

Z literárních údajů vyplývá, že při užívání lamotriginu v kombinaci s oxkarbazepinem dochází ke snížení
hladiny lamotriginu. V prospektivní studii na zdravých dospělých dobrovolnících užívajících dávky mg lamotriginu a 1200 mg oxkarbazepinu se však prokázalo, že oxkarbazepin neovliňuje metabolizmus
lamotriginu a lamotrigin neovlivňuje metabolizmus oxkarbazepinu. Proto má být u pacientů užívajících
souběžnou léčbu s oxkarbazepinem použit léčebný režim pro lamotrigin v podpůrné léčbě bez valproátu a
bez induktorů lamotriginové glukoronidace (viz bod 4.2).

Ve studiích na zdravých dospělých dobrovolnících se současné užívání felbamátu (1200 mg dvakrát
denně) s lamotriginem (100 mg dvakrát denně po dobu 10 dnů) neprojevilo klinicky významným účinkem
na farmakokinetiku lamotriginu.

Na základě retrospektivních analýz plazmatických hladin u pacientů, kteří užívali lamotrigin s
gabapentinem, nebo pouze lamotrigin, gabapentin nevedl ke zjevné změně clearance lamotriginu.

V průběhu placebem kontrolovaných klinických studií byly posouzeny potenciální lékové interakce mezi
levetiracetamem a lamotriginem pomocí sledování plazmatických koncentrací obou činitelů. Tato data
ukazují, že lamotrigin neovlivňuje farmakokinetiku levetiracetamu a levetiracetam neovlivňuje
farmakokinetiku lamotriginu.

Ustálený stav plazmatických koncentrací lamotriginu nebyl ovlivněn souběžným podáním pregabalinu
(200 mg třikrát denně). Mezi lamotriginem a pregabalinem nedochází k farmakokinetickým interakcím.

Topiramát nezměnil plazmatickou koncentraci lamotriginu. Podání lamotriginu mělo za následek 15%
zvýšení koncentrace topiramátu.

Ve studii u pacientů s epilepsií při souběžném užití zonisamidu (200 až 400 mg/den) s lamotriginem (až 500 mg/den) po dobu 35 dnů, nebyl pozorován signifikantní účinek na farmakokinetiku lamotriginu.

Plazmatické koncentrace lamotriginu nebyly v placebem kontrolovaných klinických studiích u pacientů s
parciálními záchvaty ovlivněny souběžným podáváním lakosamidu (200, 400 nebo 600 mg/den).

V souhrnné analýze dat získaných ze tří placebem kontrolovaných klinických studiích sledujících
podpůrnou léčbu perampanelem u pacientů s parciálními a primárně generalizovanými tonicko-
klonickými křečemi, zvýšila nejvyšší hodnocená dávka perampanelu (12 mg/den) vylučování lamotriginu
o méně než 10 %.

I když byly hlášeny změny plazmatických koncentrací jiných antiepileptik, v kontrolovaných studiích
nebylo zjištěno, že by lamotrigin ovlivňoval plazmatické koncentrace souběžně aplikovaných
antiepileptik. Výsledky studií in vitro ukazují, že lamotrigin nevytěsňuje jiná antiepileptika z jejich vazby
na plazmatické proteiny.

Interakce zahrnující jiné psychoaktivní přípravky

Farmakokinetika lithia podávaného 20 zdravým dobrovolníkům ve formě 2 g bezvodého glukonátu lithia
dvakrát denně po dobu šesti dnů nebyla ovlivněna současným podáním lamotriginu v dávce 100 mg/den.

Opakované podání perorální dávky bupropionu nemělo statisticky významný efekt na farmakokinetiku
jedné dávky lamotriginu u 12 dobrovolníků a vedlo pouze k mírnému vzestupu hodnot AUC
glukuronidovaného metabolitu lamotriginu.

Ve studiích na zdravých dospělých dobrovolnících se prokázalo, že 15 mg olanzapinu snižuje AUC
lamotriginu průměrně o 24 % a Cmax o 20 %. Lamotrigin v dávce 200 mg neovlivňuje farmakokinetiku
olanzapinu.

Opakované podání perorální dávky lamotriginu 400 mg denně nemělo klinicky signifikantní efekt na
farmakokinetiku jedné dávky 2 mg risperidonu u 14 zdravých dospělých dobrovolníků. Při souběžném
užití 2 mg risperidonu s lamotriginem 12 ze 14 dobrovolníků hlásilo somnolenci, ve srovnání s 1 z 20 v
případě, kdy byl risperidon podán samostatně, a žádnou, pokud byl lamotrigin podán samostatně

Ve studii hodnotící 18 dospělých pacientů s bipolární afektivní poruchou I, kteří dostávali lamotrigin
podle zavedeného dávkovacího režimu (100-400 mg/den), byly dávky aripiprazolu zvýšeny z 10 mg/den
na cílovou dávku 30 mg/den v průběhu 7 dnů a poté se aripiprazol podával jednou denně po dobu dalších
dnů. Bylo pozorováno průměrné snížení Cmax a AUC lamotriginu přibližně o 10 %.

In vitro inhibiční studie ukázaly, že vznik primárního metabolitu lamotriginu, 2-N-glukuronidu, je
minimálně inhibován amitriptylinem, bupropionem, klonazepamem, haloperidolem nebo lorazepamem.
Výsledky těchto in vitro provedených studií rovněž naznačují, že metabolismus lamotriginu není
pravděpodobně inhibován klozapinem, fluoxetinem, fenelzinem, risperidonem, sertralinem nebo
trazodonem. Údaje bufuralolového metabolismu získaného z lidských jaterních mikrosomů naznačují, že
lamotrigin nevede k redukci clearance léčiv metabolizovaných převážně pomocí CYP2D6.

Interakce zahrnující hormonální antikoncepci

Účinek hormonální antikoncepce na farmakokinetiku lamotriginu
Ve studiích na 16 dobrovolnicích, kterým byla podávána kombinace perorálních kontraceptiv 30 μg
ethinylestradiolu/150 μg levonorgestrelu v jedné tabletě, došlo k přibližně dvojnásobnému zvýšení
clearance perorálně podávaného lamotriginu, který se projevil průměrně 52% a 39% poklesem hodnot
AUC a Cmax lamotriginu. Koncentrace sérového lamotriginu se postupně zvyšovaly v průběhu týdne bez
aktivní medikace (“týden bez tablet”), přičemž byly koncentrace na konci týdne bez aktivní medikace před
podáním další dávky dvojnásobně vyšší než při současném podávání lamotriginu a perorálních
kontraceptiv (viz bod 4.4). Nemělo by být zapotřebí upravovat doporučení pro eskalaci dávek lamotriginu
pouze na základě užívání hormonální antikoncepce, ale udržovací dávku lamotriginu bude ve většině
případů třeba zvýšit, nebo snížit na začátku, nebo při ukončení podávání hormonální antikoncepce (viz
bod 4.2).

Účinek lamotriginu na farmakokinetiku hormonálních kontraceptiv
Ve studiích na 16 dobrovolnicích neměla dávka 300 mg lamotriginu při ustáleném stavu žádný účinek na
farmakokinetiku ethinylestradiolové složky kombinovaných perorálních kontraceptiv. Byl však pozorován
mírný vzestup perorální clearance levonorgestrelu vedoucí ke snížení AUC levonorgestrelu v průměru o
19 % a Cmax levonorgestrelu o 12 %. Plazmatické hodnoty FSH, LH a estradiolu během studie ukazovaly u
některých žen na částečnou ztrátu suprese ovariální hormonální aktivity, ačkoliv sérové hodnoty
progesteronu ukazovaly, že nebyl přítomen hormonální důkaz ovulace u žádné z 16 dobrovolnic. Dopad
mírného zvýšení clearance levonorgestrelu a změny FSH a LH v séru na ovariální ovulační aktivitu není
znám (viz bod 4.4). Účinky dávek lamotriginu jiných než 300 mg/den nebyly studovány a studie s jinými
ženskými hormonálními přípravky nebyly prováděny.

Interakce zahrnující jiná léčiva
Ve studiích na 10 mužských dobrovolnících zvyšoval rifampicin clearance lamotriginu a snižoval poločas
lamotriginu vzhledem k indukci jaterních enzymů odpovědných za glukuronidaci. U pacientů, kterým je
současně podáván rifampicin, má být použit vhodný léčebný režim (viz bod 4.2).

Ve studiích na zdravých dobrovolnících snížily lopinavir/ritonavir přibližně na polovinu plazmatické
koncentrace lamotriginu pravděpodobně indukcí glukuronidace. U pacientů užívajících současně léčbu s
lopinavirem/ritonavirem má být použit vhodný léčebný režim (viz bod 4.2).

Ve studii se zdravými dospělými dobrovolníky snižoval atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg), podávaný
po dobu 9 dnů, plazmatické AUC a Cmax lamotriginu (jednotlivá dávka 100 mg) průměrně o 32 % resp. %. U pacientů, kteří dostávají souběžnou léčbu atazanavirem/ritonavirem, je třeba použít vhodný režim
léčby (viz bod 4.2).

Ve studii se zdravými dospělými dobrovolníky snižoval paracetamol 1 g (čtyřikrát denně) plazmatickou
AUC a Cmin lamotriginu v průměru o 20 %, resp. 25 %.

Údaje z hodnocení in vitro ukazují, že lamotrigin, nikoliv však metabolit N(2)-glukuronid, je při potenciálně
klinicky významných koncentracích inhibitorem organických kationtových transportérů 2 (organic cationic
transporter 2, OCT 2). Tyto údaje ukazují, že lamotrigin je in vitro silnější inhibitor OCT 2 než cimetidin, s
hodnotami IC50: 53,8 μmol resp. 186 μmol. Společné podávání lamotriginu s léčivými přípravky
vylučovanými ledvinami, které jsou substráty OCT 2 (např. metformin, gabapentin a vareniklin), může mít
za následek zvýšení plazmatických hladin těchto léčivých přípravků.
Klinický význam tohoto nálezu nebyl jasně stanovený, avšak u pacientů, kterým jsou tyto léčivé přípravky
podávány současně, je třeba postupovat s opatrností.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Riziko spojené s antiepileptiky obecně

Ženám ve fertilním věku má podání doporučit specialista. V případě, že žena plánuje otěhotnět, je třeba
přehodnotit potřebu antiepileptické léčby. Je třeba se vyhnout náhlému přerušení antiepileptické léčby,
vzhledem k možnému výskytu křečí, které mohou mít závažné důsledky pro ženu a plod.

Kdykoliv je to možné má být preferována monoterapie, protože kombinovaná antiepileptická léčba může
být spojena s vyšším rizikem výskytu vrozených malformací, než je tomu u monoterapie, v závislosti na
dalších použitých antiepilepticích.

Riziko spojené s užíváním lamotriginu

Těhotenství
Velké množství dat u těhotných žen, které dostávaly lamotrigin v monoterapii v průběhu prvního trimestru
těhotenství (více než 8700) nenasvědčuje zásadnímu zvýšení rizika závažných kongenitálních malformací
včetně rozštěpových vad obličeje. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Je-li léčba lamotriginem v období těhotenství považována za nezbytnou, doporučuje se podat nejnižší
možnou terapeutickou dávku.

Lamotrigin je slabým inhibitorem dihydrofolátreduktázy, a proto teoreticky může vést ke zvýšení rizika
poškození plodu cestou snížení hladiny kyseliny listové. Při plánování těhotenství a v časném období
těhotenství má být zváženo podávání kyseliny listové.

Fyziologické změny během těhotenství mohou ovlivnit hladiny lamotriginu a/nebo jeho léčebné působení.
V průběhu těhotenství bylo pozorováno snížení hladiny lamotriginu s možným rizikem ztráty kontroly
epileptických záchvatů. Po porodu se hladiny lamotriginu mohou rychle zvýšit s rizikem výskytu
nežádoucích účinků spojených s dávkou, proto mají být sérové hladiny lamotriginu sledovány před, v
průběhu a po období těhotenství, taktéž v krátkém období po porodu. Pokud je to nutné, dávka má být
přizpůsobena tak, aby udržela sérové koncentrace lamotriginu na stejné úrovni jako před otěhotněním,
nebo přizpůsobena klinické odpovědi. Navíc mají být po porodu sledovány nežádoucí účinky spojené s
dávkou.

Kojení
Bylo hlášeno, že lamotrigin prochází do mateřského mléka ve velmi proměnlivých koncentracích, což má
za následek celkovou hladinu lamotriginu u kojenců až do přibližně 50 % matčiny koncentrace. Proto u
některých kojených dětí mohou sérové koncentrace lamotriginu dosáhnout úrovní, při nichž lze očekávat
farmakologické účinky.

Potenciální přínos kojení by měl být zvážen vzhledem k potenciálnímu riziku nežádoucích účinků na
kojence. Pokud se žena během léčby lamotriginem rozhodne kojit, kojenec má být sledován pro nežádoucí
účinky jako jsou sedace, vyrážka a nízký přírůstek tělesné hmotnosti.

Fertilita
V reprodukčních studiích na zvířatech podávání lamotriginu nenarušilo fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Jelikož odezva na jakoukoli antiepileptickou farmakoterapii bývá individuálně variabilní, pacienti mají
specifické záležitosti týkající se řízení vozidel a epilepsie konzultovat se svým lékařem.

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Dvě studie na
dobrovolnících prokázaly, že vliv lamotriginu na jemnou vizuálně motorickou koordinaci, pohyby očí,
kývání těla a subjektivně pociťované sedativní účinky se nelišil od vlivu placeba. V klinických studiích s
lamotriginem byly hlášeny nežádoucí účinky neurologického charakteru, jako závrať a diplopie, proto
před řízením motorového vozidla nebo obsluhou strojů musí pacienti zjistit individuální vnímavost na
léčbu lamotriginem.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky pro indikace epilepsie a bipolární poruchy vycházejí z dostupných údajů z
kontrolovaných klinických studií a dalších klinických zkušeností a jsou uvedeny v tabulce níže. Kategorie
četností jsou odvozené z kontrolovaných klinických studií [monoterapie epilepsie (označené
†) a bipolární porucha (označené §)]. Tam, kde se kategorie četností liší mezi údaji z klinických studií s
epilepsií a bipolární poruchou, je zobrazena nejvíce konzervativní četnost. Tam, kde nejsou k dispozici
údaje z kontrolovaných klinických studií, jsou kategorie četností odvozeny z dalších
klinických zkušeností.

Pro přehlednost byla použita následující klasifikace nežádoucích účinků:
velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až
< 1/1000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třída orgánových
systémů
Nežádoucí účinek Četnost
Poruchy krve a
lymfatického systému
Hematologické abnormality1 včetně neutropenie,
leukopenie, anémie, trombocytopenie, pancytopenie,
aplastické anémie, agranulocytózy, hemofagocytující
lymfohistiocytóza (HLH)

Lymfadenopatie

Velmi vzácné


Není známo
Poruchy imunitního
systému
Hypersenzitivní syndrom2

Hypogamaglobulinémie
Velmi vzácné

Není známo

Psychiatrické poruchy Agresivita, podrážděnost

Zmatenost, halucinace, tiky

Akutní psychotické reakce (např. bludy, paranoidní
reakce, manické epizody atd.), noční můry, obsedantně-
kompulzivní porucha
Časté

Velmi vzácné

Není známo
Poruchy nervového
systému
Bolest hlavy†§

Somnolence†§, závrať†§, tremor†, nespavost†, agitovanost§

Ataxie†

Nystagmus†, aseptická meningitida (viz bod 4.4)

Labilita, pohybové poruchy, zhoršení Parkinsonovy
choroby3*, extrapyramidové účinky, choreoatetóza†,
zvýšení četnosti záchvatů

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné




Poruchy oka Diplopie†, rozmazané vidění†

Konjunktivitida
Méně časté

Vzácné
Gastrointestinální
poruchy
Nauzea†, zvracení†, průjem†, sucho v ústech§

Časté
Poruchy jater a
žlučových cest
Jaterní selhání, jaterní dysfunkce4, zvýšení hodnot
jaterních testů
Velmi vzácné
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Kožní vyrážka5†§

Alopecie, fotosenzitivní reakce


Stevensův–Johnsonův syndrom§

Toxická epidermální nekrolýza, léková reakce s
eozinofilií a systémovými2 příznaky
Velmi časté

Méně časté


Vzácné

Velmi vzácné
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Artralgie§

Lupoidní reakce
Časté

Velmi vzácné
Poruchy ledvin a
močových cest
Tubulointersticiální nefritida, syndrom
tubulointersticiální nefritidy a uveitidy
Není známo
Celkové poruchy a
reakce v místě aplikace
Únava†, bolest§, bolest zad§ Časté


Popis vybraných nežádoucích účinků

Abnormální hematologické nálezy a lymfadenopatie mohou, ale nemusí být spojeny s lékovou reakcí
s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS)/syndromem přecitlivělosti (viz Zvláštní upozornění a
opatření pro použití a Poruchy imunitního systému). Proto jsou při dlouhodobé léčbě lamotriginem nutné
pravidelné kontroly krevního obrazu.

Exantém byl hlášen také jako součást tohoto syndromu, který je známý také jako DRESS. Tento stav je
charakterizován proměnlivým obrazem systémových příznaků zahrnujících horečku, lymfadenopatii,
faciální edém a abnormální hematologické, jaterní a ledvinové nálezy. Tento syndrom může nabýt
nejrůznějších stupňů klinické závažnosti a vzácně může vést k diseminované intravaskulární koagulaci a
multiorgánovému selhání. Je důležité upozornit na to, že časná manifestace přecitlivělosti (např. horečka,
lymfadenopatie) může být přítomna i bez zjevného exantému. Objeví-li se takovéto příznaky, má být
pacient okamžitě vyšetřen, a jestliže nelze prokázat jejich jinou příčinu, má se zastavit aplikace
lamotriginu (viz bod 4.4).

Tyto nežádoucí účinky byly hlášeny během jiných klinických zkušeností.
* Existují údaje o tom, že lamotrigin může zhoršit parkinsonské symptomy u pacientů s již dříve existující
Parkinsonovou chorobou, a ojedinělá hlášení extrapyramidových účinků a choreoatetózy u pacientů bez
této diagnózy.

Jaterní dysfunkci lze obvykle očekávat společně s reakcí přecitlivělosti, ale byl hlášen výskyt
izolovaných případů bez zjevných příznaků přecitlivělosti.

V klinických studiích u dospělých pacientů se kožní vyrážka objevovala až u 8-12 % pacientů užívajících
lamotrigin a u 5-6 % pacientů užívajících placebo. Kožní vyrážky vedly k ukončení léčby lamotriginem u
% pacientů. Vyrážka, obvykle makulopapulózní, se obvykle objevovala během osmi týdnů po zahájení
léčby přípravkem Plexxo a vymizela po ukončení této léčby (viz bod 4.4).

Byly hlášeny závažné potenciálně život ohrožující kožní reakce zahrnující Stevensův-Johnsonův syndrom
a toxickou epidermální nekrolýzu (Lyellův syndrom) a léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky
(DRESS). I když se většina postižených po vysazení lamotriginu z těchto syndromů uzdravila, u některých
pacientů zůstalo ireverzibilní zjizvení a vyskytly se vzácné případy úmrtí v souvislosti s touto komplikací
(viz bod 4.4).

Zdá se, že celkové riziko exantému úzce souvisí:
- s vysokými úvodními dávkami lamotriginu a s překročením doporučeného zvyšování jeho dávkování
(viz bod 4.2);
- se současnou aplikací valproátu (viz bod 4.2).



U pacientů dlouhodobě léčených lamotriginem byly hlášeny případy snížené kostní denzity, osteopenie,
osteoporózy a zlomenin. Mechanismus, kterým lamotrigin ovlivňuje kostní metabolismus, nebyl
rozpoznán.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby
hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Známky a příznaky
Bylo popsáno akutní požití dávek přesahujících deseti- až dvacetinásobek maximální terapeutické dávky,
včetně fatálních případů. Příznaky předávkování zahrnovaly nystagmus, ataxii, tachykardii, poruchu
vědomí, zhoršení záchvatů, křeče typu grand mal a kóma. U předávkovaných pacientů bylo také
pozorováno rozšíření komplexu QRS (zpoždění přenosu komorového vzruchu) a prodloužení intervalu
QT. Prodloužení komplexu QRS na více než 100 ms může být spojeno se závažnější toxicitou.

Terapie
Pacient, u něhož došlo k předávkování, má být hospitalizován a má mu být poskytována náležitá podpůrná
terapie. Má být poskytnuta léčba s cílem snížení absorpce (aktivované živočišné uhlí). Další léčba se
odvíjí od klinického stavu pacienta, s přihlédnutím k potenciálním účinkům na srdeční převodní systém
(viz bod 4.4) . U předávkování nejsou zkušenosti s hemodialýzou. U šesti dobrovolníků se selháním
ledvin bylo 20 % lamotriginu odstraněno z organismu v průběhu čtyřhodinové hemodialýzy (viz bod 5.2).


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná antiepileptika.
ATC kód: N03AX
Mechanismus účinku
Výsledky farmakologických studií svědčí o tom, že lamotrigin je frekvenčně a napěťově závislým („use-
and voltage-dependent”) blokátorem napěťově řízených sodíkových kanálů. Způsobem závislým na
frekvenci a napětí blokuje rychle opakované výboje akčních potenciálů na neuronech a inhibuje
uvolňování glutamátu (neurotransmiter, který hraje klíčovou úlohu ve vzniku epileptických záchvatů).
Tyto účinky pravděpodobně přispívají k antikonvulzívním vlastnostem lamotriginu.

Na rozdíl od toho nebyl mechanismus, kterým je lamotrigin účinný v léčbě bipolární poruchy, stanoven,
ačkoliv je patrně důležitá interakce s napěťově řízenými sodíkovými kanály.

Farmakodynamika
Ve studiích uspořádaných ke zhodnocení účinků léčiv na centrální nervový systém se výsledky získané po
aplikaci dávek 240 mg lamotriginu podaných zdravým dobrovolníkům nelišily od výsledků po aplikaci
placeba, zatímco jak fenytoin v dávce 1000 mg, tak diazepam v dávce 10 mg, významně narušily jemnou
vizuálně motorickou koordinaci a pohyby očí, zvětšily kývání těla a navodily subjektivní sedativní
příznaky.

V jiné studii jednotlivé perorální dávky 600 mg karbamazepinu významně narušily jemnou vizuálně
motorickou koordinaci a pohyby očí, zvětšily kývání těla a zrychlily srdeční frekvenci, zatímco výsledky
získané po aplikaci lamotriginu v dávkách 150 mg a 300 mg se nelišily od výsledků po aplikaci placeba.

Studie vlivu lamotriginu na srdeční převodní systém
Studie u zdravých dospělých dobrovolníků hodnotila vliv opakovaných dávek lamotriginu (až mg/den) na srdeční převodní systém pomocí 12svodového EKG. Nedošlo ke klinicky signifikantním
účinkům lamotriginu na interval QT ve srovnání s placebem.

Klinická účinnost a bezpečnost

Prevence výskytu epizod poruchy nálady u pacientů s bipolární poruchou
Účinnost lamotriginu v prevenci výskytu epizod poruchy nálady u pacientů s bipolární poruchou typu I
byla hodnocena ve dvou klinických studiích.

Studie SCAB2003 byla multicentrickou, dvojitě zaslepenou, dvojitě matoucí (double dummy), placebem a
lithiem kontrolovanou, randomizovanou studií s fixní dávkou zaměřenou na dlouhodobou prevenci
relapsů a rekurenci výskytu depresí a/nebo výskytu manických projevů u pacientů s bipolární poruchou
typu I, kteří měli recentní nebo současně probíhající depresivní epizodu. Po úvodní stabilizaci
lamotriginem v monoterapii nebo přídatné léčbě byli pacienti náhodně přiřazení do jedné z pěti
terapeutických skupin: lamotrigin (50, 200, 400 mg/den), lithium (hladina v séru od 0,8 do 1,1 mmol/l)
nebo placebo po dobu maximálně 76 týdnů (18 měsíců).
Primárním cílovým parametrem byla “doba do intervence pro poruchu nálady”, kde intervencí byla buď
přídatná farmakoterapie, nebo elektrokonvulzivní léčba (ECT).

Studie SCAB2006 měla podobné provedení jako studie SCAB2003, ale od studie SCAB2003 se lišila
hodnocením flexibilní dávky lamotriginu (100 až 400 mg/den) a zahrnutím pacientů s bipolární poruchou
typu I, u kterých v nedávné době proběhla, nebo v současné době probíhala manická epizoda. Výsledek je
znázorněn v tabulce 7.

Tabulka 7: souhrn výsledků ze studií zkoumajících účinnost lamotriginu v prevenci výskytu epizod poruchy
nálady u pacientů s bipolární poruchou typu I

„Poměr“ pacientů bez příznaků v 76. týdnu
Studie SCABBipolar I
Studie SCABBipolar I
Vstupní kritéria Depresivní epizoda Manická epizoda
lamotrigin lithium

placebo

lamotrigin lithium

placebo

bez intervence 0,22 0,21 0,12 0,17 0,24 0,p-hodnota Log rank test 0,004 0,006 - 0,023 0,006 -

bez depresí 0,51 0,46 0,41 0,82 0,71 0,p-hodnota Log rank
test
0,
0,209 - 0,015 0,167 -

bez mánie 0,70 0,86 0,67 0,53 0,64 0,p-hodnota Log rank test 0,339 0,026 - 0,280 0,006 -

Podpůrné analýzy doby do výskytu první depresivní epizody a doby do výskytu prvních příznaků
mánie/hypománie nebo smíšených epizod prokázaly, že pacienti léčení lamotriginem mají výrazně delší
dobu do výskytu první epizody deprese než pacienti s placebem, a rozdíly léčby z hlediska času do
výskytu mánie/hypománie nebo smíšených epizod nebyly statisticky významné.

Účinnost lamotriginu v kombinaci s přípravky stabilizujícími náladu nebyla odpovídajícím způsobem
studována

Pediatrická populace

Děti od 1 do 24 měsíců věku
Účinnost a bezpečnost přídatné léčby u pacientů ve věku 1 až 24 měsíců s parciálními záchvaty byla
sledována v malé dvojitě zaslepené placebem kontrolované vyřazovací studii. Léčba byla zahájena u jedinců s dávkovacím titračním schématem podobným jako u dětí ve věku 2 až 12 let. Tablety lamotriginu
o síle 2 mg jsou nejnižší dostupnou silou, proto bylo standardní dávkovací schéma v některých případech
upraveno během titrační fáze (například podáváním 2mg tablety obden, pokud vypočtená dávka byla nižší
než 2 mg). Plazmatické hladiny byly měřeny na konci 2. týdne titrace, a následující dávka byla buď
ponechána, nebo byla snížena, pokud koncentrace přesáhla 0,41 μg/ml, tj. očekávanou koncentraci u
dospělých ve stejném čase. Snížení dávky až o 90 % bylo nutné u některých pacientů na konci 2. týdne.
Třicet osm respondérů (> 40 % snížení četnosti výskytu křečí) bylo randomizováno k léčbě placebem,
nebo k pokračování léčby lamotriginem. Podíl jedinců, u kterých došlo k selhání léčby, byl 84 % (jedinců) ve skupině s placebem a 58 % (11/19 jedinců) ve skupině s lamotriginem. Rozdíl nebyl statisticky
významný: 26,3 %, CI95% - 2,6 % <> 50,2 %; p=0,07.

Celkem 256 jedinců ve věku mezi 1 až 24 měsíci bylo léčeno lamotriginem v dávkovacím rozmezí od do 15 mg/kg/den po dobu až 72 týdnů. Bezpečnostní profil lamotriginu byl u dětí ve věku 1 měsíce až roky podobný profilu u starších dětí kromě toho, že bylo klinicky signifikantní zhoršení křečí (≥50%)
hlášeno častěji u dětí mladších 2 let (26%) ve srovnání se staršími dětmi (14%).

Lennoxův-Gastautův syndrom
Nejsou dostupná data pro monoterapii u křečí spojených s Lennoxovým-Gastautovým syndromem.



.



Prevence výskytu epizod poruchy nálady u dětí (10-12 let) a dospívajících (13-17 let)
Multicentrická, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená, randomizovaná, vyřazovací studie s
paralelními skupinami hodnotila účinnost a bezpečnost lamotriginu s okamžitým uvolňováním jako
přídatné udržovací léčby k oddálení epizod poruch nálady dětí a dospívajících mužského a ženského
pohlaví (ve věku 10-17 let), které byly diagnostikovány s bipolární poruchou typu I a u kterých byla
zaznamenána úleva nebo zlepšení bipolární epizody během léčby lamotriginem v kombinaci s jiným
souběžně podávaným antipsychotikem nebo jinými náladu stabilizujícími léky. Výsledek primární analýzy
účinnosti (doba do výskytu bipolární epizody) nedosáhl statistické významnosti (p = 0,0717), účinnost
tedy nebyla prokázána. Kromě toho bezpečnostní výsledky ukázaly nárůst hlášení sebevražedného
chování u lamotriginem léčených pacientů: 5 % (4 pacienti) v rameni s lamotriginem v porovnání s 0 u
placeba (viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Lamotrigin se rychle a beze zbytku vstřebává ze střeva a nepodléhá významné metabolizaci při prvním
průchodu játry. Maximálních plazmatických koncentrací dosahuje lamotrigin asi 2,5 hodiny po perorálním
podání. Po požití potravy se doba nutná k dosažení maximálních koncentrací poněkud prodlouží, avšak
rozsah vstřebávání není ovlivněn. Existuje značné interindividuální kolísání v hodnotách maximálních
koncentrací v ustáleném stavu, na druhé straně se však individuální koncentrace mění zřídka.

Distribuce
Na plazmatické bílkoviny se váže přibližně 55 % lamotriginu. Je velmi nepravděpodobné, že by uvolnění
z vazby na plazmatické bílkoviny mohlo navodit toxické projevy.

Distribuční objem představuje 0,92 až 1,22 l/kg.

Biotransformace
UDP-glukuronyltransferázy byly identifikovány jako enzymy odpovědné za metabolismus lamotriginu.

Lamotrigin navozuje svůj vlastní metabolismus v mírném rozsahu závislém na dávce. Neexistuje však
důkaz o tom, že by lamotrigin ovlivňoval farmakokinetiku ostatních antiepileptik, a údaje svědčí o tom, že
pravděpodobně nedochází k interakci mezi lamotriginem a přípravky metabolizovanými enzymy
cytochromu P450.

Eliminace
Zdánlivá plazmatická clearance je u zdravých dospělých přibližně 30 ml/min. Clearance lamotriginu je
hlavně metabolická s následným vylučováním glukuronidovaných metabolitů do moče. Méně než 10 %
lamotriginu se vylučuje močí beze změny. Pouze asi 2 % metabolitů lamotriginu se vylučuje stolicí.
Clearance a poločas rozpadu nezávisejí na dávce. Zdánlivý plazmatický poločas eliminace u zdravých
jedinců je přibližně 33 hodin (v rozsahu 14 až 103 hodin). Ve studii jedinců s Gilbertovým syndromem se
průměrná clearance snížila v porovnání s normálními koncentracemi o 32 %, avšak hodnoty byly v
rozmezí pozorovaném u celkové populace.

Poločas eliminace lamotriginu je do značné míry ovlivňován průvodní medikací. Průměrný poločas se při
souběžném podávání lamotriginu a léčiv indukujících glukuronidaci, jakými jsou karbamazepin a
fenytoin, snižuje přibližně na 14 hodin a při podávání lamotriginu pouze s valproátem se zvyšuje v
průměru na 70 hodin (viz bod 4.2).

Linearita
Farmakokinetika lamotriginu je lineární až do 450 mg, což byla nejvyšší testovaná dávka.

Zvláštní skupiny pacientů

Pediatrická populace

Clearance lamotriginu přepočtena na tělesnou hmotnost je vyšší u dětí než u dospělých. Nejvyšší hodnoty
clearance je dosaženo u dětí mladších než 5 let.
Poločas eliminace lamotriginu je obecně kratší u dětí než u dospělých, s průměrnou hodnotou přibližně hodin, pokud se lamotrigin podává spolu s induktopry jaterních enzymů, jakými jsou karbamazepin a
fenytoin. Při současném podávání pouze valproátu se u dětí poločas eliminace zvyšuje na 45 až 50 hodin
(viz bod 4.2).

Kojenci ve věku 2 až 26 měsíců
U 143 pediatrických pacientů ve věku 2 až 26 měsíců, vážících 3 až 16 kg a užívajících podobné perorální
dávky přepočtené na kg tělesné hmotnosti jako děti starší 2 let, byla clearance snížená ve srovnání se
staršími dětmi se stejnou tělesnou hmotností. Průměrný poločas vyloučení byl odhadován na 23 hodiny u
kojenců mladších než 26 měsíců léčených induktory jaterních enzymů, 136 hodin při souběžném užití s
valproátem a 38 hodin u jedinců léčených bez induktorů/inhibitorů enzymů. Variabilita perorální
clearance byla vysoká u skupiny pediatrických pacientů ve věku 2 až 26 měsíců (47 %). Předpokládané
sérové koncentrace u dětí od 2 do 26 měsíců byly obecně ve stejném rozsahu, jako u starších dětí, ačkoliv
je pravděpodobné, že vyšší hladiny Cmax budou pozorovány u některých dětí s tělesnou hmotností nižší než
10 kg.

Starší pacienti
Výsledky farmakokinetických analýz mladších a starších pacientů s epilepsií, zaznamenaných ve stejných
studiích ukazují, že clearance lamotriginu se klinicky významně nezměnila. Po jednotlivých dávkách
klesla předpokládaná clearance o 12 % z 35 ml/min ve věkové skupině 20 let a na 31 ml/min ve věkové
skupině 70 let. Pokles po 48týdenní léčbě byl 10 %, z 41 ml/min na 37 ml/min ve skupině mladších i
starších pacientů. Navíc byla zkoumána farmakokinetika lamotriginu u 12 zdravých starších dobrovolníků
po užití 150mg jednorázové dávky lamotriginu. Průměrná clearance starších pacientů (0,39 ml/min/kg) se
pohybuje v rozsahu průměrných hodnot clearance (od 0,31 do 0,65 ml/min/kg) získaných z proběhlých
devíti klinických studií na mladších pacientech po podání jednorázové dávky pohybující se od 30 do mg.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Dvaceti dobrovolníkům s chronickou renální insuficiencí a dalším šesti hemodialyzovaným pacientům
byla podávána jednotlivá dávka 100 mg lamotriginu. Průměrná clearance byla 0,42 ml/min/kg (u pacientů
s chronickou renální insuficiencí), 0,33 ml/min/kg (v období mezi hemodialýzami) a 1,57 ml/min/kg (v
průběhu hemodialýz) ve srovnání se zdravými dobrovolníky, kde byla tato hodnota 0,58 ml/min/kg.
Průměrný poločas eliminace byl 42,9 hodin (u pacientů s chronickou renální insuficiencí), 57,4 hodin (v
období mezi hemodialýzami) a 13 hodin (v průběhu hemodialýz) ve srovnání se zdravými dobrovolníky,
kde byla tato hodnota 26,2 hodin. Z celkového množství lamotriginu v těle bylo v průměru 20 % (rozmezí
= 5,6 až 35,1) eliminováno hemodialýzou v průběhu čtyř hodin. Úvodní dávka pro tyto pacienty se má
řídit původní medikací. U pacientů s významnou poruchou funkce ledvin může být účinné snížení
udržovací dávky (viz body 4.2 a 4.4).

Pacienti s poruchou funkce jater
Byly provedeny farmakokinetické studie s jednorázovou dávkou na 24 pacientech s různým stupněm
jaterního poškození a na 12 zdravých dobrovolnících sloužících jako kontrolní skupina. Střední hodnota
clearance lamotriginu byla 0,31; 0,24 a 0,10 ml/min/kg ve skupinách s poruchou funkce jater stupně A, B
nebo C (podle Childovy–Pughovy klasifikace) ve srovnání s 0,34 ml/min/kg ve skupině zdravých
dobrovolníků. Úvodní vzestupné a udržovací dávky mají být obecně snížené u pacientů se středně těžkou
nebo těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní
riziko pro člověka.

Studie reprodukční a vývojové toxicity u hlodavců a králíků neprokázaly teratogenní účinky, ale bylo
pozorováno snížení hmotnosti plodu a opožděná osifikace skeletu při vystavení nižším nebo stejným
dávkám očekávaným u klinické expozice. Vyšší expoziční hladiny nemohly být testovány na zvířatech
vzhledem k maternální toxicitě, teratogenní potenciál lamotriginu nebyl určen pro dávky vyšší, než
odpovídají klinické expozici.

Při podání lamotriginu v pozdějším období gestace byla pozorována u potkanů zvýšená fetální a
postnatální mortalita. Tyto účinky byly pozorovány při dávkách nižších než očekávané klinické expozici.

U mladých potkanů byl pozorován vliv na učení v Bielově testu bludiště, mírné zpoždění v oddělení
žaludu od předkožky, vliv na průchodnost vaginy a snížení postnatálního tělesného hmotnostního
přírůstku u F1 zvířat při expozici nižší než u terapeutických expozicí u dospělých lidí, na základě plochy
povrchu těla.

V experimentálních studiích na zvířatech nebylo pozorováno zhoršení fertility způsobené lamotriginem.
Lamotrigin snížil u potkanů hladiny kyseliny listové u plodu. Nedostatek kyseliny listové je
pravděpodobně spojen se zvýšeným rizikem výskytu vrozených malformací u zvířat i u lidí.

Lamotrigin způsobil inhibici závislou na dávce u koncového hERG kanálu u lidských zárodečných
ledvinových buněk. IC50 bylo přibližně devětkrát nad maximální terapeutickou koncentrací. Lamotrigin
nezpůsobil prodloužení intervalu QT u zvířat při vystavení přibližně dvojnásobné maximální terapeutické
koncentraci. V klinických studiích nebyl přítomen žádný klinicky významný účinek lamotriginu na
interval QT u zdravých dospělých dobrovolníků (viz bod 5.1).

Studie in vitro ukazují, že lamotrigin vykazuje antiarytmickou aktivitu třídy IB v terapeuticky relevantních
koncentracích. U člověka inhibuje srdeční sodíkové kanály s rychlým nástupem a kompenzací kinetiky a
silnou závislostí na napětí, stejně jako jiná antiarytmika třídy IB. V detailní studii QT u zdravých jedniců
nezpomalil lamotrigin komorové vedení (nedošlo k rozšíření QRS); nicméně u pacientů s klinicky
významným strukturálním nebo funkčním srdečním onemocněním by mohl lamotrigin potenciálně
zpomalit vedení komor (rozšířit QRS) a vyvolat proarytmii (viz bod 4.4).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát laktosy
Mikrokrystalická celulosa
Sodná sůl karboxymethylškrobu
Povidon Žlutý oxid železitý (E 172)
Magnesium-stearát
Mastek
Koloidní bezvodý oxid křemičitý

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Plexxo 50 mg:
Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C.

Plexxo 100 mg:
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Plexxo 50 mg/Plexxo 100 mg:

PVC/Al blistr, krabička

Balení obsahující 3 blistry po 10 tabletách
Balení obsahující 5 blistrů po 10 tabletách
Balení obsahující 6 blistrů po 10 tabletách
Balení obsahující 9 blistrů po 10 tabletách
Balení obsahující 10 blistrů po 10 tabletách

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Desitin Arzneimittel GmbH
Weg beim Jäger 22335 Hamburg
Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Plexxo 50 mg: 21/058/04-C

Plexxo 100 mg: 21/059/04-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 31. 3. Datum posledního prodloužení: 30. 11.

10. DATUM REVIZE TEXTU

14. 10.