Pirfenidone teva Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Podání tobolek pirfenidonu s jídlem vede k velkému snížení hodnoty Cmax (o 50 %) a menšímu účinku
na hodnotu AUC v porovnání s užitím nalačno. Po perorálním podání jednotlivé dávky 801 mg zdravým
dobrovolníkům staršího věku (věk 50–66 let) s jídlem se rychlost absorpce pirfenidonu snížila, zatímco
hodnota AUC činila 80–85 % hodnoty AUC pozorované při podání přípravku nalačno. Bioekvivalence
byla demonstrována při podání nalačno, pro porovnání jedné 801 mg tablety se třemi 267 mg tobolkami.
Tableta 801 mg splnila kritéria bioekvivalence na základě AUC měření v porovnání s tobolkami při
podání s jídlem, zatímco 90% interval spolehlivosti pro hodnoty Cmax (108,26 % - 125,60 %) mírně
přesáhl horní hranici standardního limitu bioekvivalence (90% interval spolehlivosti: 80%-125%). Vliv
jídla na AUC perorálního pirfenidonu byl konzistentní, v porovnání mezi podáním tablety nebo tobolky.
Na základě porovnání stavu na lačno při podávání obou forem s jídlem bylo zjištěno, že jídlo snižuje
Cmax pirfenidonu, tablety pirfenidonu snižují Cmax o něco méně (o 40 %) než tobolky pirfenidonu (o %). U osob, které užívaly přípravek s jídlem, byl pozorován nižší výskyt nežádoucích účinků (nevolnost
a závratě) v porovnání se skupinou, které byl přípravek podán nalačno. Proto se doporučuje podávat
přípravek Pirfenidone Teva s jídlem, aby se snížil výskyt nevolnosti a závratí.

Absolutní biologická dostupnost pirfenidonu nebyla u lidí stanovena.

Distribuce

Pirfenidon se váže na lidské plazmatické proteiny, přednostně na sérový albumin. Celkové střední
hodnoty podílu navázané frakce se pohybovaly v rozmezí 50 % až 58 % u koncentrací pozorovaných v
klinických studiích (1 až 100 μg/ml). Průměrný zdánlivý distribuční objem při rovnovážném stavu je
při perorálním podání přibližně 70 l, což ukazuje na velmi malou distribuci pirfenidonu do tkání.

Biotransformace

Přibližně 70–80 % pirfenidonu je metabolizováno enzymem CYP1A2 s menším přispěním dalších
izoenzymů CYP včetně CYP2C9, 2C19, 2D6 a 2E1. Data in vitro naznačují určité farmakologicky
relevantní působení hlavního metabolitu (5-karboxy-pirfenidonu) při koncentracích vyšších než
maximální plazmatické koncentrace u pacientů s IPF. To může být klinicky relevantní u pacientů se
středně těžkou poruchou funkce ledvin, kdy je zvýšena plazmatická expozice 5-karboxy-pirfenidonu.

Eliminace

Clearance po perorálním podání pirfenidonu se zdá být mírně saturovatelná. Při studii s více různými
dávkami u zdravých dobrovolníků staršího věku, ve které se dávky pohybovaly v rozmezí od 267 mg

do 1335 mg třikrát denně, se při dávkách vyšších než 801 mg třikrát denně snížila hodnota clearance o
přibližně 25 %. Průměrný zdánlivý terminální eliminační poločas činil po podání jednotlivé dávky
pirfenidonu u zdravých dospělých staršího věku přibližně 2,4 hodiny. Přibližně 80 % perorálně podané
dávky pirfenidonu je vyloučeno v moči během 24 hodin od podání. Většina (>95 %) pirfenidonu se
vyloučí ve formě metabolitu 5-karboxy-pirfenidonu a méně než 1 % pirfenidonu je vyloučeno v moči v
nezměněné formě.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce jater
Farmakokinetika pirfenidonu a jeho metabolitu 5-karoboxy-pirfenidonu se porovnávala mezi pacienty
se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída B) a pacienty s normální funkcí jater.
Výsledky ukázaly, že u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater vzrostla expozice pirfenidonu
v průměru o 60 % po podání jednotlivé dávky 801 mg pirfenidonu (3 x 267mg tobolka). Pirfenidon se
má u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater používat obezřetně a pacienti mají být
pečlivě sledováni s ohledem na příznaky toxicity, zejména pokud současně užívají známý inhibitor
enzymu CYP1A2 (viz body 4.2 a 4.4). Přípravek Pirfenidone Teva je kontraindikován u pacientů s
těžkou poruchou funkce jater a s terminálním onemocněním jater (viz body 4.2 a 4.3).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou až těžkou poruchou funkce ledvin nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní
rozdíly ve farmakokinetice pirfenidonu oproti jedincům s normální funkcí ledvin. Původní látka je
metabolizována převážně na 5-karboxy-pirfenidon. Průměrná hodnota (SD) AUC0-∞5-karboxy-
pirfenidonu byla významně vyšší u skupin se středně těžkou (p = 0,009) a těžkou (p < 0,0001) poruchou
funkce ledvin než u skupiny s normální funkcí ledvin; 100 (26,3) mg•h/l a 168 (67,4) mg•h/l ve srovnání
s 28,7 (4,99) mg•h/l.

Stupeň poruchy
funkce ledvin

Statistika AUC0-∞ (mg•hr/l)
pirfenidon

5-karboxy-pirfenidon

Normální
n=Průměr (SD)
Medián (25.–75.)
42,6 (17,9)
42,0 (33,1–55,6)
28,7 (4,99)
30,8 (24,1–32,1)
Lehká
n=Průměr (SD)
Medián (25.–75.)
59,1 (21,5)
51,6 (43,7–80,3)
49,3a (14,6)
43,0 (38,8–56,8)
Středně těžká
n=Průměr (SD)
Medián (25.–75.)
63,5 (19,5)
66,7 (47,7–76,7)
100b (26,3)
96,3 (75,2–123)
Těžká
n=Průměr (SD)
Medián (25.–75.)
46,7 (10,9)
49,4 (40,7–55,8)
168c (67,4)
150 (123–248)

AUC0-∞ = oblast pod křivkou koncentrace v čase od času nula do nekonečna
ap-hodnota oproti normálu = 1,00 (párové porovnání Bonferroniho testem)
bp-hodnota oproti normálu = 0,009 (párové porovnání Bonferroniho testem)
cp-hodnota oproti normálu < 0,0001 (párové porovnání Bonferroniho testem)

Expozice 5-karboxy-pirfenidonu se u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin zvyšuje
3,5násobně nebo i vícenásobně. Klinicky relevantní farmakodynamická aktivita metabolitu u pacientů
se středně těžkou poruchou funkce ledvin nemůže být vyloučena. U pacientů s lehkou poruchou funkce
ledvin, kteří užívají pirfenidon, není třeba dávku upravovat. Pirfenidon se má používat s opatrností u
pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin
(clearance kreatininu <30 ml/min) nebo s terminálním onemocněním ledvin vyžadujícím dialýzu je
použití pirfenidonu kontraindikováno (viz body 4.2 a 4.3).

Populační farmakokinetické analýzy ze 4 studií zdravých jedinců nebo jedinců s poruchou funkce ledvin
a z jedné studie pacientů s onemocněním IPF neprokázaly žádný klinicky relevantní vliv věku, pohlaví
nebo tělesného vzrůstu na farmakokinetiku pirfenidonu.