Pirfenidone axunio Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Podání pirfenidonu tobolky s jídlem vede k velkému snížení hodnoty Cmax na hodnotu AUC v porovnání s užitím nalačno. Po perorálním podání jednotlivé dávky 801 mg
zdravým dobrovolníkům staršího věku snížila, zatímco hodnota AUC činila 80–85 % hodnoty AUC pozorované při podání přípravku
nalačno. Bioekvivalence byla demonstrována při podání nalačno, pro porovnání jedné 801 mg tablety
se třemi 267 mg tobolkami. Tableta 801 mg splnila kritéria bioekvivalence na základě AUC měření v
porovnání s tobolkami při podání s jídlem, zatímco 90% interval spolehlivosti pro hodnoty Cmax
spolehlivosti: 80%-125%mezi podáním tablety nebo tobolky. Na základě porovnání stavu na lačno při podávání obou forem s
jídlem bylo zjištěno, že jídlo snižuje Cmax pirfenidonu, tablety pirfenidonu snižují Cmax o něco méně 40 %výskyt nežádoucích účinků nalačno. Proto se doporučuje podávat pirfenidon s jídlem, aby se snížil výskyt nevolnosti a závratí.

Absolutní biologická dostupnost pirfenidonu nebyla u lidí stanovena.
Distribuce
Pirfenidon se váže na lidské plazmatické proteiny, přednostně na sérový albumin. Celkové střední
hodnoty podílu navázané frakce se pohybovaly v rozmezí 50 % až 58 % u koncentrací pozorovaných
v klinických studiích při perorálním podání přibližně 70 l, což ukazuje na velmi malou distribuci pirfenidonu do tkání.

Biotransformace

Přibližně 70–80 % pirfenidonu je metabolizováno enzymem CYP1A2 s menším přispěním dalších
izoenzymů CYP včetně CYP2C9, 2C19, 2D6 a 2E1. Data in vitro naznačují určité farmakologicky
relevantní působení hlavního metabolitu maximální plazmatické koncentrace u pacientů s IPF. To může být klinicky relevantní u pacientů se
středně těžkou poruchou funkce ledvin, kdy je zvýšena plazmatická expozice 5-karboxy-pirfenidonu.

Eliminace

Clearance po perorálním podání pirfenidonu se zdá být mírně saturovatelná. Při studii s více různými
dávkami u zdravých dobrovolníků staršího věku, ve které se dávky pohybovaly v rozmezí od 267 mg
do 1335 mg třikrát denně, se při dávkách vyšších než 801 mg třikrát denně snížila hodnota clearance o
přibližně 25 %. Průměrný zdánlivý terminální eliminační poločas činil po podání jednotlivé dávky
pirfenidonu u zdravých dospělých staršího věku přibližně 2,4 hodiny. Přibližně 80 % perorálně podané
dávky pirfenidonu je vyloučeno v moči během 24 hodin od podání. Většina vyloučí ve formě metabolitu 5-karboxy-pirfenidonu a méně než 1 % pirfenidonu je vyloučeno v moči
v nezměněné formě.

Zvláštní skupiny pacientů

13
Porucha funkce jater
Farmakokinetika pirfenidonu a jeho metabolitu 5-karoboxy-pirfenidonu se porovnávala mezi pacienty se
středně těžkou poruchou funkce jater ukázaly, že u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater vzrostla expozice pirfenidonu v průměru o
60 % po podání jednotlivé dávky 801 mg pirfenidonu Pirfenidon se má u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater používat obezřetně a
pacienti mají být pečlivě sledováni s ohledem na příznaky toxicity, zejména pokud současně užívají
známý inhibitor enzymu CYP1A2 poruchou funkce jater a s terminálním onemocněním jater
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou až těžkou poruchou funkce ledvin nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní
rozdíly ve farmakokinetice pirfenidonu oproti jedincům s normální funkcí ledvin. Původní látka je
metabolizována převážně na 5-karboxy-pirfenidon. Průměrná hodnota pirfenidonu byla významně vyšší u skupin se středně těžkou poruchou funkce ledvin než u skupiny s normální funkcí ledvin; 100 ve srovnání s 28,7

Stupeň
poruchy
funkce ledvin

Statistika
AUC0-∞
pirfenidon 5-karboxy-
pirfenidon
normální Průměr n = 6 Medián 75.42,0 30,8 lehká Průměr n = 6 Medián 75.51,6 43,0 středně
těžká
Průměr n = 6 Medián 75.66,7 96,3 těžká Průměr n = 6 Medián 75.49,4 150 AUC
0-∞ = oblast pod křivkou koncentrace v čase od času nula do nekonečna
ap-hodnota oproti normálu = 1,00 bp-hodnota oproti normálu = 0,009 cp-hodnota oproti normálu < 0,0001
Expozice 5-karboxy-pirfenidonu se u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin zvyšuje
3,5násobně nebo i vícenásobně. Klinicky relevantní farmakodynamická aktivita metabolitu u pacientů
se středně těžkou poruchou funkce ledvin nemůže být vyloučena. U pacientů s lehkou poruchou
funkce ledvin, kteří užívají pirfenidon, není třeba dávku upravovat. Pirfenidon se má používat
s opatrností u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin. U pacientů s těžkou poruchou
funkce ledvin vyžadujícím dialýzu je použití pirfenidonu kontraindikováno
Populační farmakokinetické analýzy ze 4 studií zdravých jedinců nebo jedinců s poruchou funkce
ledvin a z jedné studie pacientů s onemocněním IPF neprokázaly žádný klinicky relevantní vliv věku,
pohlaví nebo tělesného vzrůstu na farmakokinetiku pirfenidonu.