Piperacillin/tazobactam kabi Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, kombinace penicilinů
včetně inhibitorů betalaktamáz; ATC kód: J01CR
Mechanismus účinku
Piperacilin, širokospektrální semisyntetický penicilin, působí baktericidně inhibicí syntézy septa a
buněčné stěny.

Tazobaktam, beta-laktam strukturálně podobný penicilinům, je inhibitor mnoha beta-laktamáz, které
často způsobují rezistenci na peniciliny a cefalosporiny, ale neinhibuje enzymy AmpC nebo metalo-
beta-laktamázy. Tazobaktam rozšiřuje antibiotické spektrum piperacilinu, které tak zahrnuje mnoho
bakterií produkujících beta-laktamázu, které k samotnému piperacilinu získaly rezistenci.

Farmakokinetický/farmakodynamický vztah
Čas nad minimální inhibiční koncentrací (T > MIC) se považuje za hlavní farmakodynamický ukazatel
účinnosti piperacilinu.

Mechanismus rezistence
Dva hlavní mechanismy rezistence k piperacilinu/tazobaktamu jsou:

• Inaktivace složky piperacilinu beta-laktamázami, které nejsou inhibovány tazobaktamem: beta-
laktamázy v molekulární třídě B, C a D. Kromě toho tazobaktam neposkytuje ochranu proti beta-
laktamázám s rozšířeným spektrem (ESBL) v molekulární třídě A a D skupin enzymů.

• Změny proteinů vázajících penicilin (PBP), což má za následek snížení afinity piperacilinu k
molekulárnímu cíli v bakterii.


Změny permeability bakteriální membrány, stejně jako exprese mnohalékových efluxních pump, navíc
mohou způsobit vznik bakteriální rezistence k piperacilinu/tazobaktamu nebo se na jejím vzniku podílet
zejména u gramnegativních bakterií.

Hraniční hodnoty pro rozlišování citlivosti a rezistence
EUCAST klinické hraniční hodnoty pro rozlišování citlivosti a rezistence MIC pro
piperacilin/tazobaktam (tabulka EUCAST klinických hraničních hodnot verze 10.0, platná od 1.
1. 2020).
Pro účely testování citlivosti je stanovená koncentrace tazobaktamu 4 mg/l.

Patogen Druhově specifické hraniční hodnoty
(S≤/R>), piperacilin (v mg/ml)
Enterobacteriacterales (dříve Enterobacteriaceae) Pseudomonas aeruginosa 0,Druhy Staphylococcus -2
Druhy Enterococcus -3
Streptococcus skupiny A, B, C, a G -4
Streptococcus pneumoniae -5
Skupina viridujících streptokoků -Haemophilus influenzae 0,25/0,Moraxella catarrhalis -Grampositivní anaeroby (kromě Clostridioides difficile) Gramnegativní anaeroby Druhově nespecifické hraniční hodnoty (PK(PD) 1Pro několik látek zavedl EUCAST hraniční hodnoty, které kategorizují organismy divokého typu
(organismy bez fenotypicky detekovatelných mechanismů získané rezistence k látce) jako „Citlivý,
zvýšená expozice (I)“ místo „Citlivý, standardní dávkovací režim (S)“. Citlivé hraniční hodnoty pro tyto
kombinace organismus-látka jsou uvedeny jako libovolné hraniční hodnoty „mimo rozsah stupnice“ S
≤ 0,001 mg/l.
2Většina stafylokoků jsou producentem penicilinázy a některé jsou rezistentní na meticilin. Oba
mechanismy je činí rezistentními k benzylpenicilinu, fenoxymethylpenicilinu, ampicilinu, amoxicilinu,
piperacilinu a tikarcilinu. Stafylokoky, které jsou citlivé na benzylpenicilin a cefoxitin, lze označit jako
citlivé na všechny peniciliny. Stafylokoky, které jsou rezistentní na benzylpenicilin, ale jsou citlivé na
cefoxitin, jsou citlivé na kombinace inhibitorů beta-laktamázy, na isoxazolylpeniciliny (oxacilin,
kloxacilin, dikloxacilin a flukloxacilin) a nafcilin. U perorálně podávaných látek je třeba věnovat
pozornost dosažení dostatečné expozice v místě infekce. Stafylokoky, které v testech vychází jako
rezistentní na cefoxitin, jsou rezistentní na všechny peniciliny. S. saprophyticus citlivý na ampicilin je
mecA-negativní a citlivý na ampicilin, amoxicilin a piperacilin (bez nebo s inhibitorem beta-laktamázy).
3Citlivost na ampicilin, amoxicilin a piperacilin (s inhibitorem beta-laktamázy nebo bez něj) lze odvodit
podle ampicilinu. Rezistence na ampicilin je u E. faecalis (potvrzeno pomocí MIC) méně častá, u E.
faecium je však běžná.
4Citlivost streptokoků A, B, C a G na peniciliny se odvozuje od citlivosti na benzylpenicilin, s výjimkou
fenoxymethylpenicilinu a isoxazolylpenicilinů pro streptokokovou skupinu B. Streptokoky skupiny A,
B, C a G neprodukují beta-laktamázu. Přidání inhibitoru beta-laktamázy nepřináší klinický přínos.
5K vyloučení mechanismů rezistence na beta-laktam se použije screeningový 1 μg diskový test na
oxacilin nebo MIC test na benzylpenicilin. Pokud je screening negativní (zóna inhibice oxacilinu ≥ mm nebo benzylpenicilin MIC ≤ 0,06 mg/l), lze všechny beta-laktamy , pro které jsou k dispozici
klinické hraniční hodnoty, včetně těch s poznámkou „Note“, označit jako citlivé bez dalšího testování,
s výjimkou cefakloru, který, pokud je uveden, by měl být označen jako „citlivý, zvýšená expozice“ (I).
Streptococcus pneumoniae neprodukuje beta-laktamázu. Přidání inhibitoru beta-laktamázy nepřináší
klinický přínos. Citlivost odvozená z ampicilinu (MIC nebo průměr zóny).
6U izolátů citlivých na benzylpenicilin lze citlivost odvodit z benzylpenicilinu nebo ampicilinu. U
izolátů rezistentních na benzylpenicilin je citlivost odvozena od ampicilinu.
7Citlivost lze odvodit od kombinace amoxicilin-kyselina klavulanová.


Citlivost
Prevalence získané rezistence se u vybraných druhů může měnit podle zeměpisné polohy a v závislosti
na čase. Je třeba znát lokální informace, obzvláště v případě léčby závažných infekcí. Radu odborníka
je nutné vyhledat, když je lokální prevalence rezistence taková, že použití agens alespoň u některých
typů infekcí je sporné.

Skupiny příslušných kmenů podle citlivosti na piperacilin/tazobaktam
BĚŽNĚ CITLIVÉ DRUHY
Aerobní grampozitivní mikroorganismy
Enterococcus faecalis (pouze izoláty citlivé na ampicilin nebo penicilin)
Listeria monocytogenes
Staphylococcus aureus (pouze izoláty citlivé k meticilinu)
Druhy rodu Staphylococcus, koaguláza negativní (pouze izoláty citlivé k meticilinu)
Streptococcus agalactiae (Streptokoky skupiny B)†
Streptococcus pyogenes (Streptokoky skupiny A ) †
Aerobní gramnegativní mikroorganismy
Citrobacter koseri
Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Proteus mirabilis
Anaerobní grampozitivní mikroorganismy
Druhy rodu Clostridium
Druhy rodu Eubacterium
Anaerobní gram-positivní koky††
Anaerobní gramnegativní mikroorganismy
Skupina Bacteroides fragilis
Druhy rodu Fusobacterium
Druhy rodu Porphyromonas
Druhy rodu Prevotella
DRUHY, U NICHŽ MŮŽE ZÍSKANÁ REZISTENCE PŘEDSTAVOVAT PROBLÉM
Aerobní grampozitivní mikroorganismy
Enterococcus faecium
Streptococcus pneumoniae†
Skupina Streptococcus viridans†
Aerobní gramnegativní mikroorganismy
Acinetobacter baumannii
Citrobacter freundii
Druhy rodu Enterobacter
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Morganella morganii
Proteus vulgaris
Providencia ssp.
Pseudomonas aeruginosa
Druhy rodu Serratia
TRVALE REZISTENTNÍ ORGANISMY
Aerobní grampozitivní mikroorganismy
Corynebacterium jeikeium
Aerobní gramnegativní mikroorganismy
Burkholderia cepacia
Druhy rodu Legionella
Ochrobactrum anthropiStenotrophomonas maltophilia

Jiné mikroorganismy
Chlamydophilia pneumoniae
Mycoplasma pneumoniae
†Streptokoky nejsou bakterie produkující beta-laktamázu; rezistence těchto organismů je způsobena
změnami v proteinech vázajících penicilin (PBP), a proto jsou citlivé izoláty citlivé na samotný
piperacilin. Rezistence na penicilin nebyla u S. pyogenes hlášena.
†† Včetně Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus, a Peptostreptococcus spp.

Merino Trial (infekce krevního řečiště způsobené producenty ESBL)
V prospektivní randomizované klinické studii non-inferiority s paralelními skupinami nevedla
definitivní (tj. na základě citlivosti potvrzené in-vitro) léčba piperacilinem/tazobaktamem ve srovnání s
meropenemem k horší (non-inferiorní) 30denní mortalitě u dospělých pacientů s infekcemi krevního
oběhu způsobené bakteriemi E. coli nebo K. pneumoniae necitlivými na ceftriaxon.

Celkem 23 ze 187 pacientů (12,3 %) randomizovaných k léčbě piperacilinem/tazobaktamem dosáhlo
primárního výsledku mortality po 30 dnech ve srovnání se 7 ze 191 (3,7 %) pacientů randomizovaných
k léčbě meropenemem (rozdíl rizik, 8,6 % [jednostranný 97,5% CI - ∞ až 14,5 %]; P = 0,90 pro non-
inferioritu). Rozdíl nesplňoval 5% hranici non-inferiority .

Účinky byly konzistentní v analýze populace podle protokolu, přičemž 18 ze 170 pacientů (10,6 %)
dosáhlo primárního výsledku ve skupině léčené piperacilinem/tazobaktamem ve srovnání se 7 ze (3,8 %) pacientů ve skupině meropenemem (rozdíl rizik, 6,8 % [jednostranný 97,5% CI, - ∞ až 12,8 %];
P = 0,76 pro non-inferioritu).

Ke klinickému a mikrobiologickému vyléčení (sekundární výsledky) do 4. dne došlo u 121 ze pacientů (68,4 %) ve skupině léčené piperacilinem/tazobaktamem ve srovnání se 138 ze 185 (74,6 %)
pacientů randomizovaných k léčbě meropenemem (rozdíl rizik, 6,2 % [95% CI - 15,5 až 3,1 %]; P =
0,19). U sekundárních výsledků byly statistické testy oboustranné, přičemž za významnou byla
považována hodnota P <0,05.

V této studii byla zjištěna nerovnováha v mortalitě mezi studovanými skupinami. Předpokládalo se, že
úmrtí ve skupině léčené piperacilinem/tazobaktamem souvisí spíše se základními onemocněními než s
konkomitantní infekcí.