Perinalon Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory, samotné, ATC kód: C09AA
Mechanismus účinku
Perindopril je inhibitorem enzymu, který konvertuje angiotenzin I na angiotenzin II (angiotenzin-
konvertující enzym/ACE). Konvertující enzym, neboli konvertáza, je exopeptidáza, která umožňuje konverzi
angiotenzinu I na vazokonstrikční angiotenzin II a zároveň způsobuje rozklad vazodilatační látky
bradykininu na neúčinný heptapeptid. Inhibice ACE vede ke snížení angiotenzinu II v plazmě, což vede ke
zvýšení aktivity reninu v plazmě (inhibicí negativní zpětné vazby uvolnění reninu) a snížení sekrece
aldosteronu. Jelikož ACE inaktivuje bradykinin, inhibice ACE zároveň vede ke zvýšení aktivity cirkulujícího
a lokálního systému kalikrein-kinin (a tím k aktivaci prostaglandinového systému). Je možné, že tento
mechanismus přispívá k účinku inhibitorů ACE na snížení krevního tlaku a že je částečně zodpovědný za
jejich nežádoucí účinky (např. kašel).
Perindopril působí prostřednictvím svého účinného metabolitu perindoprilátu. Další metabolity nemají in
vitro žádnou ACE-inhibiční aktivitu.
Klinická účinnost a bezpečnost
Hypertenze:
Perindopril je účinný u všech stupňů hypertenze: mírné, středně těžké, těžké; pozoruje se snížení
systolického a diastolického tlaku jak vleže, tak vstoje. Perindopril snižuje periferní cévní odpor, což vede ke
snížení krevního tlaku. Následkem toho se zvyšuje periferní průtok krve bez účinku na srdeční frekvenci.
Pravidlem je zvýšení průtoku krve ledvinami, zatímco rychlost glomerulární filtrace (GRF) obvykle zůstává
nezměněna.
Maximálního antihypertenzního účinku je dosaženo za 4 až 6 hodin po podání jedné dávky a přetrvává
nejméně 24 hodin: účinek v čase minimální účinnosti představuje přibližně 87 až 100 % účinku v čase
maximální účinnosti. Ke snížení krevního tlaku dochází rychle. U respondentů je normalizace krevního tlaku
dosaženo během měsíce a přetrvává bez výskytu tachyfylaxe.
Ukončení léčby nevede k rebound fenoménu.
Perindopril redukuje hypertrofii levé komory.
U člověka byly prokázány vazodilatační vlastnosti perindoprilu. Zlepšuje elasticitu velkých artérií a snižuje
poměr media:lumen malých artérií.
Současná léčba s thiazidovými diuretiky vede k synergii aditivního typu. Kombinace inhibitoru ACE a
thiazidu také snižuje riziko hypokalemie vyvolávané diuretickou léčbou.

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone
and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro
angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního
onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA
NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního
poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto
výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat
současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)
byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo
blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním
ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení
rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve
skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí
účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti
placebové skupině.

Srdeční selhání:
Perindopril-erbumin snižuje srdeční práci snížením preloadu a afterloadu. Studie u pacientů se srdečním
selháním prokázaly:
- snížení plnicího tlaku levé a pravé komory,
- snížení celkového periferního cévního odporu,
- zvýšení srdečního výdeje a zlepšení srdečního indexu.
V komparativních studiích nevedlo v porovnání s placebem podání první dávky 2 mg perindopril-erbuminu u
pacientů s mírným až středně závažným srdečním selháním k žádnému významnému snížení krevního tlaku.
Pacienti se stabilní ischemickou chorobou srdeční:
Studie EUROPA byla multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná
klinická studie s délkou trvání 4 roky. Bylo randomizováno dvanácttisícdvěstěosmnáct (12218) pacientů
starších 18 let k léčbě perindoprilem 8 mg (n = 6110) nebo placebem (n = 6108).
Populace pacientů zařazených do studie měla prokázanou ischemickou chorobu srdeční bez výskytu
klinických příznaků srdečního selhání. Celkově mělo 90 % pacientů předchozí infarkt myokardu a/nebo
předchozí koronární revaskularizaci. Většina pacientů užívala studovanou léčbu navíc ke standardní terapii
včetně antiagregancií, hypolipidemik a betablokátorů.

Hlavním kritériem účinnosti byla kombinace kardiovaskulární mortality, nefatálního infarktu myokardu
a/nebo srdeční zástavy s úspěšnou resuscitací. Léčba perindoprilem v dávce 8 mg jednou denně vedla
k signifikantnímu absolutnímu snížení v primárním kritériu účinnosti o 1,9 % (relativní snížení rizika o %, 95% interval spolehlivosti [9,4; 28,6] - p<0,001).
U pacientů s infarktem myokardu a/nebo revaskularizací v anamnéze bylo ve srovnání s placebem
pozorováno absolutní snížení o 2,2 %, což odpovídá relativnímu snížení rizika primárního kritéria hodnocení
o 22,4 % (95% interval spolehlivosti [12,0; 31,6] - p<0,001).
Pediatrické použití:
Bezpečnost a účinnost perindoprilu u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyla stanovena.
V otevřené, nekomparativní klinické studii u 62 dětí s hypertenzí ve věku od 2 do 15 let s glomerulární
filtrací > 30 ml/min/1,73 m2 byl pacientům podáván perindopril v průměrné dávce 0,07 mg/kg. Dávka byla
individuálně upravena dle profilu jednotlivých pacientů a odpovědi krevního tlaku až do maximální dávky
0,135 mg/kg/den.
Padesát devět pacientů dokončilo tříměsíční období studie a 36 pacientů dokončilo prodloužení studie, tj.
byli sledováni nejméně 24 měsíců (průměrná délka studie: 44 měsíců).
Systolický a diastolický krevní tlak zůstal stabilní od zařazení do posledního hodnocení u pacientů, kteří byli
již dříve léčeni jinými antihypertenzivy, a snížil se u dříve neléčených pacientů.
Více než 75 % dětí mělo při posledním hodnocení systolický a diastolický krevní tlak pod úrovní 95.
percentilu.
Bezpečnost odpovídala známému bezpečnostnímu profilu perindoprilu.