Pentasa Fertilita, těhotenství a kojení

sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Pentasa 1 g rektální suspenze

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna lahvička obsahuje mesalazinum 1 g ve 100 ml rektální suspenze.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA
rektální suspenze
Bílá až světle žlutá suspenze.

4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1. Terapeutické indikace
Přípravek je indikován k léčbě ulcerózní kolitidy v oblasti rekta a sigmatu v dospělém věku.

4.2. Dávkování a způsob podání
Rektální podání.
Akutní fáze onemocnění a prevence relapsu:
Dospělí:
Obvykle 1 lahvička večer před spaním.
Starší pacienti
Není nutné redukovat dávku, je však třeba věnovat zvýšenou pozornost kontrole renálních funkcí.
Pediatrická populace:
Dostupná dokumentace a zkušenosti s podáváním přípravku dětem a dospívajícím jsou omezené.
Pacienti se sníženou funkcí ledvin a/nebo jater viz bod 4.3 a 4.4
Před podáním rektální suspense by si měl pacient dojít na toaletu – podrobné informace o způsobu
podání jsou uvedeny v příbalové informaci. Před použitím je třeba lahvičku s rektální suspenzí dobře
protřepat. Rektální suspenze je chráněna vakem z hliníkové fólie a měla by se použít ihned po
otevření.
4. 3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na mesalazin, salicyláty nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Závažná insuficience jater a/nebo ledvin.

4. 4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Pacienti s anamnézou výskytu alergické reakce po přípravcích s obsahem sulfasalazinu by měli být při
zahájení léčby přípravkem Pentasa pod přísným lékařským dohledem (nebezpečí alergie na salicyláty).

Závažné kožní nežádoucí účinky
V souvislosti s léčbou mesalazinem byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR), včetně
polékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), Stevensova-Johnsonova syndromu
(SJS) a toxické epidermální nekrolýzy (TEN).
Mesalazin musí být vysazen při prvním výskytu symptomů závažných kožních nežádoucích účinků,
jako je kožní vyrážka, slizniční léze nebo jakákoli jiná známka přecitlivělosti včetně výskytu akutních
projevů nesnášenlivosti jako jsou křeče v břiše nebo akutní bolest břicha, horečka a silná bolest hlavy.

Opatrnosti je třeba u pacientů se sníženou funkcí jater. Jaterní enzymy jako ALT nebo AST by měly
být vyšetřeny ošetřujícím lékařem před zahájením léčby a v průběhu léčby.

Během terapie tímto přípravkem je nutno pravidelně kontrolovat funkci ledvin (tj. hladinu urey a
kreatininu v séru, močový sediment), především v počáteční fázi léčby. Doporučuje se po 14 dnech od
zahájení léčby provést kontrolní vyšetření a dále pak ještě 2–3krát ve čtyřtýdenních intervalech. Při
normálních hodnotách se následující kontrolní vyšetření provádějí jedenkrát za tři měsíce, při potížích
ihned.
Nedoporučuje se podávat přípravek pacientům se sníženou funkcí ledvin. Pokud dojde během léčby
ke zhoršení renální funkce, může být příčinou nefrotoxicita mesalazinu. Jsou-li současně podávány
jiné známé nefrotoxické látky je třeba zvýšit frekvenci sledování ledvinných funkcí.
V souvislosti s užíváním mesalazinu byly hlášeny případy nefrolitiázy, včetně konkrementů se 100%
obsahem mesalazinu. Doporučuje se zajistit v průběhu léčby dostatečný příjem tekutin.

U pacientů s plicním onemocněním, obzvláště u astmatu, je třeba při léčbě přípravkem průběžně
sledovat klinický stav pacienta, viz bod 4.8.

Vzácně byly hlášeny mesalazinem vyvolané reakce kardiální hypersenzitivity (myokarditida a
perikarditida).
Velmi vzácně byly hlášeny vážné poruchy ve složení krve (krevní dyskrazie). Doporučuje se, dle
zvážení ošetřující lékaře, před zahájením léčby a v jejím průběhu sledovat diferenciální krevní obraz.
Jak je uvedeno v bodě 4.5 (interakce) u pacientů léčených azathioprinem nebo 6-merkaptopurinem
nebo thioguaninem může současná léčba mesalazinem riziko krevní dyskrazie zvyšovat. Dojde-li
k této reakci nebo existuje-li podezření na vznik takové reakce, musí se léčba okamžitě přerušit.
Mesalazin může po kontaktu s chlornanem sodným způsobit červenohnědé zabarvení moče (např.
v případě čištění toalet chlornanem sodným obsaženým v určitých bělicích prostředcích).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Současné podávání jiných známých nefrotoxických látek jako jsou NSAID a azathioprin, může
zvyšovat riziko renálních nežádoucích účinků.
V několika studiích bylo prokázáno, že současné podávání mesalazinu s azathioprinem nebo merkaptopurinem nebo thioguaninem může zvyšovat riziko myelosuprese, nicméně mechanismus
interakce není zcela znám. Doporučuje se pravidelné sledování počtu leukocytů a podle toho je nutno
upravit dávkovací schéma thiopurinů.

Mesalazin by mohl oslabovat antikoagulační působení warfarinu, ale důkaz je slabý.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
V těhotenství a době kojení je třeba přípravek Pentasa užívat opatrně a pouze v případech, kdy podle
názoru lékaře potenciální přínos léčby převáží možná rizika. Vlastní onemocnění - zánětlivá střevní
choroba – IBD však může zvýšit pravděpodobnost rizikového těhotenství.

Dostupné údaje o použití přípravku u gravidních žen nejsou dostatečné, nicméně u omezeného
počtu gravidních žen, které byly léčeny mesalazinem, nebyly pozorovány žádné negativní účinky
na těhotenství nebo na zdraví plodu a novorozence. Žádná další epidemiologická data nejsou k
dispozici.

Těhotenství
O mesalazinu je známo, že prochází placentární bariérou a jeho koncentrace v pupečníkové plazmě je
nižší než koncentrace v mateřské plazmě. Metabolit acetyl-mesalazinu byl nalezen ve stejné
koncentraci v pupečníkové i v mateřské plazmě. Ve studiích na zvířatech provedených s orálně
podávaným mesalazinem nebyl pozorován přímý nebo nepřímý škodlivý vliv ve vztahu k těhotenství,
embryonálnímu/fetálnímu vývoji, porodu nebo postnatálnímu vývoji. Adekvátní a dobře kontrolované
studie o použití přípravku Pentasa u těhotných žen nejsou sice k dispozici, avšak z omezeného počtu
zveřejněných údajů o mesalazinu u lidí při použití u těhotných žen nevyplývá, že by vzrostlo celkové
procento vrozených malformací. Nicméně některé údaje naznačují zvýšené procento předčasných
porodů, mrtvě narozených plodů a nízké porodní váhy, avšak tyto nepříznivé výsledky těhotenství se
také vyskytují v souvislosti s aktivní zánětlivou střevní chorobou.
U novorozenců matek, které byly léčeny přípravkem Pentasa, byly pozorovány poruchy krvetvorby
(leukopenie, trombocytopenie, anémie).
Byl zaznamenán jeden izolovaný případ renálního selhání u novorozence matky, která v těhotenství
dlouhodobě užívala vysoké dávky mesalazinu (2–4 g denně per os).

Kojení
Mesalazin se vylučuje do mateřského mléka. Jeho koncentrace je v mateřském mléce nižší než v krvi
matky, zatímco koncentrace jeho metabolitu acetyl-mesalazinu se zdá být stejná nebo vyšší.
Neexistuje dostatek zkušeností s použitím mesalazinu u kojících žen. S přípravkem Pentasa nebyly
provedeny žádné kontrolované studie v průběhu kojení. U kojenců nelze vyloučit alergické reakce
jako třeba průjem. Pokud se u kojenců vyskytne průjem, je třeba kojení přerušit.

Fertilita
Studie na zvířatech neprokázaly vliv na fertilitu mužů a žen.


4. 7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek Pentasa nemá žádný vliv na schopnost řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje.
4. 8 Nežádoucí účinky
V klinických studiích byly nejčastějšími nežádoucími reakcemi: průjem, nauzea, bolest břicha, bolest
hlavy, zvracení a vyrážka. Příležitostně se mohou vyskytnout alergické reakce a horečka. V
souvislosti s léčbou mesalazinem byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR), včetně
polékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), Stevensova-Johnsonova syndromu
(SJS) a toxické epidermální nekrolýzy (TEN) (viz bod 4.4).

Po rektálním použití se mohou objevit některé lokální reakce, jako je svědění, nepříjemný pocit v
konečníku a pocit nucení na stolici.
Frekvence nežádoucích účinků na základě klinických studií a hlášení na základě stálých sledování:

Vyjadřování
frekvence podle
MedDRA
Časté
(1/100 až
<1/10)
Méně
časté
(až <1/100)
Vzácné
(1/10000 až <
1/1000)
Velmi vzácné
(<1/10000)
Není známo
(z dostupných
údajů nelze
určit)
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Anemie, aplastická
anemie,
agranulocytóza,
neutropenie,
leukopenie (včetně
granulocytopenie) ,
pancytopenie,
trombocytopenie a
eosinofilie (jako
součást alergické
reakce).

Poruchy
imunitního
systému
Reakce
hypersenzitivity
včetně alergického
exantému.


Poruchy
nervového
systému
Bolest hlavy Závrať

Periferní neuropatie


Srdeční poruchy Myokarditida* a
perikarditida*

Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Alergické reakce,
plicní fibróza
(včetně dušnosti,
kašle,
bronchospasmu,
alergické
alveolitidy, plicní
eosinofilie,
intersticiálního
plicního
onemocnění, plicní
infiltrace,
pneumonitidy)

Gastrointestinální
poruchy
Průjem,
bolest
břicha,
nauzea,
zvracení
Zvýšená
amyláza, akutní
pankreatitida*,
flatulence
Pankolitida
Poruchy jater a
žlučových cest
Zvýšení hladin
aminotransferáz a
ukazatelů
cholestázy (např.

alkalická fosfatáza,
gama-
glutamyltransferáza
a bilirubin),
hepatotoxické
reakce (včetně
hepatitidy*,
cholestatické
hepatitidy, cirhózy,
jaterního selhání)
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Vyrážka
(včetně
kopřivky a
erytematózní
vyrážky)
Fotosenzitivita** Reverzibilní
alopecie

Stevensův-
Johnsonův
syndrom
(SJS), toxická
epidermální
nekrolýza
(TEN),
poléková
reakce s
eozinofilií a
systémovými
příznaky
(DRESS).
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Bolesti svalů a
kloubů,
ojedinělá hlášení
reakce podobné
systémovému lupus
erytematodes


Poruchy ledvin a
močových cest

Zhoršení renálních
funkcí (včetně
akutní a chronické
intersticiální
nefritidy*,
nefrotického
syndromu, selhání
ledvin)
Nefrolitiáza,***
změna barvy
moči***

Poruchy
reprodukčního
systému
Oligospermie
(vratná)

Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace

Pruritus
Pouze u
rektálních
forem:
diskomfort
konečníku
podráždění
v místě
aplikace,
tenesmus
Horečka


* Mechanismus mesalazinem vyvolané myokarditidy, perikarditidy, pankreatitidy, nefritidy a
hepatitidy není znám, mohl by však být alergického původu. Je nutno vzít v úvahu, že některé z
těchto nemocí mohou být ve spojitosti se samotným zánětlivým střevním onemocněním.
** Fotosenzitivita: závažnější reakce jsou hlášeny u pacientů s již existujícím onemocněním kůže, jako
je atopická dermatitida a atopický ekzém.
*** Další informace viz bod 4.4.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4. 9 Předávkování
Akutní případy u zvířat: jednorázová perorální aplikace až 5 g mesalazinu na 1 kg tělesné hmotnosti u
prasat nebo jednorázová intravenózní aplikace 920 mg mesalazinu na 1 kg tělesné hmotnosti u
potkanů nebyly letální.
Zkušenosti u lidí: Klinické zkušenosti s předávkováním přípravkem Pentasa jsou omezené a
nenaznačují renální či hepatální toxicitu. Neexistuje žádná specifická protilátka, léčba je
symptomatická a podpůrná. Protože však Pentasa je aminosalicylát, mohou se vyskytnout příznaky
salicylátové toxicity, jako je porucha acidobazické rovnováhy, hyperventilace, plicní edém, zvracení,
dehydratace a hypoglykemie. Tyto případy předávkování jsou dobře popsány v literatuře.
Existují zprávy o pacientech, kteří užívali denní dávku 8 g po dobu jednoho měsíce, a nebyl u nich
zaznamenán žádný nežádoucí účinek.

Léčba předávkování u člověka:
Protože žádná specifická protilátka neexistuje, je léčebný postup při předávkování podpůrný a
symptomatický. Léčba v nemocnici zahrnuje pečlivé sledování renálních funkcí.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5. 1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: střevní protizánětlivá léčiva
ATC kód: A07 EC02.
Mechanismus působení a farmakodynamický efekt: mesalazin je aktivní složkou sulfasalazinu, který
se používá k léčení ulcerózní kolitidy a Crohnovy nemoci.
Klinické výsledky ukazují, že podstatou terapeutického efektu mesalazinu používaného perorálně a
rektálně je spíše jeho lokální působení na zánětem postiženou střevní tkáň než jeho působení
systémové. Podle dostupných informací je závažnost zánětu tlustého střeva (kolitidy) u pacientů
léčených mesalazinem nepřímo úměrná hladinám mesalazinu ve střevní sliznici.

Zvýšená migrace leukocytů, abnormální produkce cytokinů, zvýšená produkce metabolitů kyseliny
arachidonové, zejména leukotrienu B4, a zvýšená formace volných radikálů v zanícené střevní tkáni,
to vše je přítomno u pacientů s IBD. Mechanismus působení mesalazinu není dosud zcela pochopen,
třebaže se uvádějí mechanismy jako např. aktivace y-formy receptorů aktivovaných peroxizomovými
proliferátory (PPAR-γ) a inhibice nukleárního faktoru kappa b (NF-κB) ve střevní sliznici. Mesalazin
in-vitro i in-vivo má farmakologické účinky, které inhibují leukocytární chemotaxi, snižují tvorbu
cytokinů a leukotrienu, a vychytávají volné radikály. V současné době není známo, které z těchto
mechanismů, pokud vůbec nějaké, hrají dominantní úlohu v klinické učinnosti mesalazinu.


5. 2 Farmakokinetické vlastnosti
Terapeutická aktivita mesalazinu závisí s největší pravděpodobností na lokálním kontaktu léku
s postiženou oblastí sliznice střeva.
Rektální suspenze Pentasa slouží k zajištění vysoké koncentrace mesalazinu a nízké systémové
absorpce v distální části střevního traktu. Rektální suspenze pokryje po podání oblast sestupného
tračníku.
Absorpce
Absorpce je po rektální aplikaci nízká, ale závisí na dávce a rozsahu rozptýlení. Při měření obsahu
mesalazinu v moči zdravých dobrovolníků za ustáleného stavu při dávce 2 g denně (2x 1 g) přípravku
Pentasa se po podání vstřebávalo přibližně 15-20%.


Distribuce
Vazba mesalazinu na bílkoviny činí přibližně 50%, zatímco acetylmesalazin se váže asi z 80%.

Biotransformace
Mesalazin je metabolizován jak presystémově střevní sliznicí, tak systémově v játrech na N-acetyl-
mesalazin (acetylmesalazin) hlavně NAT-1. K určité acelytaci dochází také působením bakterií
tračníku. Acetylace se jeví jako nezávislá na fenotypu pacienta jako acetylátora.
Acetylmesalazin je považován za klinicky a toxikologicky neaktivní, avšak tento údaj nebyl s
konečnou platností potvrzen.

Eliminace
Vzhledem k tomu, že mesalazin se z přípravku Pentasa vylučuje průběžně v celé délce
gastrointestinálního traktu, nelze po oráním podání jeho poločas určit. Nicméně, jakmile se přípravek
už v zažívacím traktu nenachází, vylučování probíhá jako u plasmatického poločasu orálně či
nitrožilně podaného nepotahovaného mesalazinu, tzn. asi 40 minut nebo u acetylmesalazinu přibližně
70 minut.

Ukázalo se, že systémová absorpce po aplikaci rektální suspenze Pentasa se výrazně snižuje u pacientů
s ulcerózní kolitidou v akutní fázi onemocnění v porovnání s pacienty s dočasným vymizením
příznaků nemoci.
Charakteristika u pacientů
Patofyziologické změny jako průjem a zvýšená střevní kyselost pozorovaná při aktivní zánětlivé
střevní chorobě mají po orálním podání jen malý vliv na tranzit mesalazinu do střevní sliznice. 25% exkrece v moči z denní dávky léku byla pozorována u subjektů se zrychleným střevním
tranzitem.
Rovněž bylo přítomno odpovídající zvýšení exkrece stolicí.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Toxický efekt na ledviny byl prokázán na všech druzích živočichů. Dávky a plazmatické koncentrace
u potkanů a opic, při kterých nebyly pozorovány toxické účinky byly 2 – 7,2násobně vyšší jako dávky
používané u lidí. Ve studiích na zvířatech nebyla pozorována žádná toxicita na zažívací ústrojí, játra
nebo krvetvorbu.
Testy in-vitro ani studie in-vivo neprokázaly žádný mutagenní efekt. Testy na potkanech neprokázaly
žádný kancerogenní efekt.
Z pokusů na zvířatech, jimž byl podáván mesalazin p.o., nevyplývá, že by toto léčivo mělo nějaké
přímé nebo nepřímé nepříznivé účinky na plodnost, březost, embryofetální vývoj, porod, ani
postnatální vývoj.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6. 1 Seznam pomocných látek
Dihydrát dinatrium-edetátu
Disiřičitan sodný (E 223)
Trihydrát octanu sodného
Kyselina chlorovodíková 35 % (k úpravě pH)
Čištěná voda
6. 2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6. 3 Doba použitelnosti
roky
6. 4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25° C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Chraňte
před chladem nebo mrazem.

6. 5 Druh obalu a velikost balení
Bezbarvá tvarovaná PE lahvička s aplikátorem vložená do zataveného aluminiového sáčku plněného
N2, ochranný bezbarvý PE sáček s potiskem demonstrujícím použití přípravku, krabička
Velikost balení: 7 lahviček + 7 PE sáčků.

6. 6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Vlastní balení přípravku je chráněno sáčkem z hliníkové fólie a musí být použito bezprostředně po
otevření.
Před zavedením rektální suspenze by se měl pacient vyprázdnit. Přípravek Pentasa rektální suspenze
může zbarvit prádlo a ložní prádlo.

7 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Ferring- Léčiva,a.s, K Rybníku 475, 252 42 Jesenice u Prahy, Česká republika

REGISTRAČNÍ ČÍSLO
29/183/00-C

DATUM PRVNÍ REGISTRACE /PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
29. 3. 2000 / 29. 10.
10. DATUM REVIZE TEXTU
23. 2.