Pemetrexed medac Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antineoplastické látky, analogy kyseliny listové, ATC kód: L01BA
Pemetrexed medac je tzv. „multi-targeted“ antifolikum, protinádorová látka působící narušení
několika klíčových metabolických procesů závislých na kyselině listové, které jsou nezbytné
pro replikaci buněk.

Studie in vitro prokázaly, že pemetrexed se chová jako „multi-targeted“ antifolikum tím, že inhibuje
thymidylátsyntázu nukleotidů de novo. Pemetrexed je transportován do buněk redukovaným nosičem folátu a
membránovým folátovým vazebným proteinovým transportním systémem. Jakmile je pemetrexed v
buňce, přeměňuje se rychle a efektivně na polyglutamátové formy pomocí enzymu
folylpolyglutamátsyn tetáza. Polyglutamátové formy se zadržují v buňkách a jsou ještě silnějšími
inhibitory TS a GARFT. Polyglutamace je proces závislý na čase a koncentraci, ke kterému dochází v
nádorových buňkách a v menší míře i v normálních tkáních. Polyglutamátové metabolity mají zvýšený
intracelulární poločas, což vede k protrahovanému účinku léku v maligních buňkách.

Klinická účinnost
Mezoteliom
Studie EMPHACIS byla multicentrická, randomizovaná, jednoduše zaslepená studie fáze 3 s
pemetrexedem a cisplatinou oproti cisplatině u pacientů s maligním mezoteliomem pleury, kteří dosud
nepodstoupili chemoterapii. V této studii bylo prokázáno, že pacienti léčení pemetrexedem a
cisplatinou měli klinicky významnou výhodu mediánu přežití, trvající 2,8 měsíce v porovnání s
pacienty léčenými cisplatinou v monoterapii.

Během studie byla k léčbě zavedena dlouhodobá suplementace nízkými dávkami kyseliny listové a
vitaminu B12 s cílem snížit toxicitu. Primární analýza této studie byla provedena na popu laci všech
pacientů randomizovaně přidělených do léčebné skupiny, kteří dostávali hodnocený lék
kyselinou listovou a vitaminem B12 v průběhu celé léčebné kúry hodnoceným lékem suplementace
Tabulka 5. Účinnost pemetrexedu v kombinaci s cisplatinou oproti cisplatině u pacientů s
maligním mezoteliomem pleury
Randomizovaní a léčení pacientiParametr účinnosti
pemetrexed/
cisplatina
cisplatina
pemetrexed/
cisplatina
cisplatina
Medián OS ⠀ᄁⰀ㄀ 
⠀㄰Ⰰ　⠷Ⰰ8ᆪⰀ⠀㄰Ⰰ　 
䰀潧䵥搀⠀㔀Ⰰ 
 
⠀㘀Ⰰ㄀ 
 
⠀㔀Ⰰ 
⠀䰀潧⠀4Ⰰ㔀 
⠀⠀4Ⰰ⠀䰀潧⠀41ⰀᆭⰀ⠀ᄁⰀ　45Ⰰ㔀⠀㌷Ⰰ8⠀ᆪⰀ8䘀a hodnota p se týká srovnání mezi rameny
b V rameni pemetrexed/cisplatina, randomizovaní a léčení
Statisticky významné zlepšení klinicky významných symptomů maligním mezoteliomu pleury v rameni s pemetrexedem/cisplatinou léčbou pouze cisplatinou rovněž pozorovány statisticky významné rozdíly v plicních funkčních testech. Oddělení mezi
léčebnými rameny bylo dosaženo zlepšením p licní funkce v rameni pemetrexed/cisplatina a zhoršením
plicní funkce v čase u kontrolního ramene.

Existují omezené údaje u pacientů s maligním mezoteliomem pleury, léčených pemetrexedem v
monoterapii. Pemetrexed v dávce 500 mg/m² byl studován jako lék podávaný v monoterapii u
64 pacientů s maligním mezoteliomem pleury dosud neléčených chemoterapií. Celkový výskyt
odpovědi na léčbu byl 14,1 %.

Nemalobuněčným karcinomem plic, léčba v druhé linii
V multicentrické, randomizované, otevřené studii fáze 3 s pemetrexedem a docetaxelem u pacientů s
lokálně pokročilým nebo metastatickým nemalobuněčným karcinomem plic chemoterapii byl prokázán medián doby přežití 8,3 měsíce u pacientů léčených pemetrexedem
n = 288NSCLC na léčebný účinek na celkové přežití svědčí ve prospěch pemetrexedu oproti docetaxelu u
pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk p = 0,047histologických podskupinách nebyly pozorovány žádné klinicky důležité rozdíly v bezpečnostním
profilu pemetrexedu.

Omezené klinické údaje z jiného randomizovaného kontrolovaného klinického hodnocení fáze naznačují, že údaje o účinnosti pemetrexedu [PFS]předchozí léčby docetaxelem
Tabulka 6. Účinnost pemetrexedu oproti docetaxelu u pacientů s nemalobuněčným karcinomem
plic – ITT populace
pemetrexed docetaxel
Doba přežití • Medián • HR 0,• 95 % CI pro HR • Hodnota p pro neinferioritu • Medián 2,9 2,• HR Doba do selhání léčby • Medián 2,3 2,• HR Odpověď • Výskyt odpovědi • Stabilní onemocnění bez progrese

NSCLC, léčba v první linii:
Multicentrická, randomizovaná, otevřená studie fáze 3 s pemetrexedem a cisplatinou oproti
gemcitabinu s cisplatinou u pacientů bez předchozí chemoterapie s lokálně pokročilým nebo
metastazujícím klinický účinek jako gemcitabin v kombinaci s cisplatinou výkonnostní stav 0 nebo 1.

Primární analýza účinnosti byla založena na ITT populaci. Analýzy citlivosti pro hlavní cílové
parametry účinnosti byly také vyhodnoceny u populace pacientů splňujících vstupní kritéria protokolu
populace ITT a podporují noninferioritu kombinace PC oproti GC.

PFS a výskyt celkové odpovědi byly podobné v obou ramenech léčby: medián PFS byl 4,8 měsíců pro
pemetrexed v kombinaci s cisplatinou oproti 5,1 měsíců pro gemcitabin v kombinaci s cisplatinou
CI = 27,3 - 33,9cisplatinou. Údaje o PFS byly částečně potvrzeny nezávislým přezkoumáním náhodně vybráno 400/1 725 pacientů
Analýza vlivu histologického původu NSCLC na celkovou dobu přežití prokázala klinicky významné
rozdíly mezi jednotlivými histologickými typy, viz níže uvedená tabulka.

Tabulka 7. Účinnost kombinace pemetrexedu + cisplatina oproti kombinaci gemcitabin +
cisplatina v první linii nemalobuněčného karcinomu plic – ITT populace a histologické
podskupiny
ITT populace a
histologické
podskupiny
Medián OS ⠀Adjustovaný 
䡒 
⠀pemetrexed +
cisplatina
gemcitabin + 
cisplatina 
⠀㄰Ⰰ⠹Ⰰ8 - 11,2n = 862⠹ⰶ⠰Ⰰ84 - 1,050,Adenokarcinom
ᄁⰀ㘀 
⠀㄰Ⰰ⠀㄰Ⰰ　Ⰰ〳Velkobuněčný 
⠀㄰Ⰰ⠵Ⰰ㔀⠰Ⰰ48　Ⰰ〲䨀⠀8Ⰰ㘀 
　ⰀDlaždicobuněčný 
⠀⠱Ⰰ〰　Ⰰ〵　 
Zkratky: CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizik; ITT = záměr léčit; n = celková velikost populace; OS = celková doba
přežití
a Statisticky významné pro noninferioritu, s celkovým intervalem spolehlivosti pro HR dostatečně pod hranicí noninferiority
1,17645
Kaplan - Meierova křivka OS podle histologického typu



V histologických podskupinách nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly v bezpečnostním
profilu pemetrexedu plus cisplatina.
U pacientů léčených pemetrexedem v kombinaci s cisplatinou byl zapotřebí menší počet transfúzí
tromboytů erytropoetinu/darbepoetinu p = 0,004
NSCLC, udržovací léčba
JMEN
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze 3 kontrolovaná placebem srovnávala účinnost a bezpečnost udržovací léčby pemetrexedem spolu s nejlepší možnou podpůrnou
léčbou terapie první linie dvojkombinací obsahující cisplatinu nebo karboplatinu v kombinaci s gemcitabinem,
paklitaxelem nebo docetaxelem. Kombinovaná léčba obsahující v první linii v dvojkombinaci
pemetrexed nebyla zahrnuta. Všichni pacienti účastn ící se této studie měli ECOG výkonnostní stav Adenokarcinom
PC
GC
PC
GC
Velkobuněčný karcinom
Pravděpodobnost přežití

Pravděpodobnost přežití

Doba přežití nebo 1. Udržovací léčba byla pacientům podávána do doby progrese nemoci. Účinnost a bezpečnost
byly měřeny od doby randomizace po ukončení prvoliniové cyklů podaných pacientům byla 5 cyklů udržovací léčby pemetrexedu a 3,5 cyklů podávání placeba.
Celkem 213 pacientů pemetrexedem.

Studie dosáhla primárního cílového parametru a prokázala statisticky významné zlepšení PFS ve
skupině pemetrexedu oproti skupině placeba 4,0 měsíce, resp. 2,0 měsícepacientských skenů potvrdilo závěry hodnocení PFS ze strany zkoušejích. Střední hodnota OS pro
celkovou populaci placeba, HR = 0,79
V souladu s dalšími studiemi s pemetrexedem byl ve studii JMEN pozorován rozdíl v účinnosti s
ohledem na histologii NSCLC. U pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z
dlaždicových buněk p = 0,00001z dlaždicových buněk placeba, HR = 0,70 pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk 18,6 měsíců
ve skupině pemetrexedu a 13,6 měsíců ve skupině placeba, HR = 0,71 p = 0,002
U pacientů s karcinomem histologického typu z dlaždicových buněk nenaznačují výsledky PFS a OS
výhodu léčby pemetrexedem oproti placebu.

V histologických podskupinách nebyly pozorovány žádné klinicky důležité rozdíly v bezpečnostním
profilu pemetrexedu.

JMEN: Kaplan - Meierova křivka PFS a OS u pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než
predominantně z dlaždicových buněk, užívajících pemetrexed nebo placebo





PARAMOUNT
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze BSC nebo metasta zující dlaždicových buněk, u kterých nedošlo k progresi onemocnění po 4 cyklech první linie léčby
dvojkombinací pemetrexed a cisplatiny. Z celkového počtu 939 pacientů léčených indukcí
pemetrexedem s cisplatinou, bylo 539 pacientů randomizováno na udržovací léčbu pemetrexedem nebo
placebem. Z randomizovaných pacientů mělo 44,9 % úplnou/částečnou odpověď a u 51,9 % došlo ke
Pravděp. přežití bez progrese

Pravděpodobnost přežití

Doba přežití bez progrese Pemetrexed 
Placebo 
Pemetrexed 
Placebo 
PFS OS
stabilizaci onemocnění po indukci pemetrexedem s cisplatinou. Pacienti, kteří byli randomizováni k
udržovací léčbě, museli mít výkonnostní stav ECOG 0 nebo 1. Medián doby od začátku indukční léčby
pemetrexedem s cisplatinou do začátku udržovací léčby byl 2,96 měsíce jak v rameni s pemetrexedem,
tak v rameni s placebem. Randomizovaní pacienti dostávali udržovací léčbu do doby progrese
onemocnění. Účinnost a bezpečnost byly měřeny od doby randomizace po ukončení prvoliniové
pemetrexedu a 4 cyklů podávání placeba. Celkem dokončilo ≥ 6 cyklů udržovací léčby pemetrexedem
169 pacientů
Studie splnila svůj primární cílový parametr a ukázala statisticky významné zlepšení PFS v rameni s
pemetrexedem ve srovnání s placebovým ramenem 3,9 měsíců, resp. 2,6 měsíceskenů pacientů potvrdilo nálezy z hodnocení PFS zkoušejícími. Pro randomizované pacienty byl,
měřeno od zahájení první linie indukční léčby pemetrexedem s cisplatinou, medián PFS stanovený
zkoušejícím 6,9 měsíců v rameni s pemetrexedem a 5,6 měsíce v rameni s placebem
Po indukci pemetrexedem s cisplatinou placebo z hlediska celkového přežití 95 % CI = 0,64 - 0,96, p = 0,0195v rameni s pemetrexedem 28,7 % pacientů naživu nebo byl kontakt s nimi ztracen oproti 21,7 %
pacientům v rameni s placebem. Relativní léčebný účinek pemetrexedu byl napříč podskupinami
vnitřně konzistentní a podobný tomu, který byl pozorován v neadjustovaných analýzách OS a PFS. 1 a
letá četnost přežití pacientů s p emetrexedem byla 58 % a 32 % dle uvedeného pořadí, ve srovnání
s 45 % a 21 % u pacientů s placebem. Od začátku indukční léčby pemetrexedem s cisplatinou v první
linii byl medián OS pacientů 16,9 měsíce u ramene s pemetrexedem a 14,0 měsíců u ramene s
placebem 64,3 % u pemetrexedu a 71,7 % u placeba.

PARAMOUNT: Kaplan - Meierova křivka PFS a OS u pacientů s NSCLC jiného histologického
typu, než predominantně z dlaždicových buněk, pokračujících v udržovací léčbě pemetrexedem
nebo placebem





Bezpečnostní profily udržovací léč by pemetrexedem ze dvou klinických hodnocení JMEN a
PARAMOUNT byly podobné.

Pemetrexed
Placebo
Pemetrexed
Placebo
Pravděp. přežití bez progrese

Pravděp. celkového přežití

Doba přežití bez progrese PFS OS
Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky
studií s přípravkem Pemetrexed u všech podskupin pediatrické populace ve schválených
indikacích