Pemetrexed fresenius kabi Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, analoga kyseliny listové, ATC kód: L01BA
Pemetrexed je tzv. „multi-targeted“ antifolikum, protinádorová látka, která způsobuje
narušení několika klíčových metabolických procesů závislých na kyselině listové, které jsou
nezbytné pro replikaci buněk.

Studie in vitro prokázaly, že pemetrexed působí jako „multi-targeted“ antifolikum tím, že
inhibuje thymidylátsyntázu formyltransferázu thymidinu a purinových nukleotidů de novo. Pemetrexed je transportován do buněk
přenašečem redukovaného folátu a membranovým transportem, kdy je folát vázaný na
transportní proteiny. Jakmile je pemetrexed v buňce, přeměňuje se rychle a efektivně na
polyglutamátové formy pomocí enzymu folylpolyglutamátsyntetáza. Polyglutamátové formy
se zadržují v buňkách a jsou ještě silnějšími inhibitory TS a GARFT. Polyglutamace je
proces závislý na čase a koncentraci, ke kterému dochází v nádorových buňkách a v menší
míře i v normálních tkáních. Polyglutamátové metabolity mají zvýšený intracelulární
poločas, což vede k protrahovanému účinku léku v maligních buňkách.

Klinická účinnost

Mezoteliom

Studie EMPHACIS byla multicentrická, randomizovaná, jednoduše zaslepená studie fáze 3 s
pemetrexedem a cisplatinou oproti cisplatině u pacientů s maligním mezoteliomem pleury,
kteří dosud nepodstoupili chemoterapii. V této studii bylo prokázáno, že pacienti léčení
pemetrexedem a cisplatinou měli klinicky významný profit mediánu přežití, trvající 2,měsíce v porovnání s pacienty léčenými cisplatinou v monoterapii.

Během studie byla k léčbě zavedena dlouhodobá suplementace nízkými dávkami kyseliny
listové a vitaminu B12 s cílem snížit toxicitu. Primární analýza této studie byla provedena na
populaci všech pacientů randomizovaně přidělených do léčebného ramene, kteří dostávali
hodnocený lék dostávali suplementaci kyselinou listovou a vitaminem B12 v průběhu celé léčby zkoumaným
lékem v rámci studijní terapie shrnuty v tabulce níže:

Tabulka 5. Účinnost pemetrexedu v kombinaci s cisplatinou oproti cisplatině u pacientů
s maligním mezoteliomem pleury
Randomizovaní a léčení
pacienti
Plně suplementovaní
pacienti
Parametr účinnosti Pemetrexed/
cisplatina
Cisplatina
Pemetrexed/
cisplatina
Cisplatina
Medián celkového přežití 12,9,13,10,Log Rank hodnota pa 0,020 0,Medián doby do progrese tumoru
5,3,6,3,Log Rank hodnota pa 0,001 0,Doba do selhání léčby 4,2,4,2,

Randomizovaní a léčení
pacienti
Plně suplementovaní
pacienti
Parametr účinnosti Pemetrexed/
cisplatina
Cisplatina
Pemetrexed/
cisplatina
Cisplatina
Log Rank hodnota pa 0,001 0,001
Výskyt celkové odpovědib
41,3%
16,7%
45,5%
19,6%
Fisherova přesná hodnota pa <0,001 <0,Zkratky: CI = interval spolehlivosti
a hodnota p se týká srovnání mezi skupinami
b Ve skupině pemetrexed/cisplatina, randomizovaní a léčení
Statisticky významné zlepšení klinicky významných symptomů vyskytujících se při maligním mezoteliomu pleury ve skupině s pemetrexedem/cisplatinou
pomocí škály symptomů karcinomu plic. Byly rovněž pozorovány statisticky významné
rozdíly v plicních funkčních testech. Oddělení mezi léčebnými skupinami bylo dosaženo
zlepšením plicní funkce ve skupině pemetrexed/cisplatina a zhoršením plicní funkce v čase u
kontrolní skupiny.

Existují omezené údaje u pacientů s maligním mezoteliomem pleury, léčených
pemetrexedem v monoterapii. Pemetrexed v dávce 500 mg/m2 byl studován jako lék
podávaný v monoterapii u 64 pacientů s maligním mezoteliomem pleury dosud neléčených
chemoterapií. Celkový výskyt odpovědi na léčbu byl 14,1 %.

NSCLC, léčba v druhé linii

V multicentrické, randomizované, otevřené studii fáze 3 s přípravkem pemetrexed versus
docetaxelem u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným
karcinomem plic po předchozí chemoterapii byl prokázán medián doby přežití 8,3 měsíce u
pacientů léčených pemetrexedem n = 283chemoterapie nezahrnovala pemetrexed. Výsledky analýzy vlivu histologie NSCLC na
celkové přežití pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk
prospěch docetaxelu u karcinomu s histologickou strukturou z dlaždicových buněk 6,2 oproti 7,4 měsíců, adjustovaný HR=1,56; 95% CI =1,08-2,26; p = 0,018histologických podskupinách nebyly pozorovány žádné klinicky důležité rozdíly v
bezpečnostním profilu pemetrexedu.

Omezené klinické údaje z jiného randomizovaného kontrolovaného klinického hodnocení
fáze naznačují, že údaje o účinnosti pemetrexedu přežití bez progrese
Tabulka 6. Účinnost pemetrexedu oproti docetaxelu u pacientů s NSCLC - ITT
populace
Pemetrexed Docetaxel
Doba přežití ▪ Medián 8,7,

▪ 95% CI pro medián
▪ HR
▪ 95% CI pro HR
▪ Hodnota p pro neinferioritu 0,0,Doba přežití bez progrese ▪ Medián
▪ HR 2,2,0,97 Doba do selhání léčby ▪ Medián
▪ HR 2,2,0,84 Odpověď ▪ Výskyt odpovědi ▪ Stabilní onemocnění 9,1 45,8,8 46,Zkratky: CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizik; ITT = záměr léčit; n = celková
velikost populace

NSCLC, léčba v první linii

Multicentrická, randomizovaná, otevřená studie fáze 3 pemetrexedu a cisplatiny versus
gemcitabinu s cisplatinou u pacientů bez předchozí chemoterapie s lokálně pokročilým nebo
metastazujícím prokázala, že pemetrexed v kombinaci s cisplatinou primárního cílového parametru a prokázal podobný klinický účinek jako gemcitabin v
kombinaci s cisplatinou
Primární analýza účinnosti byla založena na ITT populaci. Analýzy citlivosti pro hlavní
cílové parametry účinnosti byly také vyhodnoceny u populace splňujících protokol qualified, PQpopulace ITT a podporují noninferioritu kombinace PC oproti GC.

PFS a výskyt celkové odpovědi byly podobné v obou skupinách léčby: medián PFS byl 4,měsíců pro pemetrexed v kombinaci s cisplatinou oproti 5,1 měsíců pro gemcitabin v
kombinaci s cisplatinou odpovědi byl 30,6% 25,0-31,4hodnocením
Analýza vlivu histologického původu NSCLC na OS prokázala klinicky významné rozdíly
mezi jednotlivými histologickými typy, viz níže uvedená tabulka.

Tabulka 7. Účinnost kombinace pemetrexedu + cisplatina oproti kombinaci gemcitabin
+ cisplatina v první linii NSCL– ITT populace a histologické podskupiny.
ITT populace a
histologické
podskupiny
Medián celkové doby přežití v měsících
Adjustovaný
poměr rizik
Superiorita
hodnota p
Pemetrexed +
Cisplatina
Gemcitabine +
Cisplatina
ITT populace
10,n=862 10,n=863 0,94a
0,Adenokarcinom
12,n=436 10,n=411 0,0,Velkobuněčný
10,n=76 6,n=77 0,0,

ITT populace a
histologické
podskupiny
Medián celkové doby přežití v měsících
Adjustovaný
poměr rizik
Superiorita
hodnota p
Pemetrexed +
Cisplatina
Gemcitabine +
Cisplatina
Jiný
8,n=106 9,n=146 1,0,Dlaždicobuněčn
ý 9,n=244 10,n=229 1,0,Zkratky: CI = interval spolehlivosti; ITT = záměr léčit; n = celková velikost souboru.
aStatisticky významné pro noninferioritu, s celkovým intervalem spolehlivosti pro HR
dostatečně pod hranicí noninferiority 1,17645
Kaplan – Meierova křivka celkové doby přežití podle histologického typu


Zkratky: PC = pemetrexed + cisplatina; GC = gemcitabin + cisplatina

V histologických podskupinách nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly týkající
se bezpečnostního profilu pemetrexedu v kombinaci s cisplatinou.
U pacientů léčených pemetrexedem v kombinaci s cisplatinou byl zapotřebí menší počet
transfúzí p<0,001počet podání erytropoetinu/darbopoetinu
NSCLC, udržovací léčba

JMEN
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze 3 kontrolovaná placebem
srovnávala účinnost a bezpečnost udržovací léčby pemetrexedem spolu s nejlepší možnou
podpůrnou léčbou s lokálně pokročilým nedošlo k progresi po 4 cyklech terapie první linie dvojkombinací obsahující cisplatinu nebo
karboplatinu v kombinaci s gemcitabinem, paklitaxelem nebo docetaxelem. Kombinovaná
léčba obsahující v první linii v dvojkombinaci pemetrexed nebyla zahrnuta. Všichni pacienti
účastnící se této studie měli ECOG výkonnostní stav 0 nebo 1. Udržovací léčba byla
pacientům podávána do progrese nemoci. Účinnost a bezpečnost byly měřeny od doby
randomizace po dokončení podaných pacientům byla 5 cyklů udržovací léčby pemetrexedu a 3,5 cyklů podávání
placeba. Celkem 213 pacientů


Studie dosáhla svého primárního cílového parametru a prokázala statisticky významné
zlepšení PFS v léčebné skupině pemetrexedu versus léčebná skupina placeba nezávisle hodnocená populace, medián 4,0 měsíce, resp. 2,0 měsíce95% CI: 0,49-0,73, p<0,00001hodnocení PFS ze strany zkoušejících. Medián celkové doby přežití populaci skupině placeba, poměr rizik = 0,79
V souladu s dalšími studiemi pemetrexedu byl ve studii JMEN pozorován rozdíl v účinnosti
s ohledem na histologii NSCLC. U pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než
predominantně z dlaždicových buněk doba přežití bez progrese poměr rizik = 0,47, 95% CI: 0,37-0,60, p= 0,00001. Střední hodnota celkové doby přežití
buněk skupině placeba indukční fáze byla u pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z
dlaždicových buněk 18,6 měsíců ve skupině pemetrexedu a 13,6 měsíců ve skupině placeba

U pacientů s karcinomem histologického typu z dlaždicových buněk nenaznačují výsledky
PFS a OS výhodu léčby pemetrexedem oproti placebu.

V histologických podskupinách nebyly pozorovány žádné klinicky důležité rozdíly
v bezpečnostním profilu pemetrexedu.

JMEN: Kaplan - Meierova křivka doby přežítí bez progrese přežití dlaždicových buněk, užívajících pemetrexed versus placebo



PARAMOUNT
Mutlicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze pemetrexedem plus BSC lokálně pokročilým histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk, u kterých nedošlo k progresi
onemocnění po 4 cyklech první linie léčby dvojkombinací pemetrexedu a cisplatiny. Z
celkového počtu 939 pacientů léčených indukcí pemetrexedem s cisplatinou bylo pacientů randomizováno na udržovací léčbu pemetrexedem nebo placebem.
Z randomizovaných pacientů mělo 44,9 % úplnou/částečnou odpověď a u 51,9 % došlo ke
stabilizaci onemocnění po indukci pemetrexedem s cisplatinou. Pacienti, kteří byli
randomizováni k udržovací léčbě, museli mít výkonnostní stav ECOG 0 nebo 1. Medián


doby od začátku indukční léčby pemetrexedem s cisplatinou do začátku udržovací léčby byl
2,96 měsíce jak ve skupině s pemetrexedem, tak ve skupině s placebem. Randomizovaní
pacienti dostávali udržovací léčbu do doby progrese onemocnění. Účinnost a bezpečnost
byly měřeny od doby randomizace po ukončení prvoliniové hodnoty počtu cyklů podaných pacientům byly 4 cykly léčby pemetrexedem a 4 cykly
placeba. Celkem dokončilo ≥ 6 cyklů udržovací léčby pemetrexedem 169 pacientů což představovalo nejméně 10 cyklů pemetrexedem celkem.

Studie dosáhla svého primárního cílového parametru a prokázala statisticky významné
zlepšení PFS v ramenu s pemetrexedem v porovnání s placebovým ramenem nezávisle hodnocená populace, medián 3,9 měsíců - pemetrexed a 2,6 měsíců - placebopotvrdilo nálezy z hodnocení PFS zkoušejícími. Pro randomizované pacienty byl, měřeno od
zahájení první linie indukční léčby pemetrexedem s cisplatinou, medián PFS stanovený
zkoušejícím 6,9 měsíců ve skupině s pemetrexedem a 5,6 měsíce ve skupině s placebem

Po indukci pemetrexedu s cisplatinou než placebo z hlediska celkového přežití rizik = 0,78, 95% CI = 0,64-0,96, p = 0,0195přežití provedena, bylo ve skupině s pemetrexedem 28,7 % pacientů naživu nebo byl ztracen
kontakt s těmito pacienty oproti 21,7 % pacientům ve skupině s placebem. Relativní léčebný
účinek pemetrexedu byl napříč podskupinami ECOG PS, kuřáckého stavu, pohlaví, histologie a věkutomu, který byl pozorován v neadjustovaných analýzách OS a PFS. Jedno a 2letá četnost
přežití pacientů s pemetrexedem byla 58 % a 32 % dle uvedeného pořadí, při porovnáni s % a 21 % u pacientů s placebem. Od začátku indukční léčby pemetrexedem s cisplatinou v
první linii byl medián OS pacientů 16,9 měsíce u skupiny s pemetrexedem a 14,0 měsíců u
skupiny s placebem poststudijní léčbu bylo 64,3 % u pemetrexedu a 71,7 % u placeba.

PARAMOUNT: Kaplan - Meierova křivka PFS a OS u pacientů s NSCLC jiného
histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk, pokračujících v
udržovací léčbě pemetrexedem versus placebem

Bezpečnostní profily udržovací léčby pemetrexedem ze dvou klinických hodnocení JMEN a
PARAMOUNT byly podobné.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s
referenčním léčivým přípravkem obsahujícím pemetrexed u jedné nebo více podskupin
pediatrické populace v souladu ve schválené indikací 4.2