Palonosetron accord Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po intravenózním podání po počátečním poklesu plazmatické koncentrace následuje pomalá eliminace
z organismu se středním konečným eliminačním poločasem přibližně 40 hodin.
Střední maximální plazmatická koncentrace čase subjektů a u pacientů s nádorovým onemocněním.
12

U 11 pacientů s karcinomem varlat byl po intravenózním podání 0,25 mg palonosetronu každý druhý
den v celkovém množství 3 dávek střední 42±34 % ode dne 1 do dne 5. Po intravenózním podání 0,25 mg palonosetronu jednou denně po dobu
dnů 12ti zdravým subjektům byl střední 110±45 % ode dne 1 do dne 3.

Simulace farmakokinetiky naznačují, že celková expozice palonosetronu v dávce 0,25 mg jednou denně po dobu 3 po sobě následujících dnů byla podobná jako
po jedné intravenózně podané dávce 0,75 mg, ačkoliv Cmax jednotlivé dávky 0,75 mg byla vyšší.

Distribuce

Palonosetron v doporučené dávce je široce distribuován v organismu s distribučním objemem
přibližně 6,9 až 7,9 l/kg. Přibližně 62 % palonosetronu se váže na plazmatické proteiny.

Biotransformace

Palonosetron je odbouráván dvojí cestou, přibližně 40 % se odbourává ledvinami a dalších přibližně
50 % se metabolizuje za vzniku dvou primárních metabolitů, které mají méně než 1 % aktivity
palonosetronu jakožto antagonisty receptoru 5HT3. Studie metabolismu in vitro ukázaly, že CYP2D6 a
v menším rozsahu izoenzymy CYP3A4 a CYP1A2 se podílejí na metabolismu palonosetronu. Ovšem
klinické farmakokinetické parametry nejsou mezi silnými a slabými metabolizátory CYP2D6 substrátů
významně odlišné. Palonosetron neinhibuje ani neindukuje izoenzymy cytochromu P450 v klinicky
významných koncentracích.

Eliminace

Po jedné intravenózní dávce 10 μg/kg [14C]-palonosetronu se vyloučilo močí přibližně 80 % dávky
během 144 hodin, přičemž palonosetron představoval přibližně 40 % podané dávky jako nezměněné
účinné látky. Po jednorázovém podání intravenózního bolusu u zdravých subjektů byla celková
clearance palonosetronu v organismu 173 ± 73 ml/min a renální clearance byla 53 ± 29 ml/min. Nízká
celková tělesná clearance a velký distribuční objem znamenal konečný eliminační poločas v plazmě
přibližně 40 hodin. Deset procent pacientů má střední konečný eliminační poločas vyšší než
100 hodin.

Farmakokinetika u speciálních populací

Starší osoby
Věk neovlivňuje farmakokinetiku palonosetronu. U starších pacientů není zapotřebí žádná úprava
dávkování.

Pohlaví
Pohlaví neovlivňuje farmakokinetiku palonosetronu. Není zapotřebí žádné úpravy dávkování podle
pohlaví.

Pediatrická populace
Farmakokinetická data pro stanovení jednotlivé intravenózní dávky palonosetronu byla získána
z podskupiny pediatrických pacientů 10 μg/kg nebo 20 μg/kg. Při navýšení dávky z 10 μg/kg na 20 μg/kg bylo pozorováno zvýšení
průměrné hodnoty AUC, které bylo úměrné dávce. Po podání následující jednotlivé dávky
intravenózní infuze palonosetronu 20 μg/kg bylo hlášeno, že dosažené maximální koncentrace
v plazmě tendenci být nižší u pacientů <6 let než u starších pediatrických pacientů. Medián poločasu po podání
20 μg/kg byl 29,5 hodin ve všech věkových skupinách a pohyboval se v rozmezí od asi 20 do 30 hodin
napříč věkovými skupinami.
13

Celková hodnota tělesné clearance u zdravých dospělých. Nejsou zde žádné zjevné rozdíly v distribučním objemu, pokud je vyjádřen jako
l/kg.

Tabulka 4. Farmakokinetické parametry u pediatrických pacientů s nádorovým onemocněním
po intravenózní infuzi palonosetronu 20 μg/kg po dobu 15 minut a u dospělých pacientů
s nádorovým onemocněním, kterým byly podávány dávky 3 μg/kg a 10 μg/kg jako intravenózní
bolus.


Pediatričtí pacienti s nádorovým onemocněníma
Dospělí pacienti
onemocněním㘀 N=3 N=5 N=7 N=10 N=6 N=AUC0-∞, h·μg/l 69,0 t½, hodiny 24,0 28 23,3 30,5 56,4 N=6 N=14 N=13 N=19 N=6 N=Clearance c, l/h/kg 0,31 Distribuční
objemc,d, l/kg 6,08 a FK parametry vyjádřené jako geometrický průměr mediánu.
b FK parametry vyjádřené jako aritmetický průměr c Clearance a distribuční objem u pediatrických pacientů byly vypočítány z obou skupin, 10 a 20 μg/kg a
upraveny dle hmotnosti. U dospělých jsou v názvu sloupců označeny různé úrovně dávkování.
d Vss dospělých pacientů s nádorovým onemocněním.

Porucha funkce ledvin
Mírná až středně těžká porucha funkce ledvin neovlivňuje farmakokinetické parametry palonosetronu.
Těžká porucha funkce ledvin snižuje renální clearance, nicméně celková tělesná clearance u těchto
pacientů je podobná jako u zdravých subjektů. U pacientů s renální insufuciencí není zapotřebí žádná
úprava dávkování. Pro pacienty, kteří podstupují hemodialýzu, nejsou k dispozici farmakokinetické
údaje.

Porucha funkce jater
Porucha funkce jater nesnižuje významně celkovou tělesnou clearance palonosetronu ve srovnání se
zdravými subjekty. I když konečný eliminační poločas a střední systémová expozice palonosetronu
jsou u pacientů se závažnou poruchou funkce jater zvýšeny, neopodstatňuje to snížení dávky.