Oxaliplatin-teva Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce a distribuce

Farmakokinetika jednotlivých aktivních sloučenin platiny nebyla studována.
Farmakokinetika ultrafiltrovatelné platiny, reprezentované směsí všech aktivních a neaktivních
derivátů platiny po 2-hodinové infuzi oxaliplatiny v dávce 130 mg/m2, každé tři týdny od jednoho do
pěti cyklů a v dávce oxaliplatiny 85 mg/m2 každé dva týdny od jednoho do tří cyklů je znázorněna v
následující tabulce:

Souhrn farmakokinetických parametrů platiny hodnocené v ultrafiltrátu po několikanásobných
dávkách oxaliplatiny 85 mg/m2 každé dva týdny nebo 130 mg/m2 každé tři týdny

Dávka Cmax
μg/ml
AUC0-μg.h/ml
AUC
μg.h/ml
T1/2α
h
T1/2
h
T1/2γ
h
Vss
l
CL
l/h
85 mg/mstřední
hodnota
SD

0,0,
4,0,
4,1,
0,0,
16,5,


17,6,130 mg/mstřední
hodnota
SD

1,0,
8,2,
11,4,
0,0,
16,2,
19,

10,3,

Střední hodnota AUC0-48 a Cmax hodnoty byly stanoveny ve 3. cyklu (85 mg/m2) nebo v 5. cyklu (mg/m2).
Střední hodnoty AUC, Vss, a CL byly stanoveny v 1. cyklu.
Cmax, AUC, AUC0-48, Vss, CL hodnoty byly stanoveny nekompartmentovou analýzou.
T1/2α, t1/2, a t1/2γ, byly stanoveny kompartmentovou analýzou (kombinované z cyklu 1-3).

Na konci 2-hodinové infuze je 15% podané platiny přítomno v systémovém oběhu, zbylých 85% je
rychle distribuováno do tkání nebo vyloučeno močí. Ireverzibilní vazba platiny na červené krvinky a
plazmatické proteiny vede k tomu, že poločas platiny v krvi se blíží přirozenému obratu červených
krvinek a sérového albuminu. Signifikantní akumulace oxaliplatiny v ultrafiltrátu plazmy po podání mg/m2 každé dva týdny nebo 130 mg/m2 každé tři týdny nebyla pozorována a rovnovážného stavu
bylo dosaženo u cyklu 1, přičemž variabilita u pacientů i mezi pacienty je nízká.

Biotransformace

In vitro biotransformace je výsledkem neenzymatické degradace a neexistuje důkaz, že cytochrom
P450 se podílí na metabolizmu diaminocyklohexanového (DACH) cyklu.

In vivo podléhá oxaliplatina extenzivní biotransformaci a na konci 2hodinové infuze nebyla
v plazmatickém ultrafiltáru detekovatelná žádná intaktní léčivá látka. Některé cytotoxické metabolity
včetně monochlor-, dichlor- a dihydro- DACH platiny byly v oběhovém systému identifikovány spolu
s dalšími inaktivními konjugáty v delších časových intervalech.

Eliminace

Platina je vylučována převážně močí během prvních 48 hodin po podání. Do 5 dnů je přibližně 54%
celkové podané dávky vyloučeno močí a < 3% stolicí.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin

Vliv poruchy funkce ledvin na vylučování oxaliplatiny byl studován u pacientů s různým stupněm
renální funkce. Oxaliplatina byla podávána v dávce 85 mg/m² v kontrolní skupině s normální renální
funkcí (CLcr > 80 ml/min, N = 12) a u pacientů s mírnou (CLcr = 50 až 80 ml/min, N = 13) a středně
těžkou (CLcr = 30 až 49 ml/min, N = 11) poruchou funkce ledvin a v dávce 65 mg/m² u pacientů s
těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr < 30 ml/min, N = 5). Medián expozice pro každou skupinu byl
9, 4, 6 a 3 cykly a farmakokinetické údaje z 1. cyklu byly v těchto skupinách získány u 11, 13, 10 a pacientů. Bylo zaznamenáno zvýšení AUC a poměru AUC/dávka pro platinu z ultrafiltrátu plazmy
(PUF) a snížení celkové a renální CL a Vss se zhoršující se poruchou funkce ledvin, obzvláště v
(malé) skupině pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin: bodové odhady (90 % CI) odhadovaných
průměrných poměrů podle stavu ledvin oproti normální renální funkci pro AUC/dávka byly 1,(1,08; 1,71) u pacientů s mírným selháním ledvin, 2,34 (1,82; 3,01) u pacientů se středně těžkým a
4,81 (3,49; 6,64) u pacientů s těžkým selháním ledvin.

Eliminace oxaliplatiny významně koreluje s clearance kreatininu. Celková clearance PUF platiny
činila 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) a 0,21 (0,15; 0,29) a hodnoty Vss byly 0,52 (0,41; 0,65), 0,(0,59; 0,91) a 0,27 (0,20; 0,36) u pacientů s mírným, středně těžkým a těžkým selháním ledvin, v
tomto pořadí. Celková tělesná clearance PUF platiny byla tedy snížena o 26 % u mírné, 57 % u středně
těžké a 79 % u těžké poruchy funkce ledvin ve srovnání s pacienty s normální funkcí. Renální
clearance PUF platiny byla u pacientů s poruchou funkce ledvin snížena o 30 % u mírné, 65 % u
středně těžké a 84 % u těžké poruchy funkce ledvin ve srovnání s pacienty s normální funkcí. Beta
poločas PUF platiny se zvyšoval se zvyšujícím se stupněm poruchy funkce ledvin, zejména u skupiny
s těžkou poruchou. Navzdory nízkému počtu pacientů s těžkou renální dysfunkcí jsou tyto údaje u

pacientů s těžkým selháním ledvin znepokojující, a je třeba je brát v úvahu při předepisování
oxaliplatiny pacientům s poruchou funkce ledvin (viz body 4.2, 4.3 a 4.4).